jueves, 30 de junio de 2016

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) actuales tienen la ventaja de no producir hipoglucemias en comparación con las clásicas sulfonilureas (SU). Los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), en monoterapia tienen un riesgo de incidencia de hipoglucemia semejante al placebo o a la metformina (MET), que no se incrementa cuando se asocia a ésta ni a las glitazonas.
Las SU, por su parte,  son más eficaces en reducción de la HbA1c cuando se las compara con los inh DPP-4  en monoterapia, de ahí que los estudios comparativos entre los inh DPP-4 y las SU se hagan en asociación con la  MET, asociaciones entre las que no se encuentran diferencias apreciables de efectividad pero sí en los efectos secundarios (peso e hipoglucemias).
Sin embargo, el problema se plantea habitualmente es que ocurre cuando se añaden los inh DPP-4 a las SU pues en principio parece que no se elimina el riesgo de hipoglucemia sino más bien al contrario.  Este riesgo no es bien conocido, de ahí que traigamos hoy una revisión sistemática con metodología de metaanálisis que evalúe el riesgo de hipoglucemia de la asociación de los  inh DPP-4 con las SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas del tipo Medline, ISI Web of Science, SCOPUS, Cochrane Central Register of Controlled Trials, y el clinicaltrial.gov sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con al menos 50 individuos con DM2 que estuvieran tratados con  inh DPP-4 y SU. Los inh  DPP-4 introducidos fueron todos los actualmente comercializados  (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina). El riesgo de sesgos de cada ECA fue evaluado utilizando las herramientas de la Cochrane Collaboration. La tasa de riesgo (risk ratio, RR) de hipoglucemia fue extraída de cada ECA y procesada en conjunto utilizando un modelo estadístico de efectos fijos (método Mantel Haenszel) o aleatorios. A su vez se hicieron análisis de subgrupos según las dosis de los  inh DPP-4, y se calcularon  el número de pacientes necesarios para producir un efecto adverso en forma de hipoglucemia (NNH) según la duración del tratamiento.
De 2.379 estudios identificados se incluyeron 10 ECA  que cumplieron los criterios de inclusión en el análisis, que representaban a 6.546 individuos (4.020 recibieron inh DPP-4 + SU y  2.526 placebo + SU). Según el análisis estadístico el RR de hipoglucemia fue de 1,52  (IC 95% 1,29 -1,80). Siendo el NNH de 17 (IC 95% 11-30) para una duración del tratamiento de 6 meses o inferior; de 15 (IC 95%  9-26) entre 6,1 y 12 meses,  y de 8 (IC 95%  5-15) cuando era más allá de un año. 
En el análisis por subgrupos no se encontró diferencias entre dosis máximas o mínimas de inh DPP-4 ; así el RR con dosis máximas fue de 1,66 (IC 95% 1,34-2,06) al tiempo que con dosis mínimas el RR fue de 1,33 (IC 95% 0,92-1,94), sin que se alcanzara la significación estadística.
Concluyen que añadir los inh DPP-4 al tratamiento con SU en pacientes con DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia hasta en un 50% generando un exceso de un caso de hipoglucemia por cada 17 pacientes tratados en los primeros 6 meses de tratamiento.
Unos datos que debemos tener en cuenta si utilizamos estas asociaciones. Lo que no sabemos, aunque lo sugiere el estudio, es si reduciendo las dosis de SU se reduce este riesgo, pues a priori la efectividad de las SU no sigue una relación directa con las dosis de las mismas. Si que dejan claro, por otro lado,  que las dosis de inh DPP-4 no harían variar estadísticamente el riesgo.
Como limitaciones de este metaanálisis señalar que solo 3 ECA introducidos aportaron más del 80% de los resultados al análisis principal, y que la definición de la hipoglucemia no fue homogénea para todos los estudios .


Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F, Bégaud B, Pariente A. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 May 3;353:i2231. doi: 10.1136/bmj.i2231.