26 de enero de 2020

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


2 comentarios:

Jaime Amor dijo...

Muy buen análisis. La verdad es que el tema de los estudios de la vida real de iSGLT2 vs ECA me parece verdaderamente interesante, ya que en ocasiones vemos como los fármacos pueden parecer mejores o peores en base a los resultados publicados en sus estudios de seguridad cardiovascular.
Por ello, se que ha sido debate incluso en este blog, creo que hay que aportar un valor muy relevante a los estudios en vida real y CVD-REAL es una referencia importantísima, la cual considero relevante por utilizar la adecuacion del "propensión score" para emparejar a los pacientes con los de su mayor similitud y también por la "n" que supera los 300000 pacientes.
Quisiera hacer alguna reflexión para reafirmar los conceptos.
1. Comparando los determinantes resultados de objetivos renales, HR: 0,49 (0,35-067), y asumiendo que las dosis de fármacos se dieron en base a fichas técnicas, creo que estos resultados serian mas comparables a estudios tipo CANVAS o DECLARE que a EMPA-REG o CANVAS. ¿Lo veis así?
2. Tras evidentes resultados de mejoría renal, tanto en el presente estudio como en los CVOTs y el propio CREDENCE (revolucionario por utilizar iSGLT2 fuera de ficha técnica), ¿pensáis que se cambiaran a corto plazo las autorizaciones de FG para prescribir iSGLT2?. Parece que que los 45 ml/min de FG ya son un umbral seguro para iniciar (con precaución) estos fármacos e incluso FG superiores a 30 ml/min podrían plantearse siempre con las debidas precauciones a tenor de lo que los efectos fisiológicos explican en cuanto a disminución de presión glomerular y corrección de hiperfiltracion. Quizás un solo estudio con pacientes con alto riesgo de enfermedad renal crónica sea insuficiente, pero la tendencia del efecto clase de la familia de iSGLT2 podría sugerir este manejo en FG bajos, ¿opináis asi?
3. Finalmente una reflexión mas sobre el papel preventivo de los iSGLT2. Enfocandolos desde un planteamiento "glucofugista", sin mencionar mucho las cifras de HbA1c (no olvidemos que estos fármacos como primer objetivo buscaban el control metabólico"), el papel de prevención que han ido demostrando (inicialmente sobre la insuficiencia cardiaca y su reducción tanto en incidencia como en ingreso en hospital, así como la mejoría en pacientes con fracción de eyección reducida, la mejoría de las diferentes causas de mortalidad cardiovascular o los efectos nefromoduladores que mejoran el declive de la enfermedad renal)... ¿nos podría hacer plantear su tratamiento al diagnostico de la enfermedad (en aquellos pacientes que no incurran en posibles efectos adversos), con independencia de modificación de estilos de vida, Metformina y otros planteamientos posteriores?. Quizás esto ultimo seria muy osado, pero parece que es una familia de fármacos que esta demostrando verdadera prevención de complicaciones.

Felicidades a los autores!

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias Jaime por tus reflexiones.
Ciertamente el caso del los CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) vienen a reforzar los datos aportados por los diversos ECNICV y con este último reafirman su fiabilidad al haber solucionado parte de los sesgos que la misma metodología podía haber generado, tal es el caso del “sesgo de inmortalidad” y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) que comentamos en un post al respecto.
En cuanto a las dosis de los fármacos y el umbral de FGe a partir del cual se utilizaron los iSGLT2 en los ECNICV y en el CVD-REAL son bastante parejos, y si bien es cierto que por debajo 45 ml/min de FGe no se aconsejan, lo es por su inutilidad en el control metabólico no por sus propiedades CV o renales. Y como muy bien nos recuerdas aún el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA con diseño para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2, su FGe estuvo entre 30-90 ml/min/1,73m2 , con una media de FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 . Faltarían por tanto estudios al respecto.
Por último, estoy de acuerdo que a partir del estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) en el que hubo hasta un 59,4% de los pacientes con múltiples FRCV (prevención primaria) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años), este tema ha cambiado y como vimos la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó a la canagliflozina en estas indicaciones.
En este sentido tanto los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y el American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) ya recogen estos cambios previendo que tanto algunos aGLP1 (dulaglutide) como iSGLT2 (dapagliflocina) pudieran establecerse como medicación al diagnóstico en prevención de EvCV, cerebrales u renales en el paciente con DM2, al modo de las estatinas.
Esperar y ver
Gracias por tus reflexiones.

mateu seguí díaz
redactor principal del blog de la redGDPS

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.