domingo, 30 de septiembre de 2018

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos


Últimamente el tema de la aspirina (AAS) es redundante. Ello no quita que toda la evidencia en la AAS en prevención primaria  sea bienvenida pues aún hoy no existen posiciones concluyentes.
No cabe duda del papel de la AAS  en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos pero no así en aquellos en los que solo existen factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riesgo cardiovascular (RCV) es moderado.
En el paciente con diabetes (DM), al ser su RCV dos o tres veces superior al de personas sin esta condición y contar con una evidencias aún más limitadas, todo lo que se investigue sobre la utilización de este fármaco es bienvenido.
Hace escasos días hablamos del estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) que investigó la eficacia de  un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con RCV  coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sorprendió, por un lado que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) achacado que 2/3 de los participantes utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes, y que sus resultados no respaldaban la utilización de la AAS en prevención primaria, habida cuenta que el 
el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS, y aunque leve, se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.
También comentamos que estamos pendientes del   ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad, y que comentaremos más adelante.
Hoy nos toca hablar de la AAS en el paciente con DM2.
Sabemos por el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), que estudió a 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de AAS permitió reducir el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En éste el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado frente a los controles, lo que limitó los beneficios CV de la AAS.
Desde entonces se han publicado 4 ECA sobre el uso de la AAS en prevención primaria, de los que solo dos se ceñían a pacientes con DM; ninguno de ellos mostró datos claros sobre el riesgo de sangrado, de modo que fue difícil establecer un balance de riesgo/beneficio en la utilización de la AAS en estos pacientes.
Por otro lado existe la creencia de que el paciente con DM2 es “resistente” a los efectos de la AAS, algo que conviene contrastar.
Es por ello que se realizó el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años.
A su vez se utilizó el diseño del ECA para aleatorizar a los pacientes en ácidos grasos omega-3(1gr) o placebo.
El objetivo primario de eficacia fue determinar el primer EvCV (fuera IAM, AVC o muerte por cualquier causa -MCC- excluida la hemorragia intracraneal). El primer objetivo primario de seguridad  fue determinar el primer sangrado importante (fuera hemorragia intracraneal, hemorragia que amenazara la visión en el ojo, la hemorragia gastrointestinal -HGI- u otra hemorragia grave).
Como objetivo secundario el cáncer de tracto gastrointestinal.
Se introdujeron a 15.480 individuos en la aleatorización con un seguimiento medio de 7,4 años. En este período de tiempo 658 participantes (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01). 
En sentido inverso, las hemorragias graves sucedieron en 314 (4,1%) individuos del grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales.
En cuanto al objetivo secundario, no se encontraron diferencias significativas en el cáncer gastrointestinal entre el grupo de AAS (157, -2%-) y el grupo placebo (158, -2%-) u otro tipo de cánceres.
Concluyen que la AAS reduce el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, valor idéntico al del metaanálisis ATC, con la salvedad que en la actualidad los pacientes tomaban más fármacos en prevención CV (estatinas, antihipertensivos). Por ello, este estudio tiene la importancia del número de pacientes analizados (15.480) durante el tiempo seguido (7,4 años), en el contexto actual de nuestros pacientes y llegando a unos resultados parecidos, lo que apoya la efectividad de la AAS en pacientes con DM2. Sin embargo, la AAS continua siendo causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años, 29%). En riesgos absolutos un efecto contrarestó el otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave. 
Este estudio no apoya, el anterior de Rothwell et al, y ya comentado en este blog sobre la baja efectividad de  las bajas dosis de AAS en pacientes con peso corporal superior a 70 kg (análisis de subgrupos).
Falta valorar si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.
En los 7 años de seguimiento no se pudo demostrar que la AAS redujera los eventos de cáncer gastronintestinal o en otro lugar del cuerpo.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)

jueves, 27 de septiembre de 2018

Los primeros datos sobre del DECLARE-TIMI confirman sus beneficios en la mortalidad cardiovascular y la insuficiencia cardíaca

Los primeros datos sobre del  DECLARE-TIMI confirman sus beneficios en la mortalidad cardiovascular y la insuficiencia cardíaca


Hace escasos días (24 de septiembre) el laboratorio fabricante de la dapagliflocina (AstraZeneca) anunció algunos de los resultados del estudio DECLARE-TIMI. El tercer estudio finalizado de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Los dos anteriores, el Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con empagliflocina y 7000 pacientes y el  Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con canagliflocina y 10.000 pacientes, ya mostraron  un buen comportamiento a nivel de mortalidad por cualquier causa (MCC), cardiovascular (MCV) y en eventos cardiovasculares (EvCV). Ambos en un objetivo compuesto CV
mostraron hazard ratio (HR) semejantes 0,86.
El DECLARE-TIM, ha estudiado la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.000 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con EvCV previos durante un período superior a 5 años, en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (882 lugares de 33 países).
Los dos objetivos primarios de eficacia fueron determinar el tiempo hasta el primer evento compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) y el tiempo hasta el primer evento compuesto por MCV u hospitalización por IC.
Y el segundo objetivo, el tiempo hasta el primer evento renal compuesto por una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40%  y  menos del  60 ml/min/1,73m2 y la enfermedad renal terminal o muerte por causa renal, MCV y al tiempo MCC.
Los resultados del mismo se expondrán el próximo 10 de noviembre en el congreso de la American Heart Association (AHA) en Chicago.
La diferencia de este ECA con los dos anteriores es que se trata del ENICV  más grande realizado en número de participantes (17.000) y durante mayor tiempo (5 años) y en éste el 60% de los pacientes fueron considerados de prevención primaria, es decir no presentaban EvCV previos solo FRCV. Los resultados  más destacables anunciados tienen que ver con la reducción estadísticamente significativa de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y de la MCV cuando se comparaba con el placebo. Sin embargo, aunque hubo una reducción de los EvCV en el grupo de la dapagliflocina no se llegó a la significación estadística, lo que muy probablemente tenga que ver el tipo de población estudiada, habida cuenta que en el EMPA-REG OUTCOME todos los participantes eran de prevención secundaria (solo un 1% solo FRCV) y en el DECLARE-TIMI solo el 40% de los pacientes se encontraban en esta situación.
Con todo, se confirma que una de las principales causas de muerte del paciente con DM2, la IC se mostró como un efecto de clase, influyendo en la mejora de la MCV.

Reuters : AstraZeneca diabetes drug cuts heart risks in major study

https://www.businesswire.com/news/home/20180924005298/en/FARXIGA-Achieved-Positive-Result-Phase-III-DECLARE-TIMI

Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI58) .

Lisa Nainggolan. DECLARE-TIMI 58: HF Benefit for Dapagliflozin in Diabetes?. Medscape.
September 25, 2018

-Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

domingo, 23 de septiembre de 2018

¡Buenas noticias! Mejoramos la salud del paciente con diabetes.

Mortalidad, factores de riesgo y resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.
Comentario de Enrique Carretero Anibarro

¡Por fin! Es una satisfacción leer un artículo que nos anima a seguir en la línea del esfuerzo y trabajo en beneficio de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).Sea por la labor y esfuerzo diario de los distintos sanitarios implicados (médicos, enfermería, etc…), por la implicación de nuestros pacientes o por las políticas sanitarias de las distintas comunidades el caso es que parece que trabajamos en el buen camino.
Esto se ve respaldado por datos de salud que corroboran que el riesgo cardiovascular del paciente DM2 bien tratado es similar al del resto de la población, estos satisfactorios hallazgos solo pueden ser posibles porque trabajamos bien, preocupándonos por nuestros pacientes, diagnosticando correctamente, aplicando los tratamientos adecuados, tratando las comorbilidades y (a pesar o gracias a nuestros gestores) realizando acertadas políticas sanitarias.
Partimos de la base de que los pacientes con DM2 tienen mayor riesgo de muerte y eventos cardiovasculares (EvCV) que la población general. Por este motivo es legítimo plantearse si es posible reducir o eliminar el riesgo de mortalidad y enfermedades cardiovasculares en los pacientes DM2. Actualmente no está claro en qué medida el exceso de riesgo asociado con DM2 puede ser mitigado o eliminado gracias al abordaje multifactorial de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV).  

Para aclarar estas dudas se realizó este estudio utilizando una cohorte nacional sueca, en él se evaluó la asociación entre los riesgos excesivos de muerte y EvCV en los pacientes DM2. Según datos del Registro Nacional Sueco de Diabetes se identificaron un total de 433.619 pacientes con DM2 y 2.168.095 controles, aunque finalmente solo se incluyeron 271.174 pacientes con DM2 que se emparejaron con 1.355.870 pacientes del grupo control. Los pacientes fueron identificados como DM2 según los criterios epidemiológicos del Registro Nacional Sueco de Diabetes. El grupo control lo conformaban pacientes NO DM2 procedentes del registro poblacional sueco: Statistics Sweden.
Se incluyeron en el estudio a los pacientes inscritos en el registro entre el 1 de enero 1998 y el 31 de diciembre de 2012. Edad media 60,6 años, eran mujeres 49,4%. El seguimiento medio fue de 5.7 años, durante los cuales ocurrieron 175,345 muertes: 13,9% DM2 y 10,1% del grupo control. 
 Cada vez que un paciente DM2 era incluido en el estudio este era pareado de forma aleatoria con cinco pacientes NO DM2, los participantes fueron controlados según la edad, sexo y la presencia de cinco FRCV: hemoglobina A1c (HbA1c) (≥ 7.0% o ≥ 53 mmol per mol), presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) (140 ≥ mm Hg y 80 ≥ respectivamente), albuminuria, fumador activo y colesterol LDL (≥97 mg/dl).
La regresión de Cox se utilizó para evaluar el exceso de riesgo asociado con los FRCV fuera de rango objetivo y determinado según los siguientes objetivos: mortalidad por cualquier causa (MCC), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC). También se examinó la relación entre varios FRCV y los EvCV.
En los pacientes con DM2, el exceso de riesgo disminuyo gradualmente por cada FRCV que se encontraba dentro del rango objetivo. Niveles de HbA1c, PAS y Colesterol LDL bajos se asociaron con menores riesgos de EvCV.
En los pacientes con DM2 que tenían los cinco factores de riesgo en rango objetivo, comparándolos con el grupo control: el HR de MCC: 1,06 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,00 -1,12), HR para el IAM: 0,84 (IC del 95%: 0,75 - 0,93) y el HR de ACV: 0,95 (IC del 95%: 0,84 - 1,07). El riesgo de hospitalización por IC fue sistemáticamente mayor entre los pacientes con DM2 que entre los controles HR: 1,45(IC del 95%: 1.34 - 1.57). 
Los predictores más fuertes respecto al riesgo de MCC en pacientes DM2 eran el tabaquismo, la actividad física, HbA1c y colesterol LDL. Fumar era el predictor más fuerte de la MCC.
Los predictores más fuertes con respecto al riesgo de IAM fueron: HbA1c, PAS, colesterol LDL, actividad física y tabaquismo, todos ellos mostraron una asociación lineal con riesgo de IAM.
Los predictores más fuertes con respecto al riesgo de ACV fueron: HbA1c, PAS, duración de DM2, actividad física y fibrilación auricular.
Los predictores más fuertes respecto a la hospitalización por IC fueron: la fibrilación auricular, IMC, HbA1c y función renal. IMC elevado fue el mayor predictor de riesgo para la IC probablemente porque los pacientes DM2 suelen presentar IMC mayores.
Aunque el ensayo ACCORD el control intensivo de PAS en pacientes DM2 no demostró reducir la mortalidad cardiovascular. Este análisis, en línea con el ensayo SPRINT ( realizado en NO DM2), indica que el control  de PAS es un factor clave para reducir los riesgos de mortalidad cardiovascular en pacientes DM2.
En conclusión, los pacientes con DM2 que tenían todos los FRCV dentro de rango objetivo parecían tener poco o ningún exceso de riesgos de MCC, IAM y ACV en comparación con la población en general. Esto puede significar que tener los cinco FRCV dentro de los rangos objetivo podría teóricamente eliminar el exceso de riesgo de IAM. Sin embargo, esta mejora en el exceso de riesgo no se detectó con la hospitalización por insuficiencia cardíaca
Un aspecto que respalda el estudio; el proyecto NO recibió apoyo de la industria farmacéutica, fue financiado por diversas autoridades locales suecas y agencias sin fines de lucro.
Quizás se pueda replicar que estos resultados no son extrapolables a nuestra población, entorno mediterráneo, con características de riesgo cardiovascular diferentes a los países nórdicos donde se ha realizado el estudio, afortunadamente actualmente ya se está trabajando en esta línea en nuestro territorio y se prevén publicaciones que nos ayuden a aclarar esta duda, por supuesto las comentaremos en este blog.
Pero no debemos confiarnos, corremos el peligro de la autocomplacencia. Por desgracia los pronósticos sobre la epidemia que se nos avecina no son nada halagüeños, debemos de seguir esta ardua línea de trabajo que solo se puede medir de una única forma: la salud de nuestros pacientes DM2.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Rawshani A, Franzén S, Sattar N. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):633-644. doi: 10.1056/NEJMoa1800256.


SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]


jueves, 20 de septiembre de 2018

No se respalda la utilización de la aspirina en prevención primaria cardiovascular del paciente sin diabetes . Estudio ARRIVE

No se respalda la utilización de la aspirina en prevención primaria cardiovascular del paciente sin diabetes . Estudio ARRIVE


El tema de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) ultimamente está dando que hablar. Ya comentamos el estudio de Rothwell et al que ponía el dedo en la llaga de la individualización de la dosis como causa de efectividad o efectos secundarios, dejando claro que 100 mg no sirven para todo el mundo, y últimamente se ha publicado el estudio  A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND) en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV) moderado con diabetes (DM), del que hablaremos más adelante. Y estamos pendientes del   ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad.
Como comentamos el papel del AAS en prevención secundaria tanto coronaria como cerebrovascular está bien documentado, no así en prevención primaria donde el balance de efectos secundarios tipo hemorragia con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) no siempre justifica su prescripción.
Al margen de las consideraciones de  Rothwell et al, las Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando dosis de 75-100 mg de AAS en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV), independientemente del peso corporal, sea enfermedad cardiovascular (ECV) en general, sea infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) superior al 20% a los 10 años. Por debajo de este RCV sigue siendo controvertido pues el riesgo de hemorragia (sea digestiva, AVC, epistaxis...) puede ensombrecer los resultados. Los estudios realizados en este sentido antes del 2005 (6 ensayos clínicos aleatorizados, ECA) apoyaron la utilización de 75-100 mg de AAS  en la prevención de IAM y AVC con riesgos inferiores al 10%. Sin embargo, a partir del 2005, otros 6 ECA fueron menos rotundos en los resultados generando recomendaciones en contra de su utilización en prevención primaria.
Con todo, señalan que existe aún un cierto desconocimiento sobre los beneficios/riesgos de la utilización de la AAS en paciente con RCV moderado.
El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) investigó la eficacia de  un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de IAM, AVC, en pacientes con RCV  coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin DM2. 
El objetivo del ARRIVE fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la AAS en estos pacientes en un escenario de reducción del RCV poblacional.
Se trató de un ECA multicéntrico de prevención primaria realizado en Alemania, Italia, Polonia, España, Reino Unido y Estados Unidos, en consultas de Atención Primaria (AP),
El caso proceso de estudio fueron varones  mayores de 55 años con dos o más FRCV y mujeres de más de  60 años con tres o más FRCV, es decir, con un RVC medio considerado moderado según los diferentes FRCV específicos. El RCV estimado fue de alrededor del 14% para EvCV fatal y del 17% para EvCV no fatal
Se excluyeron los pacientes con DM o alto riesgo de sangrado.
Se aleatorizaron 1/1 a recibir el comprimido con cubierta entérica de AAS o placebo diariamente. El objetivo primario se definió como el tiempo hasta la aparición de episodio de MCV, IAM, angina inestable, AVC  o ataque isquémico transitorio (AIT). Los objetivos de seguridad fueron los eventos hemorrágicos y la incidencia de otros eventos adversos.
Participaron 12.546 pacientes entre julio del 2007 y noviembre del 2016 que fueron aleatorizados a AAS (6.270) o placebo (6.276) en 501 lugares distintos. 
Tras un seguimiento medio de 60 meses y un análisis por intención de tratar se detectaron 269 casos que cumplieron el objetivo primario (4,29%) en el grupo de AAS y 281 (4,48%) en el grupo de placebo, siendo la tasa de riesgo, en forma de hazard ratio (HR) de 0,96 (IC 95%,  0,81–1,13; p=0,6038).
Los eventos hemorrágicos (mayormente leves) fueron 61 (0,97%) en el grupo de la AAS y de 29 (0,46%) en el grupo placebo, HR 2,11 (IC 95% 1,36–3,28; p=0,0007).
La incidencia global de eventos adversos graves fue parecida entre ambos grupos 1266 (20,19%) en el grupo de la AAS y de 1311 (20,89%) en el grupo placebo.
Se documentaron 321 fallecimientos en la población según intención de tratar, de éstas 160 (2,55%) fueron en el grupo de la AAS y 161 (2,57%) en el grupo placebo.
Sorprendió que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) en este tipo de estudios que podría deberse a otros tratamientos utilizados concomitantemente en la actualidad. Así 2/3 utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes.
Estos datos no apoyan la utilización de la AAS en prevención primaria, si bien es cierto que la AAS sería capaz de reducir el riesgo del primer IAM y no el AVC.  
En cuanto al riesgo de sangrado, aunque el doble en el grupo de la AAS fue leve, pero se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]


Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)


domingo, 16 de septiembre de 2018

Nueva Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018)

Nueva Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018)

Acaba de salir publicado las recomendaciones sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) de la European Society of Cardiology (ESC) y de la European Society of Hypertension (ESH) en adultos mayores de 18 años, con la que actualiza la del 2013 ESH/ESC en base a las nuevas evidencias  que se han ido publicando.
Hace tres años (2013 ESH/ESC) comentamos los cambios acaecidos en aquel entonces, que venían a llenar un hueco de 6 años sin actualización. La actual incluye ciertas herramientas educacionales en forma de versiones de la GPC de bolsillo, diapositivas aclaratorias, y versiones electrónicas para aplicaciones digitales. Esto, entienden es necsario pues la HTA es la mayor causa prevenible de enfermedad cardiovascular (ECV) y mortalidad por cualquier causa (MCC) prematura de nuestro continente. En el 2015 supuso 10 millones de defunciones y más de 200 millones de años de vida ajustados por discapacidad perdidos. La HTA es progresiva según la edad llegando a prevalencias mayores del 60% a partir de los 60 años de edad. Si bien es cierto, que en  nuestra sociedad al margen de la edad, el sobrepeso producto del sedentarismo y falta de ejercicio físico, hará que en el 2025 se incremente este factor de riesgo cardiovascular (FRCV) entre un 15-20% llegando a la cifra de 1.500 millones de personas.
En aquella se unificaba a la presión arterial (PA) sistólica (PAS) como el objetivo a alcanzar niveles inferiores a 140 mmHg, tanto en pacientes de alto como de bajo riesgo. Se manteían los valores de la 2007 ESH/ESC en la que se define HTA por encima de 140mmHg en TA sistólica y  de 90mmHg en TA diastólica.
La 2018 ESH/ESC publicada  no hace más que seguir esta línea marcada, dando prioridad a los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) por encima de otros estudios, y los metaanálisis de éstos ECA como nivel de evidencia fuerte.
El objetivo último es el de la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) mayores (infarto de miocardio –IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-, insuficiencia cardíaca –IC-, y muerte cardiovascular-MCV). Entonces en cuanto a la diabetes tipo 2 (DM2) no encontraron evidencias de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) cuando la PAS se encontraban por debajo de 130 mmHg.
En cuanto al concepto de HTA frente al de normotensión nos recuerdan que la relación entre los valores de PA y de ECV o de enfermedad renal (ER) son continuos a partir de 115 mmHg de modo que el valor de la HTA seria arbitrario. Los valores a partir de los cuales se considera HTA y se utiliza tratamiento médico se introducen simplificar el diagnóstico y el tratamiento según las evidencias publicadas en cuanto al riesgo de ECV, cerebral y renal.  La 2018 ESH/ESC considera HTA en la consulta cuando los valores de PA son ≥ 140/90 mmHg. El tratamiento médico a partir de estos niveles de PA es beneficioso tanto para el joven (mayor 18 años), adulto, o el anciano. Por debajo de estas edades deben utilizarse las tablas con deciles de PA, aunque no existen ECA de intervención en estas edades.

Entienden que la PAS es mejor predictor de EvCV que la PAD después de los 50 años, sin embargo, antes de esta edad la PAD se asociaría con mayor RCV en personas jóvenes. En las personas ancianas la presión del pulso (diferencia entre la PAS y la PAD) se incrementa siendo un factor pronóstico de RCV añadido.

La clasificación de la 2018 ESH/ESC que proponen es:

Categoría                        Sistólica (mmHg)                Diastólica (mmHg)
Optima                             inferior a 120                         inferior a 80
Normal                                  120–129                       y/o     80–84
Normal alta                            130–139                      y/o      85–89
HTA Grado 1                         140–159                       y/o     90–99
HTA Grado 2                         160–179                       y/o     100–109
HTA Grado 3                         ≥180                             y/o     ≥110
HTA sistólica aislada             ≥ 140                            e   inferior a 90


Por otro la HTA no es un FRCV aislado sino que se encuentra asociado a otros (dislipemia, alteración de metabolismos glucídico) que asociados determinan un determinado RCV, por lo que la cuantificación total del RCV es fundamental en estos pacientes. Desde el 2003 ESH/ESC recomiendan determinar éste mediante la ecuación del Systematic COronary Risk
Evaluation (SCORE) basado en una importante cohorte de ciudadanos europeos. El SCORE estima el riesgo de presentar un evento arteriosclerótico fatal a los 10 años según la edad, sexo, hábito tabáquico, niveles de colesterol y PAS. A su vez está calibrado según los diferentes RCV de los países europeos. Como limitación importante es que solo se puede aplicar entre 40-65 años, aunque en la actualidad está siendo adaptada más allá esta edad. El calculo del RCV debe complementarse con la evaluación de la repercusión de la HTA en órganos diana (corazón, cerebro, retina, riñón y árbol vascular periférico) que puede hacer recalcular el RCV, y clasifivar a los pacientes en alto o muy alto RCV.
En cuanto a los valores en el paciente con DM2 no varían frente a la población general recomendando iniciar el tratamiento con PA mayores de 140/90 mmHg, iniciándolo con frecuencia con dos fármacos en los que se combine un IECA o un ARA2 (no juntos pues está contraindicado) con un diurético tiazídico, a partir del que se van ajustando según el algoritmo que proponen.
Se valora la introducción de los nuevos antidiabéticos orales del tipo inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) que pueden reducir las cifras de PA de manera significativa.
En el paciente con DM2 habida cuenta que la HTA puede ser enmascarada o haber caídas de PA nocturnas es conveniente practicar un MAPA de 24 horas en aquellos pacientes aparentemente normotensos sobre todo los que ya tengan alguna repercusión en sus órganos diana. Y excluir los episodios de hipotensión postural debidos a neuropatía autonómica.
Los niveles de la PA en el paciente con diabetes es un asunto complicado pues estan probados los beneficios de una  PAS por debajo de 130 mmHg en la AVC, aunque sus efectos en la renoprotección  por debajo de 120 mmHg debería evitarse. Un objetivo inferior a 140/80 mmHg podría ser un objetivo a conseguir.
Quedan claras las diferencias a un lado u otro del Atlántico como vimos en el comentario de la GPC de la American College of Cardiology/American Heart Association sobre la hipertensión arterial


2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018) 00, 1–98 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339


Carey RM, Whelton PK; 2017 ACC/AHA Hypertension Guideline Writing Committee. Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Hypertension Guideline.
Ann Intern Med. 2018 Jan 23. doi: 10.7326/M17-3203. [Epub ahead of print]


Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.



jueves, 13 de septiembre de 2018

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Damos por supuesto que los fármacos antidiabéticos orales (ADO) en el segundo o tercer escalón tienen un comportamiento aditivo o cuanto menos potenciador. La irrupción en el panorama terapéutico de los nuevos inhibidores de los cotrasportadores de sodio-glucosa (iSGLT2), fármacos que al margen de propiedades  hipoglucemiante, tienen efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), el peso, en la prevención de la hipoglucemia o en la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) o renales y por lo general asociados a otros ADO, ha puesto sobre el tapete sus efectos,  en el momento de su asociación. De ahí que es muy interesante esta revisión que comentamos. 
Partiendo de la base de que el primer ADO a introducir es la metformina (MET) y que tenemos 6 familias de ADO según American Diabetes Association (ADA) y la European Association
for the Study of Diabetes (EASDE)  para compartir con ésta (se excluyen los inhibidores de las alfaglucosidasas) y que cada una de ellas tienen diferentes mecanismos fisiopatológicos que pueden aumentar o disminuir la eficacia  a nivel cardiovascular (CV), renal,…es interesante conocer su efecto en asociación.
Una de las asociaciones más recomendadas teniendo a la MET presente es el de los análogos análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) junto con los iSGLT-2, habida cuenta que ambos por separado tiene un bajo riesgo de hipoglucemias y previenen  en general y en solitario los EvCV y la mortalidad, con un bajo riesgo en cuanto a la seguridad.   Se trataría de una triple combinación.
Dentro de los iSGLT2 existen cuatro ADO aprobados por la  U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la  European Medicines Agency (EMA) la canagliflozina, la dapagliflozina, la empagliflozina, y la ertugliflozina (no comercializada en España) para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a la eficacia de los iSGLT-2 en solitario, un metaanálisis (Vasilakou D et al) en pacientes sin enfermedad renal grave y con una HbA1c basal entre 6,9-9,2% mostró un promedio del 0,79%, que se redujo al 0,61% si fue en combinación. Dando a entender que su eficacia aumenta con los niveles de HbA1c basales, por un lado, al tener mayor carga glucémica a filtrar, y por la función renal, que hace que se reduzca entre 0,3-04% cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) se encuentra entre 30-59 ml/min/1,73m3, anulándose el efecto a partir de 30 ml/min/1,73m3.
Sin embargo, los iSGLT2 incrementan los niveles de glucagón estimulando la producción hepática de glucosa, al tiempo que generan una pérdida ponderal entre 2-3 kg inicial debido a la diuresis osmótica, reduciéndose este efecto pero debido a la pérdida de calorías pueden llegar a pérdidas de hasta 11 kg. Su acción sobre la presión intraglomerular reduce la albuminuria entre un 30-40 %.
Cabe destacar de esta familia que los efectos de los iSGLT2 sobre el peso, la presión arterial (PA) y la albuminuria son independientes del FGe.
Los efectos cardiovasculares de los iSGLT2 los hemos comentado ampliamente en los ensayos clínicos de no inferioridad CV (ECNICV) el Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina y el  Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con la canagliflocina, en sus dos estudios, el  CANVAS y el CANVAS-Renal. Hay que resaltar que en ambos ECA todos los pacientes incluidos estaban tratados con estatinas y antihipertensivos y muchos de ellos con IECA o ARA2 (alrededor del 80%). Al margen de las mejorías a nivel de la mortalidad, ambas moléculas mostraron una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y reducciones en la incidencia o empeoramiento de la ERC.
En general los iSGLT-2 no interactuan con ADO que influyen en la función de las células betapancreáticas o en la sensibilidad a la insulina, por lo que su asociación a  priori con estos ADO debería ser aditiva.
Así la adición con los aGLP-1 añadiría las cualidades de éstos estimulando la insulina endógena al tiempo que se suprimiría la del glucagón (glucosa dependiente). 
Los aGLP-1 reducen en monoterapia la HbA1c alrededor de un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción. Así los de acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los aGLP-1 se asocian con pérdida de peso (alrededor de 3 kg) por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral. Como los iSGLT-2 tiene un buen comportamiento lipídico y sobre la PA. Además parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
De este grupo todos los  ECNICV han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la MCC y MCV y el segundo en el AVC. Ambos a su vez fueron capaces de reducir la macroalbuminuria, y el liraglutide redujo el empeoramiento de la FGe en pacientes con FGe entre 30-59 ml min/1,73 m².
La combinación de los iSGLT-2 con los aGLP-1 no ha sido estudiada en profundidad, sin embargo el  DURATION-8 con MET, dapagliflocina y exenatide llegó a reducir la HbA1c hasta 2,0% desde una HbA1c basal de 9,3%, más que cada uno por separado. El estudio  AWARD-10 con MET + Dulaglutide frente a placebo o iSGLT-2 se produjeron reducciones entre 1,24-1,34% frente al 0,54% del placebo, desde una HbA1C basal de 8%. Un subgrupo del CANVAS (95 pacientes) con HbA1c entre 7,9-8,3% la adicción de aGLP-1 redujo la HbA1c entre un 1-1,06% la HbA1c, frente a placebo.
Entienden que estas combinaciones son subaditivas al generarse una interacción entre el glucagón (uno lo aumenta el otro lo reduce) y la producción hepática de glucosa. Con todo, la eficacia estaría en relación con los niveles de hiperglucemia. Otro tema distinto en el sinergismo según sus efectos pleiotróficos, en peso (3,4 Kg en el DURATION-8), y sobre todo su sinergismo en la PA (4,2 mm de una PAS de 131 mm Hg). Sus efectos en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica no ha sido estudiado.
A nivel renal esta combinación pudiera tener un efecto aditivo o sinérgico a la hora de proteger el riñón.
También se comentan las combinaciones entre los iSGLT-2 y las sulfonilureas, la pioglitazona o los inh DPP-4. Un documento muy actual e interesante

 Baar MJB, van Ruiten CC, Muskiet MHA, van Bloemendaal L, IJzerman RG, van Raalte DH. SGLT2 Inhibitors in Combination Therapy: From Mechanisms to Clinical Considerations in Type 2 Diabetes Management. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1543-1556. doi: 10.2337/dc18-0588.

Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors
for type 2 diabetes: a systematic review andmetaanalysis. Ann Intern Med 2013;159:262–274

Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30023-8. [Epub ahead of print]


domingo, 9 de septiembre de 2018

¡Cuidado con el control estricto de la tensión arterial en el paciente con diabetes!

Efecto del control estricto de la tensión arterial sobre las complicaciones cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio retrospectivo de cohortes.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Réplica del administrador del blog

Existe un gran debate sobre los objetivos de control de la prensión arterial (PA) en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este artículo repite mensajes ya aceptados por la comunidad médica, quizás no nos aporte mucha novedad, pero es interesante porque nos sirve de recordatorio sobre la relevancia de otro objetivo fundamental en el control de nuestros pacientes DM2: la hipertensión arterial (HTA).
Los ensayos clínicos aleatorios (ECA) han demostrado que tratar la PA inferior a 140/90 mmHg reduce los eventos cardiovasculares (EvCV) así como las complicaciones microvasculares. Por lo tanto, los pacientes con DM2 que tienen HTA deben, como mínimo, ser tratados con objetivos de PA de ≤ 140/90 mmHg. La intensificación del tratamiento antihipertensivo para obtener PA ≤  a 130/80 o a 120/80 mmHg puede ser beneficiosa para pacientes con riesgo cardiovascular (RCV). 
Las guías de práctica clínica (GPC) los objetivos de presión arterial sistólica (PAS) recomendados se manejan en un rango de  ≤ 130 o a 140 mmHg; aunque actualmente no hay consenso sobre el objetivo ideal.
El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure (ACCORD BP), el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) y el Hypertension Optimal Treatment (HOT), son ECA multicéntricos que exploran el efecto de reducir las cifras de PAS, comparando la incidencia de EvCV  de una estrategia de intervención intensiva (PAS ≤  a 120 mmHg) frente una estrategia estándar (PAS ≤  a 140 mmHg)
SPRINT demostró que un objetivo de tratamiento PAS ≤ a 120 mmHg se asocia con disminuciones significativas en mortalidad y RCV en comparación con PAS ≤  a 140 mmHg; pero al realizarse en pacientes con alto RCV y sin DM2 no se sabe si los hallazgos del SPRINT se pueden trasladar a pacientes con DM2. 
El estudio ACCORD BP demostró que el control intensivo (PAS ≤ a 120 mmHg) comparado con el control estándar (PAS ≤  a  140mmHg) tenía un RCV similar pero que había mayor riesgo de eventos adversos graves atribuidos a los medicamentos antihipertensivos. Los resultados de ACCORD BP sugieren que los objetivos PAS más intensivos no mejoran el RCV en personas DM2.
La última actualización de la Guía de la American College of Cardiology/American Heart Association (AHA/ACC) sobre la HTA en el paciente con DM2 recomienda iniciar tratamiento antihipertensivo con PA 130/80 mmHg y establece este umbral como el objetivo a alcanzar.
En la última revisión de los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA 2018) sugiere cifras objetivo PAS ≤  a 140 mmHg en el paciente con DM2. Sin embargo, recomienda un control intensivo ≤  a  130 o a 120 mmHg en pacientes DM2 y alto RCV. En base a la evidencia actual, la ADA recomienda tratar la HTA enfatizando en la individualización de los objetivos de PA.
  El objetivo del estudio que hoy comentamos fue comparar la incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con DM2 e HTA que alcanzan un control de PAS después de incrementar su tratamiento antihipertensivo.
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo con 28.014 pacientes de atención primaria con DM2 sin diagnóstico previo de EvCV. Se realizó una categorizaron en tres objetivos de PAS inferior a 120, a 130, y a 140 mmHg. El PAS alcanzado inferior a 120 mmHg se definió como el 0,50% y de manera similar para el PAS inferior a 130 mmHg y PAS inferior a 140 mmHg. Utilizando “propensity score” se obtiene una muestra de 2.079 pacientes con PAS inferior a 120 mmHg, 10.851 pacientes con PAS inferior 130 mmHg y 15.084 pacientes con PAS inferior a 140 mmHg.
Los criterios de inclusión fueron pacientes con DM2 e HTA atendidos en consultas externas de la Hong Kong Hospital Authority (HA). La HA es la organización gubernamental que coordina el servicio público sanitario a nivel hospitalario y atención primaria, y es responsable de la gestión del 90% de todos los pacientes diagnosticados con DM2 en Hong Kong.
El objetivo primario fue la incidencia de EvCV: cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca (IC) o derrame cerebral (AVC). El objetivo secundario fue la incidencia de enfermedad cardiaca coronaria, IC, AVC  y mortalidad por todas las causas (MCC).
Tras un seguimiento medio de 4,8 años, tomando PAS inferior a140 mmHg como grupo de referencia, en el grupo PAS inferior a 120 mmHg la incidencia de EvCV se asoció con un incremento significativo: HR 1,67 (p 0,001), mientras que el grupo PAS inferior a 130 mmHg fue asociado con una disminución no significativa: HR 0,95 (p 0,213). 
Tanto los grupos PAS inferior a 120 mmHg y PAS inferior a 130 mmHg se asociaron con un aumento significativo de la incidencia de MCC, con HR de 2,28 (p 0,001) y 1,19 (p 0,003), respectivamente, comparadas con las del grupo PAS inferior a 140mmHg. 
Estos hallazgos indican que objetivos PAS inferiores a 120 o a 130 mmHg pueden estar asociados con un aumento de RCV y mortalidad cuando se comparan con una PAS de inferior a 140 mmHg.
La PAS alcanzada inferior a 120mm Hg se asoció con un mayor riesgo de EvCV en comparación con la PAS inferior a 130 mmHg, cociente de riesgos: 1,75 (IC del 95%: 1,53-2,00) y PAS inferior a 140 mmHg (cociente de riesgos: 1,67 [IC del 95%: 1,46-1,90]). Pero curiosamente, se detectó una importante reducción del riesgo de ECV en pacientes menores de 65 años; cociente de riesgos: 0,81 (IC del 95% 0,69-0,96) que sugiere que objetivos PAS más estrictos podrían ser aplicables a pacientes más jóvenes.
Los resultados de este estudio difirieron respecto a los ECA: SPRINT y ACCORD; pero existen diferencias metodológicas que lo explican: 
-En SPRINT y ACCORD las mediciones de PA se realizaron por el propio paciente con equipos automáticos, registrando valores de PAS entre 5 y 10 mmHg más bajos que la medida convencional en consulta, lo que puede llevar a la vida real protocolos de ECA mal registrados.
-Los niveles basales de PAS en el SPRINT fueron de 139 mmHg y en el ACCORD de 140 mmHg, es lógico pensar que los pacientes con dificultad en el control de PA pueden haber sido excluidos.
-Además, el nivel de PAS alcanzados en el grupo inferior a 120 mmHg fue 121,5 mmHg en SPRINT y 118,9 mmHg en ACCORD, lo que indica que una proporción de pacientes fracasan en lograr el objetivo de PAS inferior a 120 mmHg.
En resumidas cuentas, este estudio apoya un objetivo de PAS de 140 mmHg para pacientes DM2 sin complicaciones, los pacientes >65 años podrían no recibir más protección contra el RCV con un objetivo PAS agresivo (inferior a 130 mmHg) e incluso puede haber una aumento de complicaciones. Estos pacientes ancianos comúnmente tienen polifarmacia, dificultad para lograr cifras PAS más estrictas y múltiples comorbilidades, y en consecuencia mayores riesgos de complicaciones iatrogénicas. Los pacientes más jóvenes, por otro lado, pueden beneficiarse de objetivos más estrictos del PAS (inferior a 130 mmHg). Por lo tanto se postula que la edad es un factor clave para determinar los objetivos individualizados de la PAS.
Trasladándolo a nuestra práctica clínica habitual: en la mayor parte de nuestros pacientes puede ser más apropiado objetivos PAS inferior a 140 mmHg para reducir los riesgos de resultados adversos que PAS objetivos más estrictos (inferior a 120 mmHg). 
Probablemente la sensatez es lo que deba pesar es nuestras decisiones terapéuticas. En línea con lo que la ADA promulga en sus últimas ediciones, si ya estamos asumiendo en nuestros pacientes con DM2 la individualización del tratamiento hipoglucemiante y la individualización en los objetivos de control glucémicos, es más que lógico extender esta individualización a los objetivos de control en las cifras tensionales, por supuesto, siempre dentro de unas cifras razonables, ¿Y porque no puede ser una cifra razonable TAS inferior a 140 mmHg?

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Wan EYF, Yu EYT, Chin WY. Effect of Achieved Systolic Blood Pressure on Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Retrospective Cohort Study. Diabetes Care. 2018 Jun;41(6):1134-1141. doi: 10.2337/dc17-2443. Epub 2018 Mar 28.

SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]

2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines

American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1


COMENTARIO del Administrador del Blog:

Es de agradecer este comentario ponderado sobre un tema, el de los niveles de PA a partir de los cuales hay que establecer tratamiento farmacológico en el paciente con DM2, sobre los que aún no existe un criterio claro. Un criterio que debería ser incuestionable en cuanto a los límites, pero no en cuanto a las medidas que se pueden emplear para alcanzar estos objetivos que por lo que se ve pueden empeorar los resultados. Y he aquí el quid de la cuestión,  que deja abierta  las diferencias de objetivos según la edad, tal como señalas. Y es que la DM, por su trasfondo fisiopatológico (sd metabólico, renal…)  tiene la tendencia a condicionar una refractariedad en el tratamiento de la HTA que implica la utilización de 2-3 o más fármacos, un número que va aumentando con la edad.
Ya vimos en el 2016 como con el metaanálisis de Brunström M et al,  no había duda en el tratamiento farmacológico en el intervalo de PA de 140-150 mmHg pues éste reducía el riesgo de MCC a RR 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,98), de IAM RR 0,84 (IC 95% 0,76 a 0,93), y de IC RR 0,80 (IC 95% 0,66 a 0,97), pero no así cuando la PA de partida era inferior 140 mmHg en el que el tratamiento médico aplicado incrementa el riesgo de MCV RR 1,15 (IC 95% 1,00 a 1,32), y una tendencia a incrementar el riesgo de MCC RR 1,05 (IC 95% 0,95 a 1,16), lo que se refuerza con este estudio actual publicado. 
Por ello, tal como indicas, la edad sería un factor clave a la hora de individualizar los objetivos de PA.
A modo de postura ecléptica el ADA tras años de fluctuar sus cifras tensionales se ha postulado  en una PAS ≤ 140 mmHg (A), e inferior si puede alcanzarse sin un exceso terapéutico (C). Y es que como nos recuerda la reciente GPC de la European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH) (que próximamente comentaremos) la relación entre los valores de PA y de ECV o de enfermedad renal (ER) son continuos  por los que la distinción entre la normotensión y la HTA son puramente arbitrarios, siendo los valores recomendados unas cifras con las que simplificar el diagnóstico y las decisiones terapéuticas a tomar; pues  la relación entre la PA y el RCV empieza mucho antes, a partir de PAS de un nivel de 115 mmHg, lo que a priori condicionaría una PAS cuanto más bajas mejor.
Y aunque las conclusiones de este estudio, de acuerdo con el ADA, son las de mantener el umbral del nivel superior a 140/90 mmHg para iniciar el tratamiento farmacológico, aún hoy, como recuerdas las la Guía de la AHA/ACC,   las GPC de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) del 2018 o la más reciente Diabetes Canada se siguen apostando por objetivos más estrictos en el paciente con DM2.
No cabe duda que con la evidencia en la mano reducir las PAS por debajo de 140 mmHg sería lo correcto a nivel general, sin embargo, como nos recuerda más reciente  GPC de la ESC/ ESH si el tratamiento es bien tolerado alcanzar PAS inferiores a 130 mmHg podrían considerarse dado sus incuestionables beneficios en la prevención del AVC; aunque no así por debajo de 120 mmHg, que deberían ser evitados (señalan).

Mateu Seguí Díaz
Administrador del Blog de la redGDPS

Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016 Feb 24;352:i717. doi: 10.1136/bmj.i717

2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018) 00, 1–98 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339

Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Volume 42, Supplement 1, Pages A1-A18, S1-S326 (April 2018)

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 24 No. 1 January 2018



jueves, 6 de septiembre de 2018

La morbi-mortalidad de los pacientes con diabetes tipo 1 depende de la edad de aparición

La morbi-mortalidad de los pacientes con diabetes tipo 1 depende de la edad de aparición


Tenemos la tendencia a simplificar a la diabetes tipo 1 (DM1) como que en su evolución las complicaciones son microvasculares en contraposición de la diabetes tipo 2 (DM2) que son macrovasculares generando mayor riesgo cardiovascular (RCV) y mayor mortalidad por este motivo. Con ello nos queda la impresión, la falsa idea, de que los eventos cardiovasculares (EvCV) solo afectan a los pacientes con DM2 y no a los con DM1. Lo que es falso.
Se olvida que la DM1 se inicia en la infancia por lo que su recorrido es mayor que la DM2 teniendo más tiempo para generar complicaciones macrovasculares y EvCV. La realidad es que la mortalidad en la DM1 se incrementa entre 2 y 8 veces, teniendo una pérdida de esperanza de vida de 12 años a la edad de 20 años de edad, lo que no es baladí. Siendo la enfermedad CV (ECV) la principal causa de morbi-mortalidad en el paciente con DM1, al igual que lo es en el paciente con DM2.
Es por ello que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan un manejo intenso de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en estos pacientes, sobre todo en aquellos con más de 40 años de edad o en aquellos con complicaciones microvasculares.
Sin embargo, no existen GPC que estratifiquen el RCV según la edad de inicio de la DM1, algo por otro lado, muy importante.  El estudio que comentamos valora si la edad de diagnóstico de la DM1 se relaciona con un exceso de mortalidad y de mayor RCV.
Se tratan de los datos aportados por una importante cohorte de pacientes con DM1 de un registro informatizado de la  Swedish National Diabetes Register emparejados con individuos de las mismas características de la población general seguidos entre enero del 1998 y diciembre del 2012. Se utilizó una regresión de Cox como método estadístico ajustado por la duración de la DM, con lo que calcular el exceso de riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), cardiovascular (MCV), mortalidad no CV (MNCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), enfermedad cardiovascular (ECV, compuesta por IAM y AVC), enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca (IC) y fibrilación auricular (FA). Esta población fue estratificada en 5 grupos según la edad de diagnóstico, entre 0 y 10 años, entre 11-15 años, de 16 a 20 años, entre 21-25 años y entre 26-30 años.
Se analizaron los datos de 27.195 individuos con DM1 y 135.178 controles. Durante el tiempo de seguimiento (media de 10 años) se produjeron 959 muertes en pacientes con DM1 y 1501 en los controles.
La tasa de incidencia de MCC por 100.000 personas con DM1 y año fue de 1,9 (IC 95% 1,71–2,11).
Los pacientes que desarrollaron la DM1 entre 0-10 años del nacimiento tuvieron unos hazard ratios (HR) de 4,11 (IC 95% 3,24–5,22) para MCC, de 7,38 (IC 95% 3,65–14,94) para MCV,  de 3,96 (IC 95% 3,06–5,11) para MNCV, de 11,44 (IC 95% 7,95–16,44) para ECV,  de 30,50 (IC 95% 19,98–46,57) para enfermedad coronaria, de 30,95 (IC 95% 17,59–54,45) para IAM, de 6,45 (IC 95% 4,04–10,31) para AVC, de 12,90 (IC 95% 7,39–22,51) para IC, y de 1,17 (IC 95% 0,62–2,20) para FA.
De la misma forma los HR en aquellos con DM1 diagnosticados entre los 26-30 años fue el HR de  2,83 (IC 95% 2,38–3,37) para MCC, de 3,64 (IC 95% 2,34–5,66) en MCV, de 2,78 (IC 95% 2,29–3,38) para MNCV, de 3,85 (IC 3,05–4,87) en ECV, de 6,08 (IC 95% 4,71–7,84) en enfermedad coronaria, de 5,77 (IC 95% 4,08–8,16) en IAM, de 3,22 (IC 95% 2,35–4,42) en el AVC, de 5,07 (IC 95% 3,55–7,22) para IC, y de 1,18 (IC 95% 0,79–1,77) en FA.
De modo que el exceso de riesgo llegaba a exceder hasta en 5 veces según la edad del diagnóstico.  
El desarrollo de la DM1 antes de los 10 años de edad generó una pérdida de 17,7 años de vida (IC 95% 14,5–20,4) en las mujeres y de 14,2 (IC 95% 12,1–18,2) en los varones. En este mismo tramo temporal los pacientes con DM1 tuvieron un riesgo relativo de enfermedad coronaria y de IAM hasta 30 veces en comparación con los controles, lo que es muy importante. Muy superior en las mujeres que llegó a 60 veces de enfermedad coronaria y 90 veces de IAM. Con todo, el riesgo absoluto es bajo.
Según este análisis la supervivencia de los pacientes con DM1 estaría relacionada con la edad del diagnóstico, generando un exceso de mortalidad mayor en las mujeres. 
Como limitaciones para llegar a esta conclusiones se encontraría la faltan datos de los FRCV y de los tratamientos al respecto.
En los individuos con un diagnóstico más precoz debería instaurarse una estrategia cardioprotectora más estricta tan pronto como sea posible, aunque no en la infancia. Así se incidiría en el abandono del tabaquismo, control de la glucemia y prescripción de estatinas y fármacos antihipertensivos.

Rawshani A, Sattar N, Franzén S, Rawshani A, Hattersley AT, Svensson AM, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study. Lancet. 2018 Aug 11;392(10146):477-486. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31506-X. Epub 2018 Aug 9.