Todos pendientes de los resultados del SURPASS-CVOT de tirzepatida… pero por ahora, resultados cardiovasculares en vida real

Comentario del Dr. Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

El 31 de julio de este año, la compañía farmacéutica Eli Lilly anunció los resultados preliminares de su tan esperado estudio cardiovascular (CV) para tirzepatida (TIRZE) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), el estudio SURPASS-CVOT (A Study of Tirzepatide Compared With Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants With Type 2 Diabetes).

En la nota de prensa se anunciaba que TIRZE, en comparación con dulaglutida (DULA), conseguía en ensayo clínico aleatorizado (ECA) mejoras en la mortalidad por cualquier causa (MCC) con un HR 0,84 (IC 95% 0,75-0,94). Además, en su objetivo primario se observaba una mejora no significativa del MACE con un HR 0,92 (IC 95% 0,83-1,01) frente a un fármaco con beneficios CV demostrados como DULA en su estudio REWIND. Los resultados completos serán presentados en Viena durante el congreso de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) el mes que viene —por supuesto, el Blog de Mateu seguirá de cerca estos datos y los comentaremos—, pero hoy traemos un estudio en vida real sobre datos CV de TIRZE en comparación con otros arGLP-1 para mantener la esencia del estudio venidero. (Sigue leyendo…)

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a otros hipoglucemiantes: CVD-real

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a  otros  hipoglucemiantes: CVD-real

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los clínicos debemos ser cautelosos acerca de generalizar los resultados de los ensayos clínicos (ECA) en nuestra práctica clínica. Los datos del mundo real (RWD), son datos observacionales obtenidos fuera del contexto de ECA generados durante la práctica clínica habitual y la evidencia del mundo real (Real World Evidence -RWE-) desempeñan un papel cada vez más importante en las decisiones de la atención médica.

Analizamos un estudio que realizó un análisis de datos CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), para determinar la asociación entre el inicio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los resultados cardiovasculares (CV), incluidos análisis de subgrupos para examinar cualquier heterogeneidad en los efectos de tratamiento. Se analizaron los registros de salud en 13 países (incluido España y los 3 continentes) para identificar a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que inician el tratamiento con iSGLT2 u otros hipoglucemiantes. 

Los resultados fueron los ratios de riesgo (HR) para la hospitalización de insuficiencia cardíaca (HIC), muerte por todas las causas (MCC), el compuesto de HIC o la MCC, el infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente cerebrovascular no fatal (AVC).

Se identificó un total de 9.631.497 pacientes que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 u otros antidiabéticos durante el período de estudio (2012-2017). Los pacientes que iniciaron iSGLT2 eran más jóvenes, con un mayor uso de estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y diuréticos. La proporción de inicio de iSGLT2 aumentó del 3% en 2013 a aproximadamente el 15% en 2017. Aunque esta proporción sigue siendo baja a pesar de la evidencia de los beneficios de iSGLT-2. Destacan las grandes variaciones globales en la prescripción de los iSGLT2 en los tres continentes. 

Las puntuaciones de “propensy score” fueron con una coincidencia 1:1. Tras el emparejamiento hubo 440.599 nuevos usuarios de iSGLT2 ( dapagliflozina 60%, canagliflozina 20% y empagliflozina 14%) y de otro antidiabéticos (Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 –iDPP4- contribuyó al 25%,   insulina –INS- el 18%, sulfonilureas –SU- el18%, metformina –MET- el 13% y glitazonas –GTZ-  el 11%; otras clases contribuyeron menos del 10%). La edad media fue de 58 años, el 44% eran mujeres y el 31% tenía una enfermedad cardiovascular  (ECV) establecida. El 65% de los pacientes recibieron estatinas, el 69% antihipertensivos y el 76% MET. El tiempo de seguimiento promedio fue de 396 días para la iniciación iSGLT2  y 406 días para la iniciación de otros antidiabéticos. 

Durante el seguimiento hubo 9.121 eventos de HIC. El inicio de iSGLT2 se asoció con un menor riesgo de HIC , un HR 0,66 (IC 95%; 0,58-0,75; p inferior a 0,001). Además 10.252 eventos de MCC, con un HR 0,52 (IC 95%; 0,45 a 0,60; p inferior a 0,001). Para el resultado compuesto de HIC o MCC hubo 17.207 eventos, con un HR 0,60 (IC 95%; 0,53-0,68; p inferior a 0,001). En todos ellos hubo heterogeneidad y hubo asociaciones consistentes en los 13 países.
Para el IAM , hubo 4.880 eventos , un HR 0,85 (IC 95% ; 0,78-0,92; p inferior a 0,001) .
Para el ACV, hubo 9.111 eventos, un HR 0,78 (IC 95%; 0,72 a 0,85; p inferior a 0,001).
No hubo evidencia de heterogeneidad de tratamiento entre países para los resultados de IAM o ACV (p para la interacción superior a 0,07). Independientemente de las características del paciente, incluida la ECV establecida, o región geográfica.

Los puntos fuertes del estudio: es el estudio de efectividad comparativa más grande de fármacos hipoglucemiantes hasta la fecha con más de 880.000 pacientes con propensión emparejada de una población combinada de 13 países con diferentes sistemas de salud. A pesar de representar una población de menor riesgo CV (un 30% con ECV ), se analizaron una gran cantidad de eventos (no sería factible en un ECA) en vista del tamaño de la cohorte del estudio, lo que permitió un poder estadístico adecuado para múltiples análisis de subgrupos. Sin heterogeneidad geográfica en los resultados de los 13 países.

Las limitaciones: a pesar de utilizar técnicas estadísticas sólidas, no se puede excluir la posibilidad de confusión residual no medida (control de factores de riesgo o datos completos de comorbilidad al inicio del estudio, etc.).Los países incluidos en este estudio eran todos de ingresos altos y  por lo tanto, estos hallazgos pueden no ser aplicables a todas las poblaciones de pacientes. En nuestro análisis no se evaluó la seguridad de los fármacos. El seguimiento general fue relativamente corto (poco más de 12 meses) dada la introducción relativamente reciente de iSGLT2. 

Los resultados de este gran estudio de efectividad comparativa con una población más amplia y diversa a nivel mundial complementan y respaldan aún más los beneficios del iSGLT2 para mejorar los resultados CV en una amplia población de pacientes. 

Este estudio fue financiado por AstraZeneca.

Khunti K, Kosiborod M, Kim DJ, Kohsaka S, Lam CSP, Goh SY, Chiang CE, Shaw JE, Cavender MA, Tangri N, Franch-Nadal J, Holl RW, Jørgensen ME, Norhammar A, Eriksson JG, Zaccardi F, Karasik A, Magliano DJ, Thuresson M, Chen H, Wittbrodt E, Bodegård J, Surmont F, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group. Cardiovascular outcomes with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors vs other glucose-lowering drugs in 13 countries across three continents: analysis of CVD-REAL data. Cardiovasc Diabetol. 2021 Jul 31;20(1):159. doi: 10.1186/s12933-021-01345-z. PMID: 34332558; PMCID: PMC8325810.

Estudio CVD-Real Catalonia: Resultados con iSGLT2 en nuestro medio (real-world data)

Estudio CVD-Real Catalonia: Resultados con iSGLT2 en nuestro medio (real-world data)

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace al menos 5 años estamos asistiendo a una vasta exposición de resultados en cuanto a los beneficios de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa2 (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos son mostrados en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) muy controlados y con pacientes seleccionados de acuerdo a unos criterios de inclusión.

En contraposición, los estudios en vida real (real-world data) nos permiten analizar los objetivos expuestos en los ECA previos, así como sus resultados, en “nuestra población real” de forma observacional.  Los estudios CVD-Real CVD-Real (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) han permitido conocer hasta la fecha, el efecto de los iSGLT2 en pacientes de muy diversos países. El estudio que hoy trabajamos desde el blog es el CVD-Real Catalonia, perteneciente a este conjunto de investigaciones con datos en vida real, en este caso de una población del Sur de Europa. Varios de los autores son miembros de la RedGDPS (Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud.).

Se trata de un estudio de cohortes retrospectiva entre los años 2013 y 2016 con datos obtenidos de las bases SIDIAP (Information System for the development of Primary Care Research) y el registro CMDB (Hospital Discharge Records in the National Health System) del Instituto Catalán de Salud (ICS). Se trata de una comparación entre una primera cohorte en tratamiento con iSGLT2 y otra cohorte en tratamiento con otro hipoglucemiante. 

Se incluyeron en cada cohorte 12.917 pacientes con una ratio 1:1. Los iSGLT2 que iniciaron los pacientes fueron dapagliflozina (DAPA) en un 60%, empagliflozina (EMPA) en un 26% y canagliflozina (CANA) en un 14%. -Recordemos que la ertugliflozina (ERTU) aún no estaba comercializada en España para esas fechas-. En la segunda cohorte, se observó que la mayoría del peso del tiempo analizado lo soportaban los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4), la metformina (MET) y la insulina (INS) en torno a un 20-21% cada una.

El paciente tipo analizado fue un varón de 63 años con más de 5 años de evolución de la DM2, una HbA1c de 8,69% y bajo tratamiento con antihipertensivos y estatinas. El 27% de los pacientes incluidos presentaban algún evento cardiovascular (EvCV) previo al iniciar el fármaco y por tanto eran analizados en prevención secundaria. Además, el 6,6% de ellos presentaban enfermedad renal crónica (ERC).

Los resultados observados mostraron beneficios claros en la cohorte de los iSGLT2, mostrando una disminución de la incidencia de los eventos clásicamente estudiados. Se observó una disminución del 41% del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) con un hazard ratio (HR) 0,59 (IC 95% 0,47-0,74). Igualmente se observaron mejoras en cuanto a la incidencia de eventos mayores cardiovasculares (MACE-3) HR 0,62 (IC 95% 0,52-0,74), pero sin alcanzar una mejora significativa para el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal ni el ictus (ACV) no fatal de forma individual. Tampoco se observó una mejora en cuanto a la incidencia de fibrilación auricular (FA).

La variable compuesta por mortalidad cardiovascular (MCV) o IC obtuvo una mejora en el riesgo relativo del 45% con un HR 0,55 (0,47-0,63). Nos faltó, esta vez, el dato aislado de MCV. Asimismo, se alcanzó una mejora de la incidencia de ERC en la cohorte de los iSGLT2, HR 0,66 (IC 95% 0,54-0,80)

El dato quizá más sorprendente se obtuvo en la mejora en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (MCC) con un HR 0,41 (IC 95% 0,31-0,54). Poco más que añadir…
Aunque los autores señalan que la principal limitación del estudio es que se trata de un análisis observacional, esto debe ser así y es intrínseco a los estudios en vida real. En opinión de este redactor, no es una limitación, sino una característica de los mismos. Por un lado, nos aportan mucha información, pero matemáticamente es difícil justificar las mejoras obtenidas con la variable en cuestión (uso de iSGLT2). Señalan igualmente que sería interesante realizar estudios más extensos dado que ahora las guías de práctica clínica (GPC) recomiendan de forma activa el uso de iSGLT2.

En conclusión, los pacientes con DM2 de nuestro medio (real-world data) se benefician de los iSGLT2 al presentar mejoras en cuanto a la MCC, la HIC, la incidencia de ECR y los objetivos compuestos MACE-3 y MCV o IC. Estos resultados expanden los ya observados en estudios previos y apoyan el uso de iSGLT2 en nuestro medio.

Cuídense. 

Real J, Vlacho B, Ortega E, Vallés JA, Mata-Cases M, Castelblanco E, Wittbrodt ET, Fenici P, Kosiborod M, Mauricio D, Franch-Nadal J. Cardiovascular and mortality benefits of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: CVD-Real Catalonia. Cardiovasc Diabetol. 2021 Jul 9;20(1):139. DOI: 10.1186/s12933-021-01323-5.

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

A veces interpretar los resultados de los estudios científicos es complicado. Los Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), que son los que generan el máximo nivel de evidencias, muchas veces son dificilmente extrapolables a la práctica habitual de nuestras consultas, pues la población estudiada no suele coincidir con la real. Los estudios transversales observacionales, en los cuales la población es la más parecida que encontramos en nuestras consultas están sometidos a diversos sesgos, sean de selección u de otro tipo que hacen dudar muchas veces de los resultados.
Este artículo que comentamos hacer referencia a dos estudios observacionales relacionados con los los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y la mortalidad y que pudieran estar inmersos en sesgos de tiempo de inmortalidad y de retraso temporal  (time lag and immortal time biases). El primero, (immortal time bias) se refiere en un estudio observacional de cohortes al período durante el cual no se puede producir fallecimientos dado que la exposición al fármaco se establece a partir de la información que poseemos a partir de las dispensaciones del fármaco. Es decir, el tiempo entre la inclusión en la cohorte y la primera prescripción. De modo que para poder recibir el fármaco debe haber sobrevivido en dicho período. Si no se tiene en cuenta éste se incurre en el “sesgo de inmortalidad”, para evitar esto se debería realizar un análisis puntual “tiempo por persona”. El segundo, o el sesgo de retraso temporal (time lag bias) tendría que ver con la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y fármacos entre los distintos grupos estudiados.

El Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors (CVD-REAL) que hemos comentado en diversas ocasiones nos mostró en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como la  incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) era inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  La mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001). Así nos mostraba como los resultados de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina, en el primer estudio ) en la vida real  en población de bajo riesgo cardiovascular (RCV) (87%) cuando se comparaba con otros ADNI eran parecidos a los resultados de los ECA de no inferioridad CV frente a placebo; así reducían en un 39% los ingresos por IC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones. En la segunda entrega de este estudio en  países asiáticos y del medio oeste, se añadieron los resultados sobre los eventos cardiovasculares (EvCV), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), IC o accidente vásculo-cerebral (AVC), apoyando los resultados a los aportados por los ECA EMPA-REG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) y del  CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).
Sin embargo, el  CVD-REAL como otros estudios observacionales transversales está sometido a sesgos debidos a las características de las bases de datos utilizadas que pueden falsear o sobreestimar los resultados.
En este estudio la iniciación del tratamiento se definió a partir de la no prescripción del tratamiento con iSGLT2 durante el año anterior a la inclusión. Se hizo un emparejamiento  1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado y  fueron seguidos desde este momento hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio. 
Las tasas de riesgo Hazard ratios (HR) se estimaron separadamente por cada país y agrupadas.
Según este artículo comenta el posible “sesgo de inmortalidad” que se  ha cometido en este estudio, pues se debería haber empezado a contar en todos los seguimientos el tiempo de los iSGLT-2 en el momento que se iniciaba el tratamiento con el comparador ADNI, y al parecer no se hizo así. Al contar los tiempos por separado (tiempos de iniciación entre los iSGLT2 y los ADNI distintos) se incurre en un sesgo de inmortalidad. El tiempo entre la primera prescripción de ADNI (el comparador) y la primera iSGLT2 (fármaco a estudiar) sería el período “inmortal”, pues el paciente debe estar vivo para poder recibir la primera prescripción de iSGLT-2. Este hecho sobrestima las tasas de mortalidad entre los pacientes del grupo con ADNI. Para evitar este sesgo, se debería haber sido diseñado adecuadamente y haber  utilizado unas técnicas estadísticas de regresión (Poisson) que clasificaran las cohorte en persona/tiempo según la exposición a los ADNI o iSGLT-2.

Para el sesgo de retraso temporal (time lag bias)  echa mano al estudio de  Nystrom T et al, también realizado a partir de una cohorte según un registro sueco de salud en pacientes con DM2 generada a partir de la primera prescripción de  inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP-4) o iSGLT-2 o de insulina (INS) entre julio del 2013 y diciembre del 2014. Investigan la asociación de estas nuevas familias (iDPP-4 o iSGLT2) en comparación con la INS con la MCC, MCV e hipoglucemia grave. El emparejamiento se hizo 1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado según  un modelo de regresión Cox estimando las tasas de riesgo. Según éste los nuevos fármacos estarían asociados con un 44% menor riesgo de MCC, un 15% menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) e un 74% menos de hipoglucemia grave en comparación con el tratamiento con INS.
En éste los pacientes fueron seguidos desde la prescripción en el período estudiado hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio.
Sin embargo, este modelo compara terapias del segundo escalón con el tercer escalón terapéutico pudiendo con ello introducir un sesgo de retraso temporal (time lag bias); habida cuenta que al iniciar un tratamiento en el segundo escalón significa que el paciente no se encuentra en la misma situación de la enfermedad que cuando se le añade INS, induciendo un sesgo por duración de la enfermedad. A mayor duración mayor riesgo de MCC, MCV …independiente de la edad. 
Para solucionar este sesgo se debería haber emparejado a los pacientes según la duración de la enfermedad, y medicación previa utilizada, algo que no se hizo. Por otro lado existe un “sesgo de inmortalidad” en el contaje del tiempo de introducción entre cada una de las familias, fueran iSGLT2 o iDPP-4 (infraestima el riesgo de MCC y MCV en los iDPP-4).
En fin, un artículo que nos hace pensar. No hay que creerse todas la conclusiones de los estudios observacionales pues pueden tener defectos metodológicos que hagan dudar de los resultados. En este caso las cifras sobre la mortalidad en ambos estudios tienden a estar exageradas.
Estos defectos metodológicos se han dado también en estudios sobre la metformina y la incidencia y mortalidad por cáncer (sobrestimando el efecto preventivo)...
Si comparamos ambos estudios observacionales observamos como las tasas de mortalidad por iSGLT-2 son mucho más bajas en el CVD-REAL que en el estudio sueco (5,2  frente a 25,6 por 1000 personas y año), lo que da que pensar.


-Suissa S. Lower Risk of Death With SGLT2 Inhibitors in Observational Studies: Real or Bias?
 Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):6-10. doi: 10.2337/dc17-1223.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J6, Tangri N, Goh SY, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

- Nystrom T, Bodegard J, Nathanson D, Thuresson M, Norhammar A, Eriksson JW. Novel oral
glucose-lowering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events
and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes
Metab 2017;19:831–841

-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

El CVD-REAL-2 (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). La segunda entrega del CVD-REAL

El CVD-REAL-2 (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). La segunda entrega del CVD-REAL

El año pasado hablamos en dos ocasiones del CVD-REAL, primero como comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) y luego como publicación del estudio en cuestión. Se trataba de un gran estudio  transversal poblacional sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (iSGLT2).  
en el que se evaluaba como objetivo primario  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) cuando se comparaba a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en la vida real.
Los pacientes habían sido captados de diferentes bases de datos de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca). La proporción de iSGLT2 en aquella entrega fue de 53% para canagliflocina en Estados Unidos (EEUU), 42% para dapagliflocina en el resto de países y solo un 5% para empagliflocina.
Teníamos el antecedente del estudio EMPA-REG OUTCOME, que con la empagliflocina, redujo  la hospitalización por IC y la mortalidad cardiovascular -MCV- a los pocos meses de empezar el tratamiento. Y el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), aunque con menor fuerza estadística al incluir un porcentaje con poco riesgo cardiovascular (RCV), es decir de prevención primaria, al no tener eventos cardiovasculares (EvCV) previos.
En el CVD-REAL original, se incluyeron a pacientes 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo) diagnosticados de DM2 con tratamiento reciente con iSGLT2 o con otros ADNI. En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de IC inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  El objetivo secundario también se cumplió en cada país siendo bastante homogéneo en éstos, así en la mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y en el objetivo conjunto de IC o MCC fue de  HR 0,54 (IC95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
No se evaluaron los EvCV, sean el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV). Con el CVD-REAL se demostraba que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en población en su mayoría de bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ensayos clínicos aleatorizados -ECA- de no inferioridad CV frente a placebo, así reducían en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones.

*Así, como en éste los resultados se estaban circunscritos a Europa y a EEUU, en esta entrega que comentamos las poblaciones evaluadas fueron países asiáticos y del medio oeste. Así se evaluaron a más de 400.000 personas de países de Asia (Corea del sur, Japón, Singapur, y Australia), y Medio Oeste (Israel), y Norte América (Canadá). Se hizo un seguimiento de 490.000 pacientes /año aplicando una  metodología idéntica (por pares 1/1) al anterior estudio, calculando los HR de MCC, hospitalización por IC, IAM y AVC (no evaluados en el anterior) y utilizado una evaluación por países y en conjunto utilizando un metaanálisis ponderado.
Se incluyeron a 235.064 pacientes que iniciaron el tratamiento en cada grupo con un 27% aproximado de ECV previa y 5.216 EvCV registrados. En este, y dado el tiempo transcurrido se incluyeron a otros iSGLT2 a parte de la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) en el tiempo de exposición a los iSGLT2, así, se introdujo a la  ipragliflocina (8%), tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%).
Según éste la utilización de los iSGLT2 frente a otros ADNI se asoció con una reducción del riesgo de MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), en hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), o MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001), IAM (HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).  Dos EvCV que no se habían estudiado en el anterior estudio.
Los resultados fueron consistentes según los subgrupos de pacientes (incluidos aquellos sin ECV), y por países.
Concluyen que en pacientes con DM2 con diferentes características de países Asia (pacífico), mediooeste y Norteamerica (Canadá) la iniciación con un iSGLT2 frente a hacerlo con otro ADNI se asociaría con un menor riesgo de EvCV (IC, IAM, AVC) y de MCC. Este estudio, como el anterior, complementarían en el mundo real los resultados aportados por los estudios EMPA-REG OUTCOME y el CANVAS, demostrando unos efectos parecidos.
Falta conocer los resultados del estudio DECLARE-TIMI 58 con dapagliflocina en el que la mayoría de los pacientes introducidos son de prevención primaria, para confirmar los resultados de este estudio en pacientes en prevención primaria.

-Kosiborod M1, Lam CSP2, Kohsaka S3, Kim DJ4, Karasik A5, Shaw J6, Tangri N7, Goh SY8, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

-Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El marzo pasado nos hicimos eco de una comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) de un gran estudio  transversal poblacional realizado en 6 países sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2).  Se trataba de la primera impresión del CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en diversos países y en un entorno poblacional. Y como objetivo secundario la de evaluar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) entre ambos grupos. Los  inh SGLT2 evaluados fueron fundamentalmente la canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países.
El tema de la IC es muy importante porque la mortalidad por esta patología en el paciente con DM2 tiene características de enfermedad oncológica, con supervivencias a los 5 años inferiores al 25%, lo que da que pensar.  De modo que todo lo que se haga para mejorar los resultados de esta patología mejorará de manera drástica la mortalidad cardiovascular (MCV) y la mortalidad por cualquier causa (MCC). Y aunque los niveles elevados de la HbA1c aumentan el riesgo de ICC y de ECV, el control intensivo metabólico no ha demostrado mejorar los resultados de la IC y de la MCV.
El estudio EMPA-REG OUTCOME, con la empagliflocina, un inh de los SGLT-2, como hemos comentado en diversos post, demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo (lo más importante). Y si  bien es cierto que el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)  le falto fuerza estadística para confirmar el efecto de clase al tener la población dividida en prevención primaria y secundaria en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado.
En el CVD-REAL, que comentamos, se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que habían sido recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y a las mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo). Los pacientes   provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), del  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), del  Health Improvement Network (THIN), del Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....La proporción de inh SGLT2 fue de 53% para canagliflocina, 42% para dapagliflocina y 5% para empagliflocina.
En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2 frente a los que estaban tratados con otros ADNI  hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001). 
Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (IC 95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y de objetivo conjunto ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (IC 95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
Según los países los resultados fueron bastante homogéneos, lo que refuerza las conclusiones.
Como efectos limitantes no se evaluaron los eventos cardiovasculares  (ECV), fueran el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV).
Se trata del primer estudio poblacional y multicéntrico (6 países) en el que se demuestra que  los  los inh SGLT-2 (sobre todo canagliflocina y dapagliflocina)  en el mundo real  en comparación con otros ADNI reduce en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. Y todo ello en una población la que el 87% de la misma no era conocedora de presentar enfermedad CV, o sea eran básicamente de bajo riesgo (prevención primaria).
Señalábamos que en este medio estas moléculas se comportan de manera parecida, por lo que al parecer existiría un efecto de clase, al contrario de lo que comentábamos en el post del CANVAS, al tiempo que se reforzaría pues los resultados en ICC y MCC convergerían con los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.


Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Resultados del CVD-REAL STUDY. Los inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa en el mundo real.

Resultados del  CVD-REAL STUDY. Los inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa en el mundo real.

El estudio  EMPA-REG OUTCOME ha supuesto un antes y un después en la comercialización de un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI), pues al margen de su eficacia ha mostrado que es capaz de reducir en un  38% la mortalidad cardiovascular (MCV), en un 32% en la reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC), y  los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en un 35% frente a placebo en pacientes con eventos cardiovasculares (ECV) previos (de alto riesgo cardiovascular -RCV). Su acción no del todo comprendida al mostrarse precozmente (a partir de los 3 meses) podría deberse a  ciertos mecanismos cardioprotectores y a efectos hemodinámicos no del todo conocidos. 
En un post anterior mostramos como analizando los datos de un registro de base poblacional  el Health Improvement Network database (THIN), que englobaba  los datos provenientes de 640 consultas del primer nivel asistencial de UK (general practices), sobre  22.124 pacientes (4.444 expuestos a la dapagliflocina y 17.680 sin este ANDI)  los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) expuestos a la dapagliflocina tuvieron menos probabilidad de MCC con una razón de tasas de incidenica ajustada  (aIRR)  0,50 (IC 95% 0,33-0,75, p  0,001). Y que incluso (algo no abordado en el EMPA-REG OUTCOME) en pacientes con bajo RCV la MCC estuvo significativamente más baja en el grupo de la dapagliflocina  aIRR 0,44 (IC 95%  0,25-0,78, p 0,002).  Lo que no hace más que avalar en nuestras consultas los resultados de la empagliflocina en un ECA (el EMPA-REG OUTCOME), e incluso aplicado a pacientes de bajo RCV.
Abundando en esto, leemos una comunicación de Mikhail Kosiborod en la última reunión del American College of Cardiology (ACC, 19 de Marzo en Washington) y nos hacemos eco de la difusión del estudio antes de su publicación (CVD-REAL Study: Lower Rates of Hospitalization For HF in New Users of SGLT-2 Inhibitors), y realmente vemos que la tendencia en este sentido no para de crecer.
A la espera de su publicación, leemos que se trata de un gran estudio transversal realizado en 6 países sobre pacientes que habían empezado tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2), fundamentalmente canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países,  frente a otros ADNI, y que tenía como objetivo valorar el riesgo de ingreso hospitalario por IC con la utilización de los inh SGLT-2 en cada país. Como objetivo secundario se evaluó el riesgo de MCC entre ambos grupos y comparar el riesgo de ingreso por  ICC o por MCC entre ambos.
Los individuos introducidos provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), el  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), el  Health Improvement Network (THIN), el Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....
Como criterios de inclusión se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que era recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 364.828 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI.
Al inicio el 3% presentaba IC, el 13% enfermedad cardiovascular (ECV) y el 27% enfermedad microvascular.
En el período analizado se encontraron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2, hazard ratio (HR) 0,61 (p inferior a  0,001). Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (p inferior a 0,001) o de ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (p inferior a  0,001).
Los beneficios cardiovasculares fueron bastante homogéneos según los países (poca heterogeneidad), aun existiendo ligeras variaciones geográficas en los grupos de paciente que recibieron los inh SGLT2, sugiriendo un efecto de clase de este tipo de fármacos.
Señalar como limitación que aunque los factores confusores no fueron del todo excluidos los resultados fueron similares entre los países; que no se estudiaron los eventos cardiovasculares (ECV), tales como el infarto agudo de miocardio (IAM) o cerebrovascular (ACV) y que el tiempo estudiado de éste como otros estudios es relativamente corto como para saber cuál será el comportamiento de estos fármacos a más largo plazo.
Concluyen, que la utilización de los inh SGLT-2 en pacientes con DM2 en el mundo real frente a hacerlo con otros ADNI supone una reducción del ingreso por ICC, de MCC y de ingreso por ICC o por MCC. Que los beneficios tendrían que ver con un efecto de clase de estas sustancias y que podrían aplicarse a los pacientes sin un RCV alto.  Los resultados en ICC y MCC  se aproximan a los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Toulis KA, Willis BH,Marshall T, Kumarendran B, Gokhale K et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database. J Clin Endocrinol Metab. 2017;doi:10.1210/jc.2016-3446.