Más allá de la glucemia. Atención centrada en la persona con diabetes

 

Comentario de Javier Díez Espino (@DiezEspino)

Lidiar con la diabetes (DM) y sus complicaciones no es una experiencia fácil para los pacientes y sus cuidadores. Si bien el recorrido de cada persona con DM es único, surgen temas comunes en el manejo de esta enfermedad. Ineludiblemente, debemos conocer el punto de vista de las personas con DM para lograr resultados de salud óptimos.

Esta declaración resume los resultados de las mesas redondas de expertos organizadas en 2022 por la Endocrine Society de los EE.UU. que tenían como objetivo identificar las brechas existentes en el manejo de la DM y sus complicaciones, e identificar las herramientas necesarias para capacitar a los profesionales sanitarios y a las personas con DM para abordar sus numerosos desafíos. Cada sección comienza con un escenario clínico que sirve como marco para lograr los resultados de salud deseados e incluye una discusión de los recursos para que los profesionales sanitarios brinden atención centrada en el paciente en la práctica clínica. (Sigue leyendo...)

Episodios de hipoglucemia en personas mayores en atención domiciliaria

Comentario de Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

Las personas mayores con diabetes (DM) en atención a domicilio tienen un mayor riesgo de hipoglucemias debido a la fragilidad, el deterioro cognitivo, el mal estado nutricional y la polifarmacia. Además, el umbral para los síntomas autonómicos y cognitivos se encuentra en un nivel de glucosa más bajo en comparación con los adultos más jóvenes. Existe una falta de estudios sobre la incidencia, la prevención y el tratamiento de la hipoglucemia en esta población. 
 
El objetivo del estudio que hoy comentamos fue investigar la frecuencia y duración de los episodios de hipoglucemia medidos con monitorización continua de glucosa (MCG, Ipro2: valor de corte del sensor de  70 mg/dl) en personas mayores de 65 años con DM en atención domiciliaria. (Sigue leyendo...)

¿Son efectivas las herramientas de estratificación del riesgo de hipoglucemia?

¿Son efectivas las herramientas de estratificación del riesgo de hipoglucemia? 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó @carlos_teixi

Aunque la mayoría de las veces aproximamos de manera “mental” el riesgo que tienen nuestros pacientes de tener una hipoglucemia y entendemos que una persona con insulina (INS) o con sulfonilureas (SU) tiene más riesgo que otra sin ellas, existen múltiples calculadoras que estratifican este riesgo.

 

El comentario que hoy traemos al blog, es un estudio de validación de una de esas herramientas mediante la búsqueda de hipoglucemias advertidas e inadvertidas con monitores continuos de glucosa (MCG). Se trata de la calculadora Hypoglycemia Risk Score, desarrollada por el Dr. Andrew J. Karter que predice el riesgo de hipoglucemia en personas con diabetes tipo 2 (DM2) a 12 meses vista. Con tan sólo 5 ítems dicotómicos y uno triple, esta herramienta aproxima la probabilidad de sufrir un evento de hipoglucemia grave que requiera de atención hospitalaria o incluso de ingreso. Estos ítems son: antecedentes personales de atención hospitalaria por hipoglucemia, visitas a urgencias (por cualquier razón) en los últimos 12 meses, uso de insulina (INS), uso de sulfonilureas (SU), filtrado glomerular (TFG) mayor o menor de 29 ml/min/1,73m², y edad mayor o menor de 77 años. - No más de 10 segundos de cuestionario-. Tras ello, estratifica el riesgo de atención hospitalaria por hipoglucemia en leve (inferior a 1%), intermedio (1-5%) y alto (mayor de 5%) en el próximo año.

 

La premisa, por tanto, del estudio es correlacionar el riesgo de hipoglucemia aportado por la herramienta con datos reales de glucemias medidas por un MCG. Para ello manejaron datos de 2013 pacientes con una edad media de 50 años, siendo la inmensa mayoría usuarios de INS (96,7%) y siendo las dos terceras partes personas con diabetes tipo 1 (DM1). La herramienta valoró que un 20,9% de la muestra tenía alto riesgo de hipoglucemia. 

 

El objetivo principal del estudio fue la valoración del porcentaje de tiempo por debajo de 54 mg/dl, así como el porcentaje de personas con más de un 1% del tiempo bajo 54 mg/dl. Se valoró igualmente el tiempo por debajo de 70 mg/dl y el ratio de hipoglucemia con visita a urgencias o con hospitalización. 

 

Los resultados mostraron que el porcentaje de tiempo por debajo de 54mg/dl fue significativamente mayor en el grupo de alto riesgo medido por la calculadora frente al grupo de riesgo intermedio-bajo; [0,52% (IC 95% 0,43%-0,62%) vs 0,32% (IC 95% 0,29%-0,34%)]. Similares resultados fueron obtenidos para cifras inferiores a 70 mg/dl.

 

La proporción de participantes que excedieron el 1% de tiempo con glucosas inferiores a 54mg/dl fue más del doble en el conjunto de alto riesgo frente al resto. [15,4% (IC 95% 12,0% -18,9%) vs 7,0% (IC 95% 5,8%-8,3%)]. Igualmente, el ratio de consultas en urgencias u hospitalizaciones por hipoglucemia fue mayor, como cabría esperar, en el grupo de alto riesgo.

 

Concluyen los autores indicando que la herramienta es un buen aproximador hacia la búsqueda de los pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia y poder así hacer más eficiente el uso de recursos sobre las personas con DM.

 

Antes de finalizar, a este redactor le gustaría hacer un comentario. En la página web de la herramienta, indican, en el título que la herramienta sirve para personas con DM2, sin embargo, la mayoría de pacientes incluidos en el estudio tienen DM1. Dado que el autor principal del artículo es el propio creador de esta herramienta, doy por hecho que se trata de un simple error en su web y también está validada para personas con DM1, pero de no ser así, quizá este estudio no podría haberse planteado de esta forma.

 

Sea como fuere, la calculadora Hypoglycemia Risk Score, parece ser una buena herramienta para aproximar el riesgo de atención hospitalaria por hipoglucemia que tienen las personas con DM y guarda correlación analítica con los MCG. Es sencilla, efectiva, gratuita y rápida. Poco más se puede pedir.

 

Cuídense. 

Karter AJ, Parker MM, Moffet HH, Lipska KJ, Ralston JD, Huang ES, et al. Validation of a Hypoglycemia Risk Stratification Tool Using Data From Continuous Glucose Monitors. JAMA Netw Open. 2023 Mar 1;6(3):e236315. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.6315

MDCalc. Hypoglycemia risk score. Último acceso el 30 mayo de 2023

Manejo de individuos con diabetes con alto riesgo de Hipoglucemia: Guía de práctica clínica de la Endocrine Society

Manejo de individuos con diabetes con alto riesgo de Hipoglucemia: Guía de práctica clínica de la Endocrine Society

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La hipoglucemia en personas con diabetes mellitus (DM) es frecuente, especialmente en aquellas que toman fármacos antidiabéticos susceptibles de provocar  hipoglucemias.

Con el objetivo de reducir y prevenir los riesgos de sufrir una hipoglucemia y ayudar en su abordaje en los pacientes con DM de los datos extraídos de la Evaluación y tratamiento de los trastornos hipoglucémicos realizada en 2009 la Sociedad Americana de Endocrinología elaboró una actualización de la Guía de Práctica Clínica (GPC). El documento se realizó por un panel multidisciplinar de expertos clínicos, con representantes de los pacientes, y expertos metodólogos. Se utilizó la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) para evaluar la certeza de las pruebas y formular recomendaciones. Se acordaron 10 preguntas específicas sobre el riesgo de hipoglucemia y su prevención en personas con DM, para las que se formularon 10 recomendaciones.

A continuación vamos a enumerar y comentar la lista de recomendaciones:

Recomendación 1. Se recomienda la monitorización continua de la glucosa (MCG)  en lugar de la automonitorización de la glucemia (ACG)   mediante punción digital para los pacientes con DM tipo 1 (DM1) que reciben múltiples inyecciones diarias.

Recomendación 2: Se sugiere utilizar la monitorización continua de la glucosa en tiempo real (MCG-tr) y las bombas de insulina (INS) controladas por algoritmos en lugar de las inyecciones diarias múltiples (IDM) con ACG   tres o más veces al día para adultos y niños con diabetes tipo 1.

Recomendación 3. Se sugiere que se utilice la MCG-tr en lugar de la no MCG para los pacientes ambulatorios con DM2 en tratamiento con insulina y/o sulfonilureas (SU) y presentan riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 4. Se sugiere el inicio de la MCG en el ámbito hospitalario para determinados pacientes hospitalizados con alto riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 5. Se sugiere la continuación de la MCG en el ámbito hospitalario con o sin tratamiento con bomba de INS dirigida por algoritmo (BID) en lugar de su interrupción de la MCG en personas con alto riesgo de hipoglucemia que ya la están utilizando.

Recomendación 6. Se recomienda que los datos de la historia clínica electrónica (HCE) se utilicen para pacientes hospitalizados con riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 7. Se sugiere que se utilicen análogos de INS de acción prolongada en lugar de INS humana de protamina neutra Hagedorn (NPH) para pacientes ambulatorios adultos y pediátricos en tratamiento con INS basal que presenten un alto riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 8. Se sugiere que se utilicen análogos de INS de acción rápida en lugar de INS humanas regulares (de acción corta) para pacientes adultos y pediátricos en tratamiento con INS basal-bolo que presenten un alto riesgo de hipoglucemia.

Recomendación 9. Se recomienda que se utilice un programa estructurado de educación del paciente frente a consejos no estructurados para pacientes ambulatorios adultos y pediátricos con DM1 o DM2 que reciben tratamiento con INS.

Recomendación 10. Se recomienda que en pacientes ambulatorios con hipoglucemia grave se utilicen preparados de glucagón que no tengan que reconstituirse frente a preparados de glucagón que sí tengan que reconstituirse (es decir, disponibles en polvo y diluyente).

En resumen, la guía recomienda el uso de la MCG-tr y las BID en personas con DM1, el uso de MCG para pacientes con DM2 con alto riesgo de hipoglucemia, el uso de análogos de INS de acción prolongada y rápida, y el uso de MCG en pacientes con alto riesgo de hipoglucemia.

 También se recomiendan programas educativos en pacientes con alto riesgo de hipoglucemia, el uso de preparados de glucagón que no requieren reconstitución frente a los que sí la requieren, el uso de MCG-tr para personas con DM1 que reciben múltiples inyecciones diarias, y el uso de los datos de la HCE para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Muchas de estas recomendaciones, realizadas por una sociedad científicas americana, ya son factibles actualmente en nuestro medio. Disponemos de MCG, análogos de INS de acción prolongada y rápida, glucagón reconstituido y datos de HCE muy fiables. 

En nuestro país tenemos a nuestro alcance las herramientas y somos perfectamente capaces de mejorarla atención de las personas con  DM en el sistema sanitario público. Todo es hacerlo.

McCall AL, Lieb DC, Gianchandani R, MacMaster H, Maynard GA, Murad MH, Seaquist E, Wolfsdorf JI, Wright RF, Wiercioch W. Management of Individuals With Diabetes at High Risk for Hypoglycemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J ClinEndocrinol Metab. 2023 Feb 15;108(3):529-562. doi: 10.1210/clinem/dgac596. Erratum in: J ClinEndocrinolMetab. 2022 Dec 22;: PMID: 36477488. 

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Este año se cumplen 100 años del descubrimiento de la insulina (INS) y sigue siendo un tratamiento necesario para muchas personas con diabetes (DM). Los avances terapéuticos van desde nuevas moléculas a nuevos dispositivos de administración. 

Aún no se han observado ventajas claras en el uso de las INS análogas (INSAL) sobre las INS humanas (INSH) en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparativos que se han realizado en la eficacia de la reducción glucémica. No obstante, las INSAL pueden ofrecer una mayor flexibilidad, con menos dosis y menos hipoglucemia. El estudio de Lipska et al. concluye que en pacientes con diabetes tipos 2 (DM2) en el mundo real la iniciación con INS basal (INSB) tipo INSAL en comparación con INS NPH (Neutra, Protamina y Hagedorn,) no se asoció con una reducción del riesgo de hipoglucemia en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. En el análisis de Bradley et al. los pacientes ancianos en tratamiento con INSAL estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que los que utilizaban INS NPH. 

Sin embargo, se sabe poco sobre los patrones recientes de uso de INS en los Estados Unidos (EEUU). Para responder a este objetivo analizamos un estudio transversal que incluyó a pacientes cuyos datos se recopilaron en el Health National Disease and Therapeutic Index (NDTI), una base de datos de todos los pagadores y, por lo tanto, incluye las visitas que se pagan de su bolsillo, así como las que cubren los pagadores, incluidos Medicare, Medicaid y aseguradoras comerciales. Participan unos 4.800 médicos (muestra seleccionada aleatoria) y proporciona información representativa de diagnóstico y prescripción en sus consultorios. Datos disponibles desde el 1 de enero de 2016 hasta el 31 de diciembre de 2020. 

El análisis de INS incluyen las siguientes categorías: moléculas de INS ( regulares –INSR-, NPH, lispro, glulisina, glargina –INSG-, detemir, degludec –INSDEGL- y aspart), acción farmacocinética (corta, rápida, intermedia, prolongada o premezclada), tipo de INS (INSH, análoga o biosimilar), y administración (vial / jeringa o dispositivo de pluma). También observaron los porcentajes de visitas de tratamiento para la INS en comparación con el número total de visitas de tratamiento cada año.

Hubo 27.860.691visitas de tratamiento con INS entre el 2016-20. Entre los pacientes con INS en el 2020, el  43,9% entre 60 y 74 años de edad, el 52,4% entre los hombres; el 58,4% entre pacientes blancos; un 17,9% entre pacientes negros y el 15,5% entre los pacientes hispanos.

Entre las clases de INS: la de acción prolongada (INSAL) (INSG, levemir o INSDEGL) representó aproximadamente dos tercios de las visitas de tratamiento cada año entre 2016 y 2020. La INSR representó el 21,2% y el 16,5% respectivamente. La INS premezclada el 7,7% y el 6,0%. La INSH acción intermedia y de acción corta (INS NPH y INSR) fue una proporción muy pequeña de visitas de tratamiento. 

Las INSAL (INSG, levemir, INSDEGL, lispro, aspart, glulisina, premezclas) representaron más del 80% del total de visitas de tratamiento en todos los años. La INSH (INS NPH, INSR, y humana premezclada) el 7,3% de las visitas en 2016 y el 5,5% en 2020. La INS biosimilar (INSG y lispro) que se aprobó en 2015, aumentó del 2,6% el 2017 al 8,2% el 2020. Además, el uso de INS más antiguas disminuyó (81,9% al 59,1%) y el uso de INS más nuevas aumentó de manera constante (18,1% al 40,9%) entre 2016 y 2020. 

La INSG fue la más utilizada que representó aproximadamente la mitad del total de visitas de tratamiento en todos los años. 
La INSDEGL representó el 17,4%, la INS lispro el 9,5%, la INS detemir el 4,8%, la INS aspart el 6,9% , las INSAL premezcladas el 3,4% , las INSH premezcladas el 2,7%, la INSR el 2,2% , y la INS NPH el 0,6%.
Las visitas de tratamiento para las plumas de INS aumentaron del 36,1% en 2016 al 58,7% en 2020, mientras que el uso de viales/jeringas de INS disminuyeron en paralelo (el 63,9% en 2016 y el 41,1% en 2020). 

Es de destacar que encontramos que el uso de INS disminuyó en 2020. La pandemia de COVID-19 ha afectado el acceso a la atención y puede haber contribuido a la reducción de las visitas de tratamiento con INS y la utilización de la atención médica.

Uno de los puntos fuertes de este estudio es el uso de una gran base de datos que incorpora datos de visitas a clínicas ambulatorias. A diferencia de otras bases de datos nacionales, que se centran en los gastos y la utilización de medicamentos recetados en farmacias minoristas. Además, se investigó las tendencias en el uso de INS tanto por molécula específica como por clase de INS.
Entre sus limitaciones: los datos no permiten determinar si el uso de INS fue apropiado de acuerdo con las pautas actuales. Al tratarse de un estudio transversal, no se puede seguir a las personas a lo largo del tiempo para comprender los componentes dinámicos del inicio o el uso del tratamiento incluida la adherencia. 

Finalmente, el efecto de la pandemia de COVID-19, no se analizan comparativas anteriores.

Un conocimiento profundo de las tendencias recientes en el uso de INS son de gran relevancia para los pacientes, los médicos y los responsables políticos en favor de los pacientes con DM. Interesante y detallado artículo de uso de INS pero nos falta un análisis pormenorizado de los costos. 

Sarkar S, Heyward J, Alexander GC, Kalyani RR. Trends in Insulin Types and Devices Used by Adults With Type 2 Diabetes in the United States, 2016 to2020. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2128782. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28782. PMID: 34636912; PMCID: PMC8511976.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visitsor Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jul 3;320(1):53-62. doi: 10.1001/jama.2018.7993. PMID: 29936529; PMCID: PMC6134432.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

La medicación antidiabética al alta es causa de hipoglucemias

La medicación antidiabética al alta es causa de hipoglucemias

Cuando nuestros pacientes con diabetes (DM), sobre todo mayores, son dados de alta del hospital al haber padecido algún problema importante tenemos una sensación de inquietud. De inquietud pues nuestra experiencia nos dice que se les habrá cambiado el tratamiento, que en muchos casos se les habrá introducido tratamiento mediante insulina (INS), y que con gran probabilidad estarán sobretratados y en riesgo de presentar hipoglucemias. Esta es nuestra experiencia personal.
Y en muchos casos se nos presenta el problema de hacer una descripción de los fármacos prescritos en el hospital y de  la misma INS.

Un poco va de esto este comentario. Algo corriente pero que sorprendentemente no se ha estudiado. 

Hoy comentamos un estudio retrospectivo realizado sobre pacientes ancianos (mayores de 65 años) con DM sin tratamiento con INS  ingresados en el sistema de salud americano del Veterans Health Administration (VHA) con patología no cardíaca entre enero del 2011 y septiembre del 2016.

Se estudió la asociación entre la intensificación del tratamiento mediante medicación hipoglucemiante tras ser dados de alta hospitalaria y unos objetivos como eventos hipoglucémicos, hiperglucémicos, mortalidad, HbA1c al año y la persistencia en la mediación prescrita al alta un año tras ésta.
Se introdujeron los cambios de dosis en la  medicación ya utilizada y la medicación nuevamente prescrita.

En el análisis se utilizó un sistema de aparejamiento según características  (“Propensity scores -PS) con el que generar una cohorte de aquellos que recibieron y los que no recibieron intensificación de su tratamiento hipoglucemiante.
Los objetivos primarios fueron los episodios de hipoglucemia e hiperglucemia grave entre el 30 y 365 días tras el alta; y como objetivos secundarios cualquier causa de reingreso, mortalidad, cambios en los niveles de la HbA1c y la persistencia en la intensificación de la medicación tras un año del alta hospitalaria.
Tras el emparejamiento por PS se analizaron a 5.296 individuos con DM con una edad media de 73,7 (±7,7) años, la mayoría varones (98,4%) y blancos (78,1%), con igual proporción entre los que habían recibido una intensificación terapéutica y los que no al alta del hospital.

A los 30 días del alta los pacientes con intensificación de su tratamiento tuvieron un mayor riesgo de hipoglucemia grave, siendo su hazard ratio [HR] 2,17 (IC 95% 1,10-4,28), pero no del riesgo de hiperglucemia grave HR 1,00 (IC 95% 0,33-3,08) y tuvieron menor riesgo de fallecimiento HR 0,55 (IC 95% 0,33-0,92) (básicamente en aquellos con HbA1c descontrolados, señala el editorial anexa). 

Al año, sin embargo, no se encontraron diferencias en el riesgo de hipoglucemia grave, de hiperglucemia grave, muerte ni diferencias entre los niveles de HbA1c entre los que recibieron intensificación al alta frente a los que no; el HbA1c tras el alta de  7,72 frente a 7,7%, o una diferencia de  0,02% (IC 95% −0,12 a 0,16%).
Lo más interesante es que al año el 48% (591 de 1231) de la nueva medicación oral y el 38,5% (548 de 1423) de las nuevas INS prescritas al alta hospitalaria ya no se dispensaban.

Se concluye que al alta hospitalaria de pacientes mayores con DM un porcentaje no desdeñable de estos tienen cambios en su tratamiento que se asocian con el hecho de duplicar a corto plazo el riesgo de hipoglucemia grave, aunque no de hiperglucemia grave o de la mejora de su HbA1c.

Esto sugiere que el tratamiento al alta hospitalaria no modifica el control de la DM a largo plazo y que con ello la hospitalización no mejora o no interviene como una oportunidad para modificar la inercia terapéutica que se traduzca en un mejor control glucémico ulterior.

A su vez nos indica que los cambios terapéuticos en dicho nivel no eran  necesarios al momento del alta y que se hicieron teniendo en cuenta una hiperglucemia hospitalaria debida al estrés producido por la enfermedad que condujo al ingreso.

Como limitación más importante del estudo y que comentan en la editorial se recetaron pocos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  y de agonistas del receptor del glucagon-like peptide-1 (aGLP1) pero si sulfonilureas (SU) habida cuenta que los pacientes incluidos se hicieron mayormente entre los años 2011-16

Rozalina G McCoy, Patrick J O'Connor. Overcoming Therapeutic Inertia in Type 2 Diabetes Care-Timing, Context, and Appropriateness of Treatment Intensification. JAMA Netw Open . 2021 Oct 1;4(10):e2130926. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.30926.

Timothy S Anderson, Alexandra K Lee, Bocheng Jing, Sei Lee, Shoshana J Herzig, W et al. Intensification of Diabetes Medications at Hospital Discharge and Clinical Outcomes in Older Adults in the Veterans Administration Health System. JAMA Netw Open . 2021 Oct 1;4(10):e2128998. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28998.

El primer glucagón de administración nasal

El primer glucagón de administración nasal

Es bien sabido que el glucagón es una hormona producida por las células alfa del páncreas cuya acción principal es la de  incrementar la gluconeogénesis hepática (degrada el glucógeno liberando moléculas de glucosa), una acción especialmente útil en el paciente con diabetes (DM) (básicamente en tratamiento con insulina –INS) pues en el caso de hipoglucemia grave su administración permite la reversión de este estado incrementando la glucemia.

Se utiliza en casos en el que el enfermo o está inconsciente o no es posible ingerir glucosa por vía oral.

La única presentación hasta este momento ha sido el glucagón inyectable,  el conocido como GlucaGen Hypokit ® 1 mg, que se inyecta en una dosis (1 ml) en adultos, y la mitad de dosis (0,5 ml, existe una marca) en niños menores de 8 años con un peso inferior a 25 kg. Para su administración debe componerse (mezclar el agua de la jeringa con el polvo del vial) por lo que obliga a un aprendizaje por parte de los miembros de la familia o conocidos que en un momento determinado lo utilizarán.

Sin embargo, hace alrededor de un año que la Comisión Europea autorizó la comercialización del glucagón nasal. Una vía de administración más cómoda y por lo que leemos igual de eficaz que el glucagón inyectable y con una reversión de la glucemia media similar a éste.  Así el 100% de los episodios de hipoglucemia grave  los pacientes despertaron o regresaron al estado normal a los 15 minutos después de la administración de dicho fármaco. Teniendo esta presentación como principal ventaja que no precisa entrenamiento previo del personal que tiene que utilizarlo.

Leemos en la información del producto que según los estudios precomercialización del fármaco,  la administración nasal de 3 mg de glucagón polvo nasal en pacientes adultos con diabetes tipo 1 (DM1), incrementa los niveles de glucosa a los 5 minutos. A los 10 minutos, el nivel de glucosa media fue superior a 70 mg/dl (3,9 mmol/l). Siendo  el nivel medio máximo de glucosa de 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

 El glucagón para administración vía nasal (BAQSIMI®) a partir de polvo seco viene en forma de  dispositivo precargado (unidosis) con 3 mg de glucagón que no precisa reconstituirse previamente para inhalarse.

La indicación, según el fabricante, es en el tratamiento de la hipoglucemia grave en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con DM. No requiriendo ajuste de dosis según la edad.También indican que la congestión nasal, la coriza común no afecta a la farmacodinamia del glucagón en polvo nasal. 

https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/1191406001/P_1191406001.html

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/baqsimi-epar-product-information_es.pdf

La necesidad de abordar la hipoglucemia. Consenso de la Sociedad de Endocrinología Americana

La necesidad de abordar la hipoglucemia. Consenso de la  Sociedad de Endocrinología Americana

De la hipoglucemia se habla mucho pero por contra es la gran desconocida pues se percibe como problema cuando se manifiesta clínicamente de manera inequívoca y sobre todo cuando precisa una tercera persona; sin embargo, estas manifestaciones son la punta del iceberg de un problema que va más allá y que precisa su identificación y corrección.
La repercusión en las complicaciones secundarias a la misma en paciente mayores y sobre todo en la calidad de vida son argumentos importantes para mejorar su detección y reducir los episodios hipoglucémicos.
Hoy comentamos un documento de consenso de la Sociedad de Endocrinología Americana en la que se incluyen estos especialistas, profesionales de atención primaria (AP), educadores en diabetología, farmacéuticos, y pacientes con los que desarrollar tres criterios de calidad para los pacientes con diabetes (DM) ancianos ambulatorios.
Como hemos comentado en diversas ocasiones a raíz de los  Standars of Medical Care (SMC) del American Diabetes Association (ADA) y de la Endocrine Society, la hipoglucemia se define en tres niveles:
Nivel 1: glucemia inferior a  70 mg/dL ( 3,9 mmol/L) pero  ≥ 54 mg/dL (≥ 3,0 mmol/L).
Nivel 2: glucemia inferior a 54 mg/dL (3,0 mmol/L) y necesita una acción inmediata.
Nivel 3: episodio agudo con alteración mental y/o física que requiere asistencia inmediata (con ayuda de una 3º persona). 
Las tres acciones con las que medir la calidad en este aspecto son las siguientes:

1,- Proporción de pacientes con DM en los que se ha evaluado el riesgo de presentar hipoglucemia: 
En este sentido se evalúa 
a,- si el paciente ha tenido experiencias previas en niveles 2 o 3 de hipoglucemia en el último año.
En el caso que no:
b,- si el paciente tiene prescrito insulina (INS) o antidiabéticos orales (ADNI) secretagogos (sulfonilureas -SU-, glinidas) al tiempo que su HbA1c es inferior a 7% documentado los últimos 6 meses.
c,- que el paciente con prescripción de INS o secretagogos y una comorbilidad relevante.

Esta evaluación permite identificar la población susceptible de tener un riesgo aumentado de eventos hipoglucémicos.

2,- Educación diabetológica en aquellos pacientes con alto riesgo de hipoglucemia
Comentar con los pacientes con DM2  mayores de 65 años y con sus cuidadores los síntomas y signos de la hipoglucemia y como tratarlos. Realizar un refuerzo regular en este sentido al tiempo que se evalúa de manera continuada la situación funcional y los objetivos glucémicos


3,- Evento hipoglucémico de nivel 3 que requiere asistencia y que es comunicado por el paciente.
La idea es captar la información sobre los pacientes identificados como de mayor riesgo de hipoglucemia sobre el hecho de haber tenido síntomas asociados con episodios hipoglucémicos de nivel 3 durante los últimos 12 meses.
Esto permite identificar las intervenciones más idóneas a efectos de evitar estos episodios en el futuro.

Rosenzweig JL, Conlin PR, Gonzalvo JD, Kutler SB, Maruthur NM, Solis P, Vijan S, Wallia A, Wright RF. 2019 ENDOCRINE SOCIETY MEASURE SET FOR OLDER ADULTS WITH TYPE 2 DIABETES AT RISK FOR HYPOGLYCEMIA: Performance Measures for Eligible Clinicians Developed by the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 11. pii: dgz250. doi: 10.1210/clinem/dgz250. [Epub ahead of print]

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

En cada reunión del American Diabetes Association (ADA) o del European Association for the Study of Diabetes (EASD) intentamos comentar algún aspecto del mismo, aun no habiendo estado presentes. Tal vez la perspectiva de la lejanía nos hace ver mejor los aspectos más característicos. En este caso hablaremos de la problemática de las insulinas en dos post. Daremos una de cal, siguiendo la corriente de EEUU de hacer “Stand up for affordable insulin” en el que lavaremos la cara a la clásica y actualmente denostada Human neutral protamine Hagedorn (NPH); y otra, de arena, sobre una comunicación de un estudio de no inferioridad valiente, head to head de insulina (INS) glargina (IGLA) -300 (GLA-300) frente a degludec-100 (DEG-100), el estudio BRIGHT (será para el fin de semana).
Sabemos que el precio de la insulina se ha incrementado hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU  básicamente por la introducción de los análogos de INS, esto ha  producido un problema de salud pública en un país donde las INS se las costea el paciente y que incide de una manera determinante en el cumplimiento terapéutico (falta de adherencia) y con ello en el fallo en la consecución de los objetivos terapéuticos y prevención de la morbimortalidad por esta enfermedad.  De ahí que no sea de extrañar que en la última reunión del ADA en  Orlando se plantee esta cuestión.
La introducción de los análogos de la INS desde el 2000 ha supuesto un cambio importante en el tratamiento del paciente con DM dado que se ajustan (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena. Las INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han demostrado que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. Algunos estudio observacionales (registros poblacionales), sin embargo, dieron a entender que existían estas diferencias pero presentaban diseños anómalos de los factores de confusión (señalan).
Comentamos este estudio, realizado a partir de los datos aportado por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California (350.000 adultos con DM2),  en el que se determinaron las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran IGLA o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.
Para ello se identificaron a 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014. Se excluyeron a los DM tipo 1y aquellos que utilizaban además INS prandial.
Se siguieron a 25.489 individuos con DM2 que iniciaron terapia con INS con una edad media de 60,2 años (desviación estandard –DE- 11,8), el 51,9% raza blanca y 46,8% mujeres, durante 1,7 años. Durante dicho tiempo se identificaron 39 casos de hipoglucemias que requirieron asistencia en servicios de urgencias hospitalarios entre 1928 individuos que iniciaron tratamiento con INSAL (11,9 eventos –IC 95% 8,1-15,6- por 1000 personas y año) y 354 casos en 25.561 individuos que iniciaron terapia con INS NPH  (8,8 eventos –IC 95% 7,9-9,8- por 1000 personas y año). Diferencia entre grupos de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07).
En 4428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. 
Dentro del años tras la iniciación de la terapia con INS, los niveles de HbA1c se redujeron de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%)  a 8,2% (IC 95% 8,1-8,2%) tras la utilización de INSAL y de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 7,9% (IC 95% 7,9-8,0%) tras la iniciación con INS NPH, las diferencias ajustadas en control glucémico fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%).
Con ello concluyen que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. Incluso al inicio la INS NPH se asoció con una leve pero mayor reducción de la HbA1c.
Ello les lleva a afirmar que los INSAL en el mundo real no suponen una ventaja apreciable  y si por el contrario un incrementa importante de coste económico frente a la INS NPH.
Con todo, queda claro, algo que no evalúa este estudio, es que  los INSAL generarían beneficios en la reducción de la hipoglucemia nocturna frente a la NPH, como así demuestran diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Las hipoglucemias son las complicaciones más frecuentes y menos conocidas de la diabetes (DM). Son frecuentes, pues son inherentes a la consecución de los objetivos metabólicos y son desconocidas pues muchas de ellas pasan de manera inaparente o los síntomas no son identificados como tales.
Sin embargo, las hipoglucemias están relacionadas con diferentes complicaciones en el paciente con DM; complicaciones que van desde la esfera cardiovascular hasta la neurológica...
De otra parte, las hipoglucemias no siempre son un marcador de un exceso de celo en la consecución del objetivo metabólico fijado, sino de todo lo contrario, de un mal control metabólico, de la gravedad de la enfermedad, de la duración de ésta y sobre todo del tipo de tratamiento recibido (insulinoterapia).
Hoy hablamos de la hipoglucemia sintomática que requiere la asistencia de una tercera persona, las llamadas hipoglucemias graves (HG) y de su posible papel en el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). 
Se piensa que las hipoglucemias podrían estar relacionadas con la arteriosclerosis y con las arritmias cardíacas. En este aspecto la estimulación del sistema simpático con la liberación de catecolaminas en la HG aumentaría la frecuencia y la contractilidad cardíaca.  También se comentan que esta activación podría producir hipopotasemia en el músculo cardíaco y ser ésta, a su vez causa de arritmias cardíacas; y que además podría inducir una respuesta inflamatoria incrementando la coagulación sanguínea y una disfunción endotelial que a través de la proteína C hiciera una activación plaquetaria…
Los estudios entre la HG y la ECV son limitados y se han realizado en pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV) o se tratan de análisis retrospectivos de bases de datos médicas que ofrecen múltiples carencias de información. De ahí, que sean necesarios estudios sobre cohortes poblacionales representativas de la sociedad con alta calidad de la información utilizada para poder extraer conclusiones fiables.
El objetivo, por tanto, de este estudio es el de cuantificar y comparar la asociación entre la HG con los resultados CV, sean enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardíaca (IC), fibrilación auricular (FA) o enfermedad arterial periférica (EAP), así como con la mortalidad por cualquier causa (MCC) o CV (MCV) en una cohorte poblacional de base comunitaria afecta de DM.
La población estudiada fue la proveniente de la cohorte del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) formada por 15.792 individuos de cuatro comunidades de Estados Unidos (EEUU). En la cuarta encuesta del estudio se identificaron a 1.511 pacientes con DM de entre los 11.656 participantes hasta ese momento. De éstos, a 1.209 individuos con DM se les utilizaron para el análisis de mortalidad. Los casos de HG se identificaron de los servicios de emergencias, de los enfermos ingresados, de las llamadas a emergencias (ambulancias) ...que junto con los eventos cardiovasculares  (EvCV) se identificaron hasta 2013.
Para el análisis se utilizó un modelo estadístico de regresión Cox ajustado a la HG según una exposición variable en el tiempo.
En 15,3 años de seguimiento se identificaron a 195 individuos con al menos un episodio de HG.
La tasa de incidencia de HG fue de 1,21 por 100 pacientes con DM (IC 95% 1,05-1,39), parecida a estudios anteriores sobre el tema. 
 Tras ese episodio de HG la incidencia acumulada a los 3 años de enfermedad coronaria fue del 10,8% y de MCC del 28,3%.  Tras ajustarlo por la HG el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de presentar enfermedad coronaria fue de 2,02 (IC 95% 1,27–3,20) de MCC  HR 1,73 (IC 95% 1,38–2,17), de MCV  HR 1,64 (IC 95% 1,15–2,34) y de mortalidad por cáncer  HR 2,49 (IC 95% 1,46–4,24). 
En sentido inverso, la HG no estuvo asociada con el AVC, la IC, la FA o con fallecimientos de causa no CV o por cáncer.
Estos resultados fueron importantes incluso dentro los subgrupos de edad, sexo, duración de la DM  o con un RCV inicial determinado. Señalar que este riesgo de EvCV y de mortalidad fue mayor al primer año del evento de HG.
Concluyen que la HG es un marcador claro de pérdida de salud así como de un riego elevado de EvCV y de mortalidad ( de hasta un 30% acumulada en 3 años), independientemente de factores confusores o subgrupos poblacionales.
Señalar que es el primer estudio de estas características que estudia los efectos de la HG en la ECV en pacientes con DM y que tras el ajuste multivariante la enfermedad coronaria sería la complicación más potente relacionada con la HG (HR 2,02).
Hay que decir, que aún que este estudio tiene rasgos de calidad metodológica, existen sesgos producidos a la hora de identificar los episodios de HG, dado que solo se ha incluido aquellos que contactaron con el sistema sanitario y no los que se solucionaron dentro del hogar; también que en muchos casos no se conocía la fecha exacta del inicio de la DM ni factores que había cambiado durante la evolución de la enfermedad (medicación, función renal...)
A la sazón de este interesante estudio traemos aquí también un artículo de Lash et al sobre la prevención de las hipoglucemias en la DM2, habida cuenta que como vimos en post anteriores que al tiempo que se reducen las consultas a los servicios de urgencias por hiperglucemias aumenta las hipoglucemias, siendo un problema creciente sobre todo en pacientes ancianos. De ahí que existan iniciativas en EEUU al respecto con el objetivo de reducir la incidencia de las hipoglucemias en dicho país. Interesante lectura.

Lee AK, Warren B, Lee CJ, McEvoy JW, Matsushita K, Huang ES, Sharrett AR, Coresh J1, Selvin E. The Association of Severe Hypoglycemia With Incident Cardiovascular Events and Mortality in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):104-111. doi: 10.2337/dc17-1669. Epub 2017 Nov 10.

Lash RW, Lucas DO, Illes J.  Preventing Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 5. doi: 10.1210/jc.2017-02804. [Epub ahead of print]

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, Desai J, Waitzfelder B, et al  SUPREME-DM Study Group. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70. doi: 10.2337/dc15-0858. Epub 2015 Dec 17.

Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]

Aumentan las hipoglucemias graves independientemente del cambio en la medicación en Alemania

Aumentan las hipoglucemias graves independientemente del cambio en la medicación en Alemania

Una de las preguntas que nos hacemos constantemente es ¿cuál es la influencia del cambio en la prescripción en las tasas de hipoglucemias?. Como vimos en un estudio anterior en EEUU (Lipska et al), el cambio en las tasas de hipoglucemias entre el 2006–2013 en EEUU no eran apreciables. Sin embargo las  modificaciones prescriptoras tampoco habían sido importantes. Según este análisis, entre el 2006 y el 2013 la metformina (MET) aumentó del 47,6 al 53,5%, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4  (inh DPP-4) del 0,5 al 14,9%, y  la insulina (INS) del 17,1 al 23,0%. Concomitantemente  las sulfonilureas (SU) pasaban del 38,8 al 30,8% y las glitazonas del 28,5 al 5,6% (p inferior a 0,001). En este análisis, la tasa global de hipoglucemia grave (que requirió asistencia en el hospital) no se movió manteniéndose en el 1,3 por 100 personas y año (p por tendencia = 0,72) desde el 2006 al 2013, aunque disminuyendo en las personas de más edad  (de 2,9 al 2,3%, p inferior a 0,001)  pero manteniéndose alta entre los paciente que presentaban dos o más comorbilidades, del 3,2 al 3,5 (p = 0,36).
La hipoglucemia es un asunto importante sobre todo en las personas ancianas pues es causa de caídas, alteraciones cognitivas, problemas cardiovasculares, aumento de la mortalidad y alteración de la calidad de vida. De ahí que esta complicación sea el factor limitante más importante para intensificar el objetivo glucémico, sobre todo en estas edades. La irrupción de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ANDI) sin riesgos hipoglucémicos han generado grandes esperanzas en este aspecto.
En general, los ANDI orales son hasta el momento la segunda causa, tras los anticoagulantes, de atención hospitalaria urgente debida a tratamientos farmacológicos.
Los nuevos ANDI como los inh DPP-4 y los análogos de glucagon-like peptido-1 (GLP-1) han demostrado unas bajas tasas de hipoglucemias graves, de ahí que los cambios en los patrones de prescripción deberían haber producido algún cambio en las tasas de hipoglucemias. Para ello traemos a colación aquí un trabajo que compara la incidencia de hipoglucemia grave entre los años 2006 y 2011 en Alemania y valora cual fue la prescripción de fármacos antidiabéticos y sus dosis durante 3 meses y los eventos hipoglucémicos graves detectados.
Se trata de un estudio poblacional transversal en base a los datos aportados por la más grande  aseguradora  sanitaria de Alemania la Allgemeine Ortskrankenkasse (AOK). Se identificaron a los adultos con DM2 (6,35 millones en el 2006 y 7,52 millones en el 2011) y los episodios de hipoglucemia grave. Los ADNI se identificaron por el código farmacológico (“Anatomical Therapeutic Chemical code”) definiendo la dosis diaria de cada medicación utilizada.
Según este análisis las tasas de hipoglucemias graves fue de 460 por cada 100.000 personas y año en el 2006 y de 490 por cada 100.000 personas y año en el 2011.
Según los fármacos utilizados y las hipoglucemias, el 10,9% en el 2006  y el 7,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves se debieron a las sulfonilureas (SU), mientras que en dichos períodos temporales el 12,7% y 9,3% respectivamente correspondió a la combinación de metformina (MET) y SU.
Sin embargo, en el 2006 no hubo prescripciones de inh DPP-4 o de análogos GLP-1 implicadas en las hipoglucemias, aunque sí en el 2011, 1,55% con inh DPP-4 y un 0,17% con análogos GLP-1.
En cuanto a la insulinoterapia, la INS estuvo implicada en el 11,3% en el 2006 y en el 10,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves detectadas, al tiempo que los análogos de la  INS aumentaron en su prescripción del 5,4% al 8,1% y las INS mezcladas disminuyeron del 19,7% al 14,0% en los pacientes que habían padecido una hipoglucemia.
Si se comparaba con la MET los pacientes que recibían un análogo de INS tuvieron mayor riesgo de hipoglucemia grave tras ajustarlo por edad, sexo, diagnóstico de nefropatía y año de extracción de los datos, el odds ratio fue de  14,6 (IC 95% 13,3 –15,9).
Como en el estudio ADVANCE, el prototipo de individuo que presentó hipoglucemias graves fue un paciente mayor con nefropatía.
Concluyen que la incidencia de hipoglucemia grave en Alemania se ha incrementado entre el 2006 y el 2011 a pesar del aumento en la utilización de los nuevos fármacos y el descenso de la utilización de las insulinas. 
 En el sentido del análisis de Lipska et al en EEUU, en Alemania los cambios prescriptores no han sido suficientes para invertir la tendencia en hipoglucemias graves, si bien es cierto que los cambios  en la medicación son lentos y no drásticos. La disminución en la prescripción de SU  y de INS humana con el incremento de los inh DPP-4 y de los análogos de INS no han podido controlar a nivel poblacional las tasas de hipoglucemias graves. Sin embargo, lo sorprendente es que aumenten. La explicación, según mi opinión, es que el aumento de la preocupación en el control glucémico haya ajustado más los objetivos con ello haya generado un sobretratamiento sobre todo en personas mayores y con ello aumentado el riesgo de hipoglucemias; de ahí que, incluso con los inh DPP-4 en el 2011 se detectaran hipoglucemias graves. En el estudio de Lipska et al que comentamos, el 62% de las personas mayores en EEUU tenían una HbA1c inferior a 7% y alrededor del 60% de éstos estaban siendo tratados con SU o INS. Una HbA1c inferior a 7% en estas edades es indicativo de sobretratamiento, y en este sentido la HbA1c media entre los pacientes que estaban en tratamiento con INS (media de 68 años) era de 6,6%, lo que indicaría sobretratamiento en esta población.

Müller N, Lehmann T, Gerste B, Adler JB, Kloos C, Hartmann M, Kramer G, Kuniss N, Müller UA. Increase in the incidence of severe hypoglycaemia in people with Type 2 diabetes in spite of new drugs: analysis based on health insurance data from Germany. Diabet Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1111/dme.13397. [Epub ahead of print]


Lipska KJ, Yao X, Herrin J, McCoy RG, Ross JS, Steinman MA, Inzucchi SE, Gill TM,  Krumholz HM, Nilay, Shah ND. Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006–2013
Diabetes Care 2016 Sep; dc160985. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0985

Los cambios en las prescripciones no se traducen hasta el momento en cambios en el control metabólico y en las hipoglucemias en EEUU

Los cambios en las prescripciones no se traducen hasta el momento en cambios en el control metabólico y en las hipoglucemias en EEUU

En pocos años hemos pasado de cuatro familias de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), a las ocho familias que en la actualidad utilizamos. El aumento de abanico terapéutico ha permitido hacer un tratamiento más a la carta y disminuir las complicaciones del tipo aumento de peso o de hipoglucemias. Sin embargo, todo ello a costa de incrementar los costes de una manera importante. Estos cambios se han producido en un contexto de individualización de los objetivo glucémicos que ha hecho personalizar los niveles de HbA1c según el tipo de paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Sin embargo, la pregunta del millón a nivel macro es si con ello ha mejorado el control metabólico de nuestros pacientes con DM2 o si la cantidad de procesos relacionados con las hipoglucemias han disminuido de una manera sensible.
La encuesta National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) americana (de la que hemos hablado en distintas ocasiones) sugiere que el control glucémico ha mejorado y que la mitad de los pacientes alcanzaron el objetivo de HbA1c 7% entre el 2007-10. 
En España, los estudios publicados presentan prevalencias de mal control de pacientes con DM 2 (HbA1c mayor de  7%) que superan el 40%. A modo de ejemplo un  estudio de Pérez A et al, en el 2014,  la HbA1c media fue de 7,1% y el 48,6% tuvieron una HbA1c inferior a 7,0 %. Y otro sobre las hipoglucemias graves (atendidas en servicio de urgencias) referido al País Vasco, mostró una media de 0,63% de episodios que requirieron atención por persona y año. Estas estuvieron asociadas a la edad y a los valores más elevados de HbA1c. En este sentido, y  a nivel general, las tendencias en las  hipoglucemias es un tema que no está del todo estudiado. De ahí que este estudio examine los cambios de tendencias en los ADNI para el tratamiento de la DM2, al tiempo que examine las tendencias en el control glucémico y las tasas de hipoglucemias en los asegurados de Medicare con DM2, distribuyéndolos en subgrupos de jóvenes y mayores y por sus comorbilidades. 
Así utilizando los datos aportados por 1,66 millones de asegurados con DM2 de Medicare entre 2006 y 2013 se estimó: 1.-  la proporción de pacientes según edad y sexo que utilizaban los diferentes fármacos antidiabéticos; 2º la proporción estandarizada de éstos con una HbA1c inferior a 6%, inferior a 7%, entre 7-8%, entre 8 y 9% y superior a 9%;  y por último,  3º las tasas estandarizadas por edad y sexo de hipoglucemia grave según la utilización de los  fármacos antidiabéticos.
Según este análisis entre el 2006 y el 2013 se incrementó la utilización de metformina (MET) del 47,6 al 53,5%, de los inhibidores DPP-4 del 0,5 al 14,9%, y de la insulina del 17,1 al 23,0%, al tiempo que se reducían los tratamientos de sulfonilureas (SU) del 38,8 al 30,8% y de las glitazonas del 28,5 al 5,6% (p inferior a 0,001). En el mismo tiempo el control glucémico varió según la edad, más pobre en el 23,3% de los más jóvenes y en el 6,3% de los más mayores en el 2013. Así, menos de la mitad de los más jóvenes (48%) y el 61,6% de los más mayores alcanzaron el objetivo del 7% de HbA1c en 2013. A su vez, en general, la proporción de pacientes en el intervalo entre 7-8% no cambiaron significativamente, del 23,8 al 23,0% (p = 0,31) al tiempo que los que alcanzaron el objetivo de 7% disminuyeron del 56,4% en el 2006 al 54,2% en el 2013 (p inferior a 0,001).
Por otro lado, la tasa global de hipoglucemia grave (que requirió asistencia en el hospital) permaneció invariable en 1,3 por 100 personas y año (p por tendencia = 0,72) desde el 2006 al 2013, reduciéndose moderadamente entre los más mayores (de 2,9 al 2,3%, p inferior a 0,001) y permaneciendo alta entre aquellos con dos o más comorbilidades, del 3,2 al 3,5 (p = 0,36).
Concluyen que durante un período de 8 años se han producido cambios en la prescripción de los fármacos  antidiabéticos entre los pacientes con DM2 de EEUU lo que no ha mejorado de manera  global el control glucémico, permaneciendo mal en cerca de un cuarto de los pacientes más jóvenes, y manteniéndose las tasas de hipoglucemias graves de una manera invariable. Y todo ello incrementado el gasto farmacéutico un 61%.
Los autores se sorprenden de que cambios, entienden que importantes de la medicación, no se traduzcan en cambios en el control glucémico y en las tasas de hipoglucemias, cuando los fármacos nuevos justamente previenen o deberían prevenir estas complicaciones. Sin embargo, y al contrario de lo que ha sucedido en España, en EEUU los cambios no han sido tan dramáticos como señalan, pues  la utilización de MET se elevo ligeramente de 47,6 a 53,5%, de la misma forma que  los inhibidores DPP-4 del 0,5 al 14,9%, y la reducción  de las SU se produjo del 38,8 al 30,8% y fue también suave. Por otro lado, tal como comentan, esta evaluación refleja los cambios tras la introducción de los inhibidores DPP-4, la caída de las glitazonas, la introducción de los análogos de la insulina, pero la falta de utilización de los análogos GLP-1 y la aún pendiente introducción de los inhibidores de los cotrasportadores sodioglucosa 2 (SGLT-2), harán variar los resultados en el futuro. 
En España, sin embargo, los datos sobre la tendencia de mortalidad aportada por  de Domingo Orozco-Beltrán D et al y los datos sobre los cambios en las prescripciones invitan a pensar que el comportamiento sería distinto. Según éste,  se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).


Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006–2013
Kasia J. Lipska, Xiaoxi Yao, Jeph Herrin, Rozalina G. McCoy, Joseph S. Ross, Michael A. Steinman, Silvio E. Inzucchi, Thomas M. Gill, Harlan M. Krumholz, Nilay D. Shah
Diabetes Care 2016 Sep; dc160985. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0985

Pérez A, Mediavilla JJ, Miñambres I, González-Segura D. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain. Rev Clin Esp. 2014 Jul 9. pii: S0014-2565(14)00256-2. doi: 10.1016/j.rce.2014.05.028. [Epub ahead of print]

Alonso-Morán E1, Orueta JF2, Nuño-Solinís R. Incidence of severe hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes in the Basque country: impact on healthcare costs. BMC Health Serv Res. 2015 May 27;15(1):207. doi: 10.1186/s12913-015-0876-2.

Domingo Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA,  Carratalá-Munuera MC, Gil-GuillénVF. Evolución de la mortalidad por diabetes mellitus en España: análisis del periodo 1998-2013.  Endocrinol Nutr. 2016;63(Espec Cong):2
Rev Esp Cardiol. 2016;xx(x):xxx–xxx (no accesible en el momento de publicar este post)

La gliclacida sería probablemente la sulfonilurea con menor riesgo de hipoglucemias

La gliclacida sería probablemente la sulfonilurea con menor riesgo de hipoglucemias

Se habla poco de las sulfonilureas (SU). Han pasado de moda. Siendo unos fármacos muy eficaces y más potentes que la mayoría de fármacos nuevos están cayendo en desuso por dos de sus efectos secundarios: el aumento de peso y las hipoglucemias. Ambos, aunque ciertos, son matizables. El más importante de los dos es la hipoglucemia que afectaría a uno de cada cinco pacientes/año que ingieren estos fármacos. La hipoglucemia influiría en la calidad de vida sobre todo en pacientes ancianos por la propensión a presentar caídas debido a la alteración de la coordinación, del equilibro y de la alteración de la conciencia. A su vez influiría en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la mortalidad por causa cardiovascular (MCV).
Con todo son unos fármacos recomendados en segunda opción por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) tras el tratamiento con la metformina (MET). Las SU al actuar bloqueando los canales ATP de potasio de las células beta-pancreáticas aumentan la secreción de insulina independientemente de la ingesta, al contrario de otros fármacos como los derivados incretinicos. Por ello, tienen el riesgo de producir hipoglucemias. Sin embargo, no es una familia homogénea. Ya vimos el comportamiento de la gliclacida en el  Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), o como en la revisión sistemática de Simpson SH et al el riesgo relativo (RR) de MCV frente a  la glibenclamida (comparador)  fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipicida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según éste la gliclacida sería la SU con menor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de MCV. O el metaanálisis de Varvaki Rados D et al, según el que  la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC (odds ratio) OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de accidente vásculocerebral (AVC) OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66).
Y es que la hipoglucemia está asociada con la isquemia cardíaca, de ahí que la distinta capacidad de producirla se relacione con la mayor o menor probabilidad de influir en la MCV, IAM y AVC.
Este metaanálisis que comentamos intenta comparar el RR de la hipoglucemia según las distintas SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en los que la MET no aseguró el control metabólico. Para ello se hizo una búsqueda en enero del 2016 de  artículos científicos en  PubMed, EMBASE, y la Cochrane Library sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de entre 12-52 semanas  que compararan a la glimepirida, gliclacida, glibenclamida (glyburide) y la glipicida frente a placebo o frente a antidiabéticos orales (ADO) no SU. De todos ellos se extrajeron los datos relativos a las hipoglucemias generadas.
Se incluyeron 13 ECA de SU y 14 ECA de ADO no SU (en total 16.260 individuos). Teniendo en cuenta reducciones en la HbA1c parecidas de -0,66 a -0,84% el riesgo de hipoglucemia fue más bajo con la gliclacida en comparación con la glipicida OR 0,22 (0,05- 0,96), con la glimepirida OR 0,40 (0,13-1,27), y con la glibenclamida OR 0,21 (0,03- 1,48).
Las distintas definiciones de la hipoglucemia según los ECA fue la principal limitación de este metaanálisis.
Según éste existirían diferencias importantes entre las SU siendo la gliclacida la SU de nueva generación la que tendría el menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el resto de SU.
El metaanálisis de  Simpson SH et al el que comentamos ya mostró a la gliclacida como la SU con menor riesgo de MCV, seguido por la glimepirida, glipicida y la glibenclamida.


Andersen SE1, Christensen M2. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul 18. doi: 10.1111/bcp.13059. [Epub ahead of print]

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. ECollection 2016

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) actuales tienen la ventaja de no producir hipoglucemias en comparación con las clásicas sulfonilureas (SU). Los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), en monoterapia tienen un riesgo de incidencia de hipoglucemia semejante al placebo o a la metformina (MET), que no se incrementa cuando se asocia a ésta ni a las glitazonas.
Las SU, por su parte,  son más eficaces en reducción de la HbA1c cuando se las compara con los inh DPP-4  en monoterapia, de ahí que los estudios comparativos entre los inh DPP-4 y las SU se hagan en asociación con la  MET, asociaciones entre las que no se encuentran diferencias apreciables de efectividad pero sí en los efectos secundarios (peso e hipoglucemias).
Sin embargo, el problema se plantea habitualmente es que ocurre cuando se añaden los inh DPP-4 a las SU pues en principio parece que no se elimina el riesgo de hipoglucemia sino más bien al contrario.  Este riesgo no es bien conocido, de ahí que traigamos hoy una revisión sistemática con metodología de metaanálisis que evalúe el riesgo de hipoglucemia de la asociación de los  inh DPP-4 con las SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas del tipo Medline, ISI Web of Science, SCOPUS, Cochrane Central Register of Controlled Trials, y el clinicaltrial.gov sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con al menos 50 individuos con DM2 que estuvieran tratados con  inh DPP-4 y SU. Los inh  DPP-4 introducidos fueron todos los actualmente comercializados  (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina). El riesgo de sesgos de cada ECA fue evaluado utilizando las herramientas de la Cochrane Collaboration. La tasa de riesgo (risk ratio, RR) de hipoglucemia fue extraída de cada ECA y procesada en conjunto utilizando un modelo estadístico de efectos fijos (método Mantel Haenszel) o aleatorios. A su vez se hicieron análisis de subgrupos según las dosis de los  inh DPP-4, y se calcularon  el número de pacientes necesarios para producir un efecto adverso en forma de hipoglucemia (NNH) según la duración del tratamiento.
De 2.379 estudios identificados se incluyeron 10 ECA  que cumplieron los criterios de inclusión en el análisis, que representaban a 6.546 individuos (4.020 recibieron inh DPP-4 + SU y  2.526 placebo + SU). Según el análisis estadístico el RR de hipoglucemia fue de 1,52  (IC 95% 1,29 -1,80). Siendo el NNH de 17 (IC 95% 11-30) para una duración del tratamiento de 6 meses o inferior; de 15 (IC 95%  9-26) entre 6,1 y 12 meses,  y de 8 (IC 95%  5-15) cuando era más allá de un año. 
En el análisis por subgrupos no se encontró diferencias entre dosis máximas o mínimas de inh DPP-4 ; así el RR con dosis máximas fue de 1,66 (IC 95% 1,34-2,06) al tiempo que con dosis mínimas el RR fue de 1,33 (IC 95% 0,92-1,94), sin que se alcanzara la significación estadística.
Concluyen que añadir los inh DPP-4 al tratamiento con SU en pacientes con DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia hasta en un 50% generando un exceso de un caso de hipoglucemia por cada 17 pacientes tratados en los primeros 6 meses de tratamiento.
Unos datos que debemos tener en cuenta si utilizamos estas asociaciones. Lo que no sabemos, aunque lo sugiere el estudio, es si reduciendo las dosis de SU se reduce este riesgo, pues a priori la efectividad de las SU no sigue una relación directa con las dosis de las mismas. Si que dejan claro, por otro lado,  que las dosis de inh DPP-4 no harían variar estadísticamente el riesgo.
Como limitaciones de este metaanálisis señalar que solo 3 ECA introducidos aportaron más del 80% de los resultados al análisis principal, y que la definición de la hipoglucemia no fue homogénea para todos los estudios .


Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F, Bégaud B, Pariente A. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 May 3;353:i2231. doi: 10.1136/bmj.i2231.

Evaluación de las hipoglucemias graves en el mundo real

Evaluación de las hipoglucemias graves en el mundo real

El contrapunto de ajustar el control glucémico para alcanzar el buen control metabólico es que existan hipoglucemias. Las hipoglucemias son causa de efectos adversos agudos y crónicos en los pacientes con diabetes (DM) pero, sin embargo, en muchas ocasiones no somos conscientes de ellas, sobre todo en los pacientes de mayor edad. Unos pacientes, que sorprendentemente son los que tendrían mejores y más ajustados controles metabólicos, como hemos visto en post anteriores.
En un estudio a partir de las  historias clínicas de Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) en el que se identificó a los mayores de 65 años atendidos de Medicare entre 1999-2011  mostró como la  tendencia de ingresos por hiperglucemia cayó un 38,6% (de 114 a 70 ingresos por 100 000 persona/año), mientras que los ingresos por hipoglucemias se incrementaron un 11,7% ( de 94 a 105 ingresos por 100 000 personas/año). Lo que indicó que a partir de una cierta edad el problema fundamental no es la hiperglucemia si no la hipoglucemia.
Este estudio que comentamos es también un estudio observacional de cohortes (917.440 adultos con DM) seguidos entre el 2005-11 de la cohorte del SUrveillance, PREvention, and ManagEment of Diabetes Mellitus (SUPREME-DM), la segunda más importante cohorte de pacientes con DM en EEUU tras la de los Veterans Administration en la que se cuantificó las hipoglucemias graves que requirieron intervención médica. Las tasas de  hipoglucemia grave se identificaron a partir de los códigos CD-9 de los informes electrónicos de los servicios de urgencias y de los pacientes ingresados, según la edad, sexo, comorbilidad, niveles de HbA1c y tipo de medicación utilizada.
Según éste, las tasas anuales de hipoglucemia grave fueron de 1,4 a 1,6 por 100 personas y año. Algo que contrasta con las tasas publicadas a partir de los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) conocidos, como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), o el Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) que fueron del  0,3 a 1,0 hipoglucemias graves por 100 personas y año.
Las tasas fueron más altas entre las personas mayores, las que presentaban enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, depresión, niveles altos de HbA1c, y en los que utilizaban insulina, secretagogos o β-bloqueadores (p inferior a 0,001 en todos ellos). Los cambios en los episodios de hipoglucemia a lo largo del tiempo no fueron clínicamente significativos a nivel global, pero sí en subgrupos como en aquellos con enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardiovascular. Las tasas de hipoglucemias graves fueron también más comunes entre los pacientes más jóvenes (probablemente por la influencia de la DM tipo 1) además de los más viejos.
La tendencia en las tasas de hipoglucemias graves fue del 1,59 por100 personas y año en el  2006 a  1,37/100 personas y año en el 2010, con lo que no se indica tendencia significativa alguna (P = 0,15). Tampoco hubo cambios de tendencia según el sexo.
Que hubieran tasas más altas de hipoglucemias graves en aquellos con niveles más elevados de HbA1c pudiera deberse a que estos niveles fueran previos a la intensificación del tratamiento, a que existiera una alta variabilidad glucémica o a un mal cumplimiento terapéutico. Por otro lado, las hipoglucemias en los pacientes que utilizaban insulinas fueron hasta 10-12 veces más frecuentes que aquellos  que  utilizaban fármacos orales no secretagogos y 5 veces más frecuentes que con los secretagogos (sulfonilureas).
Concluyen que el riesgo de hipoglucemia grave que precisó atención médica es significativamente más alta en ciertos subgrupos de pacientes y más alta que las detectadas en los grandes ECA. Es común entre los pacientes que se tratan con insulina, secretagotos (sulfonilureas o metiglinidas) o fármacos betabloqueantes.

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, Desai J, Waitzfelder B, et al  SUPREME-DM Study Group. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70. doi: 10.2337/dc15-0858. Epub 2015 Dec 17.


Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]