jueves, 13 de septiembre de 2018

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Damos por supuesto que los fármacos antidiabéticos orales (ADO) en el segundo o tercer escalón tienen un comportamiento aditivo o cuanto menos potenciador. La irrupción en el panorama terapéutico de los nuevos inhibidores de los cotrasportadores de sodio-glucosa (iSGLT2), fármacos que al margen de propiedades  hipoglucemiante, tienen efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), el peso, en la prevención de la hipoglucemia o en la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) o renales y por lo general asociados a otros ADO, ha puesto sobre el tapete sus efectos,  en el momento de su asociación. De ahí que es muy interesante esta revisión que comentamos. 
Partiendo de la base de que el primer ADO a introducir es la metformina (MET) y que tenemos 6 familias de ADO según American Diabetes Association (ADA) y la European Association
for the Study of Diabetes (EASDE)  para compartir con ésta (se excluyen los inhibidores de las alfaglucosidasas) y que cada una de ellas tienen diferentes mecanismos fisiopatológicos que pueden aumentar o disminuir la eficacia  a nivel cardiovascular (CV), renal,…es interesante conocer su efecto en asociación.
Una de las asociaciones más recomendadas teniendo a la MET presente es el de los análogos análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) junto con los iSGLT-2, habida cuenta que ambos por separado tiene un bajo riesgo de hipoglucemias y previenen  en general y en solitario los EvCV y la mortalidad, con un bajo riesgo en cuanto a la seguridad.   Se trataría de una triple combinación.
Dentro de los iSGLT2 existen cuatro ADO aprobados por la  U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la  European Medicines Agency (EMA) la canagliflozina, la dapagliflozina, la empagliflozina, y la ertugliflozina (no comercializada en España) para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a la eficacia de los iSGLT-2 en solitario, un metaanálisis (Vasilakou D et al) en pacientes sin enfermedad renal grave y con una HbA1c basal entre 6,9-9,2% mostró un promedio del 0,79%, que se redujo al 0,61% si fue en combinación. Dando a entender que su eficacia aumenta con los niveles de HbA1c basales, por un lado, al tener mayor carga glucémica a filtrar, y por la función renal, que hace que se reduzca entre 0,3-04% cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) se encuentra entre 30-59 ml/min/1,73m3, anulándose el efecto a partir de 30 ml/min/1,73m3.
Sin embargo, los iSGLT2 incrementan los niveles de glucagón estimulando la producción hepática de glucosa, al tiempo que generan una pérdida ponderal entre 2-3 kg inicial debido a la diuresis osmótica, reduciéndose este efecto pero debido a la pérdida de calorías pueden llegar a pérdidas de hasta 11 kg. Su acción sobre la presión intraglomerular reduce la albuminuria entre un 30-40 %.
Cabe destacar de esta familia que los efectos de los iSGLT2 sobre el peso, la presión arterial (PA) y la albuminuria son independientes del FGe.
Los efectos cardiovasculares de los iSGLT2 los hemos comentado ampliamente en los ensayos clínicos de no inferioridad CV (ECNICV) el Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina y el  Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con la canagliflocina, en sus dos estudios, el  CANVAS y el CANVAS-Renal. Hay que resaltar que en ambos ECA todos los pacientes incluidos estaban tratados con estatinas y antihipertensivos y muchos de ellos con IECA o ARA2 (alrededor del 80%). Al margen de las mejorías a nivel de la mortalidad, ambas moléculas mostraron una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y reducciones en la incidencia o empeoramiento de la ERC.
En general los iSGLT-2 no interactuan con ADO que influyen en la función de las células betapancreáticas o en la sensibilidad a la insulina, por lo que su asociación a  priori con estos ADO debería ser aditiva.
Así la adición con los aGLP-1 añadiría las cualidades de éstos estimulando la insulina endógena al tiempo que se suprimiría la del glucagón (glucosa dependiente). 
Los aGLP-1 reducen en monoterapia la HbA1c alrededor de un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción. Así los de acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los aGLP-1 se asocian con pérdida de peso (alrededor de 3 kg) por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral. Como los iSGLT-2 tiene un buen comportamiento lipídico y sobre la PA. Además parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
De este grupo todos los  ECNICV han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la MCC y MCV y el segundo en el AVC. Ambos a su vez fueron capaces de reducir la macroalbuminuria, y el liraglutide redujo el empeoramiento de la FGe en pacientes con FGe entre 30-59 ml min/1,73 m².
La combinación de los iSGLT-2 con los aGLP-1 no ha sido estudiada en profundidad, sin embargo el  DURATION-8 con MET, dapagliflocina y exenatide llegó a reducir la HbA1c hasta 2,0% desde una HbA1c basal de 9,3%, más que cada uno por separado. El estudio  AWARD-10 con MET + Dulaglutide frente a placebo o iSGLT-2 se produjeron reducciones entre 1,24-1,34% frente al 0,54% del placebo, desde una HbA1C basal de 8%. Un subgrupo del CANVAS (95 pacientes) con HbA1c entre 7,9-8,3% la adicción de aGLP-1 redujo la HbA1c entre un 1-1,06% la HbA1c, frente a placebo.
Entienden que estas combinaciones son subaditivas al generarse una interacción entre el glucagón (uno lo aumenta el otro lo reduce) y la producción hepática de glucosa. Con todo, la eficacia estaría en relación con los niveles de hiperglucemia. Otro tema distinto en el sinergismo según sus efectos pleiotróficos, en peso (3,4 Kg en el DURATION-8), y sobre todo su sinergismo en la PA (4,2 mm de una PAS de 131 mm Hg). Sus efectos en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica no ha sido estudiado.
A nivel renal esta combinación pudiera tener un efecto aditivo o sinérgico a la hora de proteger el riñón.
También se comentan las combinaciones entre los iSGLT-2 y las sulfonilureas, la pioglitazona o los inh DPP-4. Un documento muy actual e interesante

 Baar MJB, van Ruiten CC, Muskiet MHA, van Bloemendaal L, IJzerman RG, van Raalte DH. SGLT2 Inhibitors in Combination Therapy: From Mechanisms to Clinical Considerations in Type 2 Diabetes Management. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1543-1556. doi: 10.2337/dc18-0588.

Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors
for type 2 diabetes: a systematic review andmetaanalysis. Ann Intern Med 2013;159:262–274

Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30023-8. [Epub ahead of print]


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