domingo, 22 de mayo de 2016

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

El tratamiento con insulina (INS) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) es frecuente y se ha incrementado en los últimos años,  multiplicándose por 6 en UK entre el 1991 y el 2010. La diferencia estriba que mientras años atrás el tratamiento con INS se hacía como monoterapia, en la actualidad suele estar combinado con tratamiento oral (ADO) y básicamente con la metformina (MET). En ese país (2010), el 42% de los pacientes en tratamiento con INS lo hacen concomitantemente con MET frente al 37% con solo monoterapia.
En EEUU, sin embargo, según el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) el porcentaje de pacientes con DM2 que reciben INS sola fue del 26% en el 1997 reduciéndose al 17,8% en el 2011, al tiempo que los que utilizan INS+ADO pasó del 9,1% al 13%. Desconozco en este momento los datos de nuestro país.
La adición de MET a la INS en pacientes con DM2 se encuentra como recomendación en la mayoría de Guías de Práctica Clínica, habida cuenta como ha mostrado alguna revisión  (Cochrane review 2004), el mantenimiento de los ADO al iniciar el tratamiento con INS permite reducir las dosis que se administran de ésta, manteniendo el mismo control glucémico. La adición de la MET a la INS a priori cabría pensar que sería beneficioso a nivel cardiovascular incidiendo sobre la morbimortalidad. Algo por otra parte que se ha demostrado en el cáncer, como señalamos en un post en el 2010 sobre un estudio de Monami et al. Un estudio caso-control sobre 1340 personas con DM2 mostró una reducción del riesgo de cáncer del (odds ratio) OR 0,46 ( IC 95% 0,25-0,85, p=0,014) independiente de las dosis de INS. Por otro lado, existen evidencias que relacionan el tratamiento con INS y la mortalidad (Roumie et al). 
El objetivo de este estudio que comentamos es determinar si la combinación de INS+MET reduce el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC), los eventos cardíacos mayores (MACE) o el cáncer en comparación con la utilización de la INS en monoterapia.
Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes con DM2 que fruto de la progresión de su  terapia habían alcanzado el tratamiento con INS, unos con INS sola, y otros con INS+MET a partir del año 2000 hasta enero del 2013,  identificadas de la base de datos del the UK Clinical Practice Research Datalink de United Kingdom (UK). Para evaluar el riesgo de MCC, de MACE y de la incidencia del cáncer se utilizó una modelo Cox multivariante que comparara ambos tipos de tratamiento. Se tuvieron en cuenta las dosis de insulina.
De 660 consultas de atención primaria de UK se identificaron 12.020 pacientes en tratamiento con INS, 6484 estaban siendo tratados con monoterapia y 5.536 con MET+INS. Se hizo un seguimiento medio de 2,5 años.
Hay que resaltar que los pacientes del grupo de INS+MET era más jóvenes (media de 61 años) frente a los del grupo de INS sola (media de 67 años, p inferior a 0,001) y tenían un índice de masa corporal (IMC) mayor (31,2 kg/m2 frente a 28,2 kg/m2; p inferior a 0,001) y una historia de enfermedad vascular distinta (14% frente a 27%; p inferior a 0,001) y de cáncer (8% frente a 12%; p inferior a 0,001). 
En este período de tiempo se identificaron 1.486 muertes, 579 MACE y 680 cánceres incidentes (se excluyeron aquellos con historia de cáncer anterior). Las tasas correspondieron a 41,5 (IC 95% 39,4–43,6) MCC,  20,8 (IC 95% 19,2–22,5) MACE y de 21,6 (IC 95% 20,0–23,3) cánceres incidentes por 1.000 personas y año. Según el riesgo, los hazard ratios ajustados (HR) de aquellos que recibieron INS+MET frente a la INS en monoterapia fue de 0,60 (IC 95% 0,52–0,68) para MCC de 0,75 (IC 95% 0,62–0,91) para MACE, y de 0,96 (IC 95% 0,80–1,15) para el cáncer. Según los pacientes de los diferentes grupos apareados según sus características evolutivas los HR fueron de 0,62 (IC 95% 0,52–0,75) para MCC y de 0,99 (IC 95% 0,78–1,26) para el cáncer. Para MACE  el HR fue de 1,06 (IC 95% 0,75–1,49) antes de los 1275 días de tratamiento y de 1,87 (IC 95% 1,22–2,86) tras ellos. En el grupo de INS sola aquellos con altas dosis tuvieron un riesgo de MCC incrementado un 28% frente a los que recibían bajas dosis, algo que no se observó en el riesgo de MACE.
Concluyen que los pacientes con DM2 en tratamiento con INS+MET tienen menor riesgo (un 40% menos) de MCC y un 25% menos de  MACE en comparación con aquellos con INS en monoterapia. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el cáncer.
Una explicación que se apunta es que los del grupo de la INS+MET estarían primariamente más sanos y serían más jóvenes, un dato sería, por ejemplo,  el de la insuficiencia renal grave, un 28% en el grupo de la INS en monoterapia frente a un 18% del grupo MET+INS. Y es que los estudios retrospectivos no pueden sustraerse de los sesgos de selección poblacional. Unos sesgos que quiérase o no influyen en los resultados.  

Holden SE, Jenkins-Jones S, Currie CJ. Association between Insulin Monotherapy versus Insulin plus Metformin and the Risk of All-Cause Mortality and Other Serious Outcomes: A Retrospective Cohort Study. PLoS One. 2016 May 6;11(5):e0153594. doi: 10.1371/journal.pone.0153594. eCollection 2016.

Goudswaard AN, Furlong NJ, Valk GD, Stolk RP, Rutten GEHM. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2004: CD003418.

Monami M, Colombi C, Balzi D, Dicembrini I, Giannini S, Melani C, et al .Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care Published online before print October 27, 2010, doi: 10.2337/dc10-1287

Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, Hung AM, Liu X, Murff HJ, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA. 2014; 311: 2288–96.



jueves, 19 de mayo de 2016

Pocas diferencias entre los inhibidores del sistema de renina-angiotensina en el tratamiento del paciente con diabetes

Pocas diferencias entre los inhibidores del sistema de renina-angiotensina en el tratamiento del paciente con diabetes

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) son utilizados ampliamente en los pacientes con diabetes (DM) que presentan hipertensión arterial (HTA). Su utilización se recomienda no solo por sus escasos efectos secundarios y neutra acción glucémica como por sus efectos preventivos a nivel renal. En este aspecto, se admite que la supresión de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona podría relacionarse con la reducción de la morbimortalidad. En la actualidad tenemos tres clases de fármacos que actúan a este nivel, los que inhiben los efectos de la angiotensina II,  los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los bloqueadores de los receptores II de la angiotensina (ARA 2), y los que actúan directamente sobre la renina (Inh R). Entre todas estas familias existen diferencias, recomendándose con preferencia los IECAs o los ARA2.
Sin embargo, los trabajos que estudian los efectos de los fármacos que inhiben el SRA son limitados en los pacientes con DM, aunque existen algunos metaanálisis al respecto que han detectado algunas diferencias entre estas familias de antihipertensivos.
En un metaanálisis de Cheng J et al que comentamos en un post anterior,  ni IECA ni ARA2 redujeron el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC) en DM2. Concluyendo que los IECA reducirían la mortalidad por cualquier causa (MCC), por causa CV (MCV) y los eventos CV en pacientes con DM, algo, que según dicho metaanálisis no conseguirían los ARA2. La crítica que se hizo a dicho análisis es que no se compararon  directamente ambas moléculas.
El metaanálisis que comentamos compara los efectos de las diferentes familias de inh de  SRA en términos de resultados cardiovasculares y renales en el tratamiento del paciente con DM2 adultos. 
Los ECA fueron identificados a partir de las bases de datos médicas de  PubMed/MEDLINE  y de la  Cochrane Database of Systematic Reviews entre el 1 de enero del 2004 y el 17 de julio 2014.
Los objetivos primarios fueron MCV, infarto de miocardio (IAM), AVC (unitariamente o como objetivo compuesto como objetivo cardiovascular mayor), enfermedad renal terminal (ERT), duplicación de la creatinina sérica, y cualquier causa de mortalidad (MCC), simple o como objetivo compuesto (riesgo de progresión de enfermedad renal).
Como objetivo compuesto se incluyó a la angina de pecho y a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC).
En total se introdujeron 71 ECA (103.120 individuos) con un total de 14 regímenes terapéuticos distintos que se combinaron dentro de la estructura del metaanálisis.
Cuando se comparaban con IECA (sin otros inhibidores de la SRA  utilizados en monoterapia), la combinación en relación con la reducción de objetivos cardiovasculares mayores, mostró con ARA2 un odds ratio (OR) de 1,02 (IC 95% IC  0,90–1,18), con IECA+ARA2 un OR 0,97 (IC 95% IC 0,79–1,19), con IECA+ Inh R un OR 1.32 (IC 95% 0,96–1,81), y con  Inh R+ARA2 un OR 1,00 (IC 95%  0,73–1,38).
En cuanto al riesgo de progresión de enfermedad renal no se encontraron excesivas diferencias entre los IECA y cada una de las terapias alternativas, fueran ARA2 OR 1,10 (IC 95% 0,90–1,40), IECA+ARA2  OR 0,97 (IC 95% 0,72–1,29), IECA+ Inh R OR 0,99 (IC 95% 0,65–1,57), o  Inh R+ARA2 OR 1,18 (IC 95% 0,78–1,84).
No se encontraron diferencias significativas entre los IECA y los ARA2 con respecto a la MCC, MCV, IAM, AVC, angina de pecho u hospitalización por IC, ERT, o en la duplicación de la creatinina plasmática.
Todos estos resultados son teniendo en cuenta las limitaciones metodológicas de cada uno de los ECA y de la heterogeneidad de los mismos en el análisis aplicado. Identificando una potencial inconsistencia para AVC y la angina de pecho, limitando los resultados.
Concluyen que en pacientes adultos con DM la comparación de los diferentes inhibidores de los  SRA muestra unos resultados parecidos entre los IECA y ARA2 en objetivos cardiovasculares mayores y renales. Así mismo, la comparación de los IECA con monoterapias y combinación de IECA y ARA2 fallan en la pretensión de alcanzar mayores beneficios en objetivos mayores.
Recomiendan que los médicos deberían valorar los beneficios, costes, y los potenciales efectos secundarios en los pacientes con DM antes de iniciar un tratamiento.

Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, Rosano GM, Davis BR, Ridao M7,, Zaragoza A, Montero-Corominas D, Tobías A, de la Fuente-Honrubia C, Tabarés-Seisdedos R, Hutton B. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med. 2016 Mar 8;13(3):e1001971. doi: 10.1371/journal.pmed.1001971. eCollection 2016.

Cheng J, Zhang W, Zhang X, Han F, Li X, He X, Li Q, Chen J Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on All-Cause Mortality, Cardiovascular Deaths, and Cardiovascular Events in Patients With Diabetes Mellitus: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2014 Mar 31. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.348. [Epub ahead of print] 

van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: ameta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensinaldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J. 2012;33(16):2088-2097.

domingo, 15 de mayo de 2016

Manejo de la diabetes durante el Ramadán

Manejo de la diabetes durante el Ramadán

Últimamente nos hacemos eco de lo que se va publicando sobre el manejo del paciente musulmán con diabetes tipo 2 en el Ramadán. Este período de tiempo corresponde al 9º mes del calendario musulmán en el que el creyente ayuna las horas de  luz. Un ayuno obligatorio para los musulmanes con excepciones derivadas de enfermedades médicas, entre las que se incluye la diabetes (DM). Sin embargo, la mayoría de personas musulmanas con DM siguen este ayuno, incluso en ciertos casos de contraindicación médica. El problema es que el número de pacientes musulmanes con DM2 que siguen el ayuno en dicho mes ha ido aumentando, por ello la  International Diabetes Federation (IDF) y la Diabetes and Ramadan (DAR) creyeron conveniente hacer una Guía de Práctica Clínica (GPC), la IDF-DAR Practical Guidelines,  al respecto, que sucintamente comentamos.
En lo primero que hacen hincapié es en la individualización del manejo de la DM2, y en lo segundo, en la educación del paciente enmarcado en un plan para el manejo de esta situación metabólica en este período de ayuno. La estructura educacional incluirá información sobre la dieta, el ejercicio, los ajustes de la medicación, los autocontroles y el reconocimiento de los síntomas de complicaciones que den información sobre cuando romper el ayuno para prevenir daños mayores. Los potenciales riesgos que se deberán prevenir tendrán que ver con:
1.- El riesgo de hipoglucemia
2.- La hiperglucemia grave 
3.- La deshidratación 
4.- El aumento de peso 
5.- Las alteraciones hidroelectrolíticas
6.- La insuficiencia renal debida a la deshidratación grave sobre todo en ancianos o en enfermos renales.
Dentro de los fármacos disponibles que se utilizan en el tratamiento del paciente musulmán con DM2, nos encontramos:
A la metformina (MET) que sería el medicamento indicado en la primera línea de tratamiento en esta situación, pues es potente (reducciones de entre 1-2% de la HbA1c) con bajo riesgo de hipoglucemias graves, por lo que se considera un fármaco seguro.
Los inhibidores de las α-Glucosidasas, la acarbosa,  al actuar sobre la absorción intestinal de glucosa tienen bajo nivel de hipoglucemias. No precisa ajuste de dosis en el Ramadán.
Las glitazonas (GTZ), como la pioglitazona, que como la MET al actuar sobre la sensibilidad a la insulina (no aumentan la insulinemia),  tienen bajo nivel de hipoglucemias, a la vez que son fármacos potentes (1-2% de la HbA1c). No precisan, además, ajuste de dosis. Sin embargo las evidencias para la utilización en el Ramadán son limitadas.
Los fármacos secretagogos de acción corta (metiglinidas) como la repaglinida y la nateglinida, al estimular las células β pancreáticas, de la misma manera que la sulfonilureas (SU), aumentan la secreción de insulina, por ello deben tomarse antes de las comidas. Existen estudios al respecto con resultados encontrados, desde los que no encuentran hipoglucemias con la repaglinida en el Ramadán a aquellos que no muestran diferencias en comparación con insulina glargina o la glimepirida. Pueden utilizarse reduciendo o redistribuyendo las dosis según las ingestas.
Las SU, al ser baratas, son muy utilizadas en el Ramadán al tiempo que tienen un alto riesgo de hipoglucemias en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En un estudio sobre 1378 pacientes una quinta parte de éstos tuvo hipoglucemias sintomáticas. Sin embargo, este riesgo varía según la molécula, mayor con la glibenclamida (25,6%), luego con la glimepirida (16,8%) y la gliclazida (14%). Por otro lado, existen estudios que equiparan el riesgo de hipoglucemias de la gliclazida con la vildagliptina (+ MET) o la sitagliptina. Por todo ello, recomiendan evitar la glibenclamida, y utilizar si es necesario, la gliclazida o glimepirida.  
Dentro de los inhibidores de los transportadores de la bomba sodio-glucosa renal (inh SGLT-2), la dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina, tienen un buen comportamiento en el control de la glucemia y de la HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia, pero al basarse su acción en incrementar la secreción de glucosa por los riñones, existe riesgo de deshidratación en ciertos pacientes tales como ancianos,  o los sometidos a un sobreesfuezo físico en un clima caluroso, los que toman diuréticos... Así como  también existe el riesgo de cetoacidosis. Además, cabe destacar que solo existe un estudio que aborde la utilización de estos fármacos durante el Ramadán. 
Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 ( inh DPP4) son seguros y con bajo riesgo de hipoglucemia si se utilizan en monoterapia, al actuar inhibiendo la enzima DPP-4 que metaboliza la GLP-1 (receptor1 del glucagon-like peptido ), aumentando los niveles de éste, y estimulando la secreción de insulina pero glucosa dependiente. Se incluyen a la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina  y la linagliptina. Las evidencias se limitan a 4 ensayos clínicos (ECA) y 5 estudios observacionales que se comparan con las SU. Con sitagliptina en 1066 pacientes se vio como reducía sensiblemente el número de hipoglucemias en comparación con las SU, si bien es cierto que en otros estudios la incidencia de hipoglucemia con sitagliptina o vildagliptina fue similar a la gliclazida. Un metaanálisis que comentamos en una entrada anterior del blog  con 16 ECA  y 13 estudios observacionales sugirió que los inh DPP-4  se asociaban a menor riesgo de hipoglucemias que las SU en el Ramadán. 
Los inhibidores de los DPP-4 no precisan modificaciones de las dosis durante el Ramadan.
Los análogos de los GLP-1 (anal GLP-1) al ser también glucosa dependiente tienen un bajo riesgo de hipoglucemia grave en monoterapia, pero no si se utilizan conjuntamente con SU, glinidas o insulina. Existen estudios con el liraglutide en comparación con las SU o las SU+MET siendo la tasa de hipoglucemias más baja. Hay un estudio con exenatide+MET, pero faltan estudios con lixisenatide, dulaglutide y albiglutide.
Según lo publicado, el liraglutide es seguro en el Ramadan y no precisa modificaciones en la dosis previa a este período temporal.
En el tratamiento con las diferentes clases de insulina dan como resultado de riesgos de hipoglucemia distintos. Las insulinas en general utilizadas en el período de ayuno aumentan el riesgo de hipoglucemia, más en los pacientes con DM1 que en los DM2. En este sentido, se recomiendan más los análogos rápidos que la insulina rápida regular.  La utilización de insulinas basales (glargina o detemir) o análogos rápidos (lispro, aspart o glulisina) en la ingesta serían preferibles a las insulinas rápidas humanas o las insulinas intermedias (NPH).
Algún estudio observacional comparando con el período previo al Ramadan muestran un aumento del riesgo de hipoglucemia, otros pequeños con insulina glargina no se incrementó el riesgo de hipoglucemias, considerando a esta insulina como segura. Las mezclas de insulina están asociadas a mayor riesgo de hipoglucemias que otras pautas glucémicas más clásicas (basal plus, basal bolus), existiendo diferencias entre ellas. Algún estudio ajustando la dosis de  lispro Mix50 antes de la cena mejoró el control glucémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemias... Lo que queda claro es que se debe ajustar el tipo de insulina y la dosificación de ésta al ayuno prolongado durante el día para evitar el riesgo de hipoglucemia. 
En pacientes con mal control glucémico y múltiples dosis de insulina, sean pacientes con DM1 o DM2,  pueden beneficiarse de utilizar durante este período de tiempo las bombas de insulina, aunque precisan ser ajustadas durante el día.
 Un buen documento, actualizado, con diversos capítulos, que van desde  la epidemiología, la  perspectiva médico-religiosa, la nutrición, la medicación a la identificación de los obstáculos que dificultan  su aplicación. Además es una monografía de libre acceso en: http://www.idf.org/guidelines/diabetes-in-ramadan

Diabetes and Ramadan: Practical Guidelines International Diabetes Federation (IDF), in collaboration with the Diabetes and Ramadan (DAR) International Alliance. April 2016

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108





jueves, 12 de mayo de 2016

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

La introducción de nuevas familias farmacológicas, de nuevos fármacos, la aparición de nuevas evidencias en el tratamiento tendrían que influir en el sistema de clasificación de la diabetes. La clasificación actual se debate entre la etiología inmune (diabetes tipo 1 -DM1) y la insulinorresistencia (IR) con claudicación pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, no todos los casos son “típicos” y existen pacientes que se podrían considerar a caballo entre ambas etiologías. Paciente con DM1 que presenten IR y pacientes con DM2 en los que existen una cierta autoinmunidad, entre los que se incluirían los LADA (latent autoimmune diabetes of adults).  Un concepto este último aún controvertido y en el que no acaban de ponerse de acuerdo las diferentes organizaciones diabetológicas.  Por otro lado, utilizar la IR para definir la DM2 es controvertido pues no todos los individuos obesos con IR son o llegan a ser DM2 sin que hubieran otros factores pancreáticos que influyeran en la evolución a esta condición.
Los autores se quejan que la actual clasificación puede crear barreras de cara a un tratamiento adecuado del paciente con DM. El ejemplo es la DM tipo LADA que está posicionada dentro del concepto de DM1 y tratada con insulina, a pesar que pueda presentar alguna capacidad de segregar insulina. La utilización de los nuevos fármacos incretínicos o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa (inh SGLT-2) que en la actualidad están siendo evaluados en estos tipos de pacientes. La metformina (MET) y la pioglitazona son fármacos seguros coadyuvantes a otras terapias independientemente de la clasificación al tiempo que el tratamiento de la DM tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young), u otras como debidas a la utilización de esteroides podrán beneficiarse de las nuevas terapias.
Lo que proponen estos autores es hacer una clasificación de la DM centrada en la célula beta-pancreática. Según éste, la alteración de la función de la célula beta-pancreática se reconocería como el principal defecto de la DM. Este sistema reconocería la interacción entre la genética, el ambiente, la IR, el sistema inmunológico y la inflamación de las células beta-pancreáticas. Este nuevo esquema destacaría 8  defectos (el octeto siniestro, “ominous octet”) causantes de esta patología y reconocería hasta 11 entrecruces de vías que podrían contribuir a la hiperglucemia, que van desde la determinación de los niveles de HbA1c, de la osteocalcina hasta la determinación de la HOMA …Y es que la inflamación de bajo grado es común en la DM2, la DM1 y la LADA situación que incrementa la necesidad de insulina, una situación en la que podría ser beneficioso la utilización de derivados incretínicos, por ejemplo. Otro tema es la utilización de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (inh DPP-4) en paciente con LADA incipiente que podría retrasar su evolución, como un reciente estudio parece sugerir. O, los cambios en la microbiota que a su vez están relacionados con la DM, tanto en la DM1 como en la DM2, que explicaría como no todos los pacientes con sobrepeso llegarían a debutar como DM, en donde los probióticos podría tener alguna acción. La reducción de los niveles de amylina…
Todo ello nos lleva que en un futuro inmediato nuestro diagnóstico sea más riguroso utilizando marcadores que en la actulidad reservamos a los pacientes que fenotípicamente sospechamos que tienen una determinada DM. Así la petición del péptido C rutinariamente, los anticuerpos antiGAD,  marcadores de inflamación o de IR… mejoraría nuestra precisión diagnóstica y con ello terapéutica.
En fin, la irrupción de nuevas familias terapéuticas que actúan sobre vías metabólicas distintas ha abierto un campo insospechado de posibilidades que harán cambiar la clasificación de la DM, por una más etiológica y, con ello, más ajustada a los nuevos tratamientos. Un documento interesante.

Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SF, Gavin JR , Aguilar RB.  The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):179-86. doi: 10.2337/dc15-1585.


domingo, 8 de mayo de 2016

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad y la diabetes tipo 2

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad  y la diabetes tipo 2

El tema de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) no es una cuestión menor pues siendo una manifestación de la insulinorresistencia y, con ello relacionado con el síndrome metabólico (SM) y la diabetes tipo 2 (DM2), puede conducir en su evolución a la fibrosis hepática, cirrosis o al carcinoma hepatocelular. En un artículo que comentamos, equipara el riesgo de  cirrosis de la EHNA al de la hepatitis C. La prevalencia del hígado graso, de la esteatosis hepática no alcohólica, sustrato de la EHNA, según las fuentes va del 24 al 42% en el mundo desarrollado, lo que la hace una patología importante. Como comentamos en dicho post, son muchos los tratamientos propuestos, muchos de ellos en proceso de experimentación, sin embargo el principal continua siendo la modificación  de los estilos de vida (EV), básicamente la pérdida de peso a consecuencia del seguimiento de una dieta hipocalórica  y de ejercicio físico regular. 
Sobre el riesgo de estos pacientes de llegar a presentar DM2 ya se señaló hace algunos años (Holt et al, 2006) y lo comentamos en un post a raíz del estudio de Sung KC et al en el 2012. Según éste, se determinó de una cohorte de 15.638 individuos, de los cuales 12.853 no tenían DM2 (reexaminados a los 5 años),  el  Odds ratios (OR) de los casos incidentes de DM2. Tras este seguimiento se encontró como la presencia de algún de estos factores, sea resistencia a la insulina,  obesidad, o hígado graso, o asociados, incrementa el OR de debutar como DM2.
-Sin embargo, son pocos los estudios que evalúan los efectos del  hígado graso sobre la DM2 y ninguno que evalúe si reduciendo esta entidad se disminuye la incidencia de DM2. Un estudio publicado el año pasado aporta algo de luz a esta cuestión. Así, entre el 2000  y el 2012, 4604 individuos se sometieron a dos chequeos de salud (más de 10 años entre ellos). Se excluyeron a los que tenían un antígeno de superficie de la hepatitis B positivo y una ingesta de alcohol superior a 20 gr/día o presentaban DM. Los 3.074 finalmente incluidos se dividieron en aquellos que tenían una esteatosis hepática no alcohólica  (728) y los que no tenían esta condición (2.346) según examen ecográfico. En la segunda visita el grupo de esteatosis hepática se clasificó en aquellos que desapareció esta situación hepática (110) y los que mantuvieron esta condición (618). Según el seguimiento hubo 117 individuos que debutaron con DM2 (16,1%) en el grupo de esteatosis hepática y 72 (3,1%) en el grupo que no presentaba esta condición.
Se encontró que presentar hígado graso no alcohólico al inicio de seguimiento estuvo asociado con una mayor incidencia de DM2, OR multivariante 2,37 (IC 95% 1,60–3,52). En el grupo que remitió su lesión hepática se produjeron 7 casos de DM2 (6.4%), sin embargo en el que se mantuvo la esteatosis hepática 110 (17,8%). La mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica se asoció con una mejoría en la incidencia de DM2 OR multivariante de 0,27 (IC 95% 0,12–0,61).
Según este análisis la mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica reduce la incidencia de DM2.
-Otro aspecto, relacionado con la condición de la esteatosis hepática no alcohólica es valorar cual son los aspectos diferenciales de estos sujetos con respecto a los que no tienen esta condición. La EHNA es mucho más prevalente entre los obesos que entre los que no, sin embargo las consecuencias metabólicas en los pacientes con DM2 no son del todo conocidas.
Sabemos en ambas situaciones existe una aumento de la secreción de VLDL a  partir del aumento del flujo de ácidos graso desde el tejido graso hacia el hígado. Esta situación de incremento de VLDL reduce la concentración de HDL-colesterol (HDL-c) y que las moléculas de LDL-colesterol (LDL-c) sean pequeñas y densas (dislipemia diabética y tríada de la esteatosis no alcohólica). Esta dislipemia es uno de los factores determinantes del riesgo cardiovascular (RCV) aumentado de estos pacientes. Lo que no se sabe es si la coincidencia de la EHNA en los pacientes con DM2 empeoraría esta situación. El estudio que sucintamente comentamos, evalúa el efecto metabólico de presentar esteatosis aislada o EHNA en pacientes con DM2 con obesidad.
Se estudió a 154 pacientes obesos divididos en 4 grupos: 1) grupo control, no DM2 y no EHNA, 2) pacientes con DM2 sin EHNA, 3) pacientes con DM2 con esteatosis aislada y 4) pacientes con DM2 con EHNA. Se evaluó los triglicéridos intrahepáticos por RMN por protones (H-MRS), y se evaluó la secreción y resistencia insulínica durante el test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) y el clamp euglucémico-hiperinsulinémico con mediciones de la respuesta glucémica.
Según éste, no se encontró diferencias entre los integrantes de los grupos en sexo, IMC y el total de grasas a nivel corporal. Los parámetros metabólicos empeoraron progresivamente cuando existió la DM2 y se desarrolló esteatosis hepática, empeorando la hiperinsulinemia, la insulinorresistencia y la dislipemia (hipertrigliceridemia y reducción del HDL-c) en aquellos con EHNA (p inferior a 0,001):
En comparación con la esteatosis hepática aislada, la EHNA se asoció con un tejido adiposo más disfuncional y con mayor insulinorresistencia. Los ácidos grasos libres en supresión insulínica se correlacionaron bien con la esteatosis hepática y la EHNA. La sensibilidad insulínica hepática empeoró también entre los pacientes con DM y EHNA, tanto en ayunas como tras el aumento de los niveles de insulina en intervalos entre 10 -140 mIU/ml en comparación con otros grupos.
Concluyen que en pacientes obesos con DM2 la presencia de esteatosis hepática no alcohólica se asocia con mayor hiperinsulinema, dislipemia y mayor resistencia a la insulina en los tejidos grasos y hepáticos en comparación con pacientes sin esta condición hepática. 

-Yamazaki H1, Tsuboya T2, Tsuji K3, Dohke M4, Maguchi H3.   Independent Association Between Improvement of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Reduced Incidence of Type 2 Diabetes.
Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1673-9. doi: 10.2337/dc15-0140. Epub 2015 Jul 8.

-Lomonaco R, Bril F, Portillo-Sanchez P, Ortiz-Lopez C, Orsak B, Biernacki D, Lo M, Suman A, Weber MH, Cusi K. Metabolic Impact of Nonalcoholic Steatohepatitis in Obese Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151876. [Epub ahead of print]

-Hardy T1, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Curr Opin Gastroenterol. 2015 May;31(3):175-83. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175.

-Sung KC, Jeong WS, Wild SH, Byrne CD. Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and Fatty liver as risk factors for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):717-22. Epub 2012 Feb 14.



jueves, 5 de mayo de 2016

La variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglucemia

La variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglucemia

El gran problema de ajustar el control glucémico lo más estricto posible, con lo que evitar o retrasar las complicaciones micro y macrovasculares, es aumentar el riesgo de hipoglucemias. Cuanto más estricto es el control mayor riesgo. El gran reto es justamente éste, mantener un control metabólico óptimo al tiempo que disminuye la excursión glucémica postprandial y se evita la hipoglucemia. Un “nadar y guardar la ropa” difícil de conseguir en el paciente con diabetes mellitus (DM).  O sea, no es suficiente conseguir un buen control metabólico si no que debemos reducir la variabilidad glucémica (VG). Y es que la HbA1c no es un buen método para determinar la VG, pues pacientes con el mismo valor pueden tener grandes fluctuaciones glucémicas que incrementen el riesgo de hipoglucemia. La VG está mediada por las fluctuaciones hiper o hipoglucémcias, lo que reflejaría el riesgo de tener complicaciones relacionadas con estas situaciones glucémicas. Sin embargo, la pregunta del millón es: ¿cómo determinar la VG?. El problema es que diferentes métodos de calcular la VG dan resultados distintos. La HbA1c solo detecta fluctuaciones con respecto a la glucemia media durante varios meses antes. El autocontrol glucémico nos da idea de las variaciones diarias dependiendo del momento en el que se realiza, y la monitorización continua de la glucosa, más sensible,  puede monitorizar la VG en intervalos de minutos, pero no es aplicable a todo el mundo. 
Realmente, lo que nos interesa es detectar las modificaciones en el tiempo de las fluctuaciones glucémicas y su relación con el comportamiento fisiopatológico subyacente del paciente, para poder actuar sobre ellas.
La estabilización glucémica es fácil en el paciente sano por que existe una contrarregulación hormonal dependiente del intestino, hígado, páncreas y del cerebro. Sin embargo, en el paciente con DM estos mecanismos fisiológicos están alterados. Así la ingesta, la secreción insulínica, la sensibilidad a la insulina y la respuesta contrarreguladora será distinta según los pacientes, sean tipo 1 -DM1- o tipo 2 -DM2. El comportamiento alimentario en la persona con DM  está relacionado con el cerebro y  ciertas hormonas, como la leptina y la ghrelina, que también están alteradas en paciente con DM. Por otro lado, la secreción insulínica, ausente en el DM1, varía según el paciente con DM2, al tiempo que la absorción de la insulina exógena de su localización subcutánea influye también en las fluctuaciones de la glucemia, en ambos tipos de diabetes. Y  no hay que olvidar que la principal fuente del rápido incremento de la  hiperglucemia sigue siendo la ingesta de alimentos con un alto índice glucémico.
Un tema complicado y un documento interesante que hay que leer.


Kovatchev B, Cobelli C. Glucose Variability: Timing, Risk Analysis, and Relationship to
Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2016;39:502–510 | DOI: 10.2337/dc15-2035

domingo, 1 de mayo de 2016

Más sobre el DCCT/EDIC a los 30 años de seguimiento

Más sobre el DCCT/EDIC a los 30 años de seguimiento

Hace un par de años (2014) ya hablamos del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993, 6,5 años de seguimiento) a los 30 años (1993) de su seguimiento. En aquel post recogimos algunos de los artículos que en la revista Diabetes Care dieron cuenta de los resultados del DCCT y su seguimiento observacional tras su finalización en el Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (1994–hasta ahora). Habían demostrado en la conclusión del DCCT  (6,5 años) y tras 20 años de seguimiento de 1441 pacientes (entre 13-39 años) con diabetes tipo 1 (DM1) inicialmente y 1.394 individuos (97% de la cohorte inicial) en el EDIC, que el control metabólico, en forma del marcador del HbA1c, en pacientes con DM1,  como el principal factor relacionado con las complicaciones a largo plazo en estos pacientes.
Así, el tratamiento intensivo de la glucemia redujo el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética (RD) en un 76%, de la nefropatía (NFD) en un 50% y de la neuropatía en un 60%. El seguimiento del EDIC, aun convergiendo los objetivos metabólicos (HbA1c alrededor de 8%) entre ambos grupos, mantuvo las diferencias. A su vez, mostró como el control intensivo durante 20 años del  DCCT/EDIC influyó en los resultados cardiovasculares, sean en resultados intermedios como la arteriosclerosis subclínica (menor grosor intima-media carotidea, menor calcificación coronaria…) como en resultados finales, en forma de eventos cardiovasculares (ECV) (IAM, AVC y muerte cardíaca), lo que contribuyó a acuñar el concepto de “memoria metabólica”. Así tras este seguimiento a largo plazo se mostró una menor incidencia y progresión de RD (reducciones  del 53/56%), menos incidencia de micro/macroalbuminuria (reducciones del 59/84%), reducción de las tasas de filtrado glomerular (50%) y de la hipertensión arterial (20%). Además a los 27 años las 107 defunciones acaecidas en este tiempo (64 grupo convencional y 43 en el intensivo) mostraron una menor mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,67 (IC 95% 0,46-0,99, p = 0,045) en el grupo intensivo que en el convencional.
En esta entrega de los 30 años de seguimiento se evalúa las diferencias entre los grupos en relación a las medidas de HbA1c y albuminuria en relación con complicaciones cardiovasculares con riesgo vital en pacientes con DM1. En este tiempo se produjeron 149 ECV en  82 individuos del grupo inicialmente de tratamiento intensivo frente a 217 ECV  en  102 de los individuos de grupo convencional. Según esto la terapia intensiva glucémica en pacientes con DM1 recién diagnosticados durante 6,5 años y un seguimiento de 30 años reduce en un 30% (IC 95% 7- 48; P = 0,016),  la incidencia de cualquier ECV, del mismo modo que un 32% (IC 95% 23-56; P = 0,07) de reducción la incidencia de ECV mayores (IAM no fatal, AVC, muerte CV).
Se constató durante el seguimiento del DCCT/EDIC una relación entre las reducciones de la HbA1c
 y el incremento de la albuminuria y el riesgo de ECV.
O sea, que el tratamiento intensivo durante los primeros 6,5 años tras el diagnóstico se traduciría una menor incidencia de ECV de los pacientes con DM1 al menos hasta los 30 años.


-Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151990. [Epub ahead of print]

-Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148.

-Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

-Aiello LP; DCCT/EDIC Research Group. Diabetic retinopathy and other ocular findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):17-23. doi: 10.2337/dc13-2251.

Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group, Orchard TJ1, Nathan DM2, Zinman B3, Cleary P4, Brillon D5, Backlund JY4, Lachin JM4. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):45-53. doi: 10.1001/jama.2014.16107. 


jueves, 28 de abril de 2016

Se refuerza el papel de la metformina como primera opción según una revisión sistemática

Se refuerza el papel de la metformina como primera opción según una revisión sistemática

En la actualidad de las 7 clases de fármacos antidiabéticos que disponemos se sigue considerando a la metformina (MET) como el más seguro, eficaz y costefectivo para iniciar la terapia farmacológica. Los distintos documentos comparativos publicados por la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) comparando monoterapias y combinaciones de fármacos, han mantenido esta idea pero  han ido adaptándose a la circunstancias habida cuenta los nuevos fármacos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en escaso intervalo de tiempo. Así en la actualidad la familia de los inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), de los análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1),  y últimamente de los inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2), están influyendo en las recomendaciones. 
A la sazón, en un post anterior mostramos como la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, a partir del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). Sin embargo,  las conclusiones del  UKPDS 34 se hicieron a partir de un subgrupo de pacientes obesos. Resultados que, al parecer, no fueron reproducidos en otros estudios. 
La revisión sistemática con metaanálisis, que comentamos, intenta llenar este hueco enfrentando las antiguas medicaciones (MET y sulfonilureas -SU) con las nuevas. Comparando la efectividad y la seguridad de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) a corto y largo espacio de tiempo. La revisión se hizo en comparaciones en monoterapia y en combinación cuando se incluía a la MET.
Para ello se hizo una búsqueda sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales en  MEDLINE, EMBASE, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials entre abril del 2009 y marzo del 2015. Actualizándose la búsqueda hasta diciembre del 2015  mediante  MEDLINE (aunque no se señala si se introdujeron los estudios encontrados en el análisis). Así como se buscó en agencias controladoras como la  ClinicalTrials.gov sobre ECA en curso y los registrados en la FDA (no publicados o literatura gris). Se compararon una a una la MET con las  glitazonas (TZD), las SU, los inh DPP-4, los GLP-1, y los inh SGLT-2. Se evaluó la mortalidad por cualquier causa (MCC), los resultados cardiovasculares (ECV), microvasculares, resultados intermedios y la seguridad.
Se incluyeron 204 estudios, de los cuales 116 fueron nuevos en esta revisión (por las fechas y el texto intuimos que no se incluyeron los nuevos de seguridad cardiovascular del  EMPAREG, TECOS, o ELIXA (la comparación fue frente a placebo). El 81% fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Solo 22 estudios (7 ECA) duraron más allá de 2 años y uno solo específico como objetivo primario el cardiovascular (CV). Los pacientes introducidos tenían sobrepeso o eran obesos con una HbA1c entre 7-9%.
También se incluyeron estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos. El 67% de los estudios estaban o habían recibido fondos de la industria farmacéutica.
En mortalidad por cualquier causa (MCC) y objetivos macro y microvasculares se encontró una evidencia potencia moderada de la MET en monoterapia y la MCV a largo plazo (≥2 años) comparada con las SU (2 ECA, 3.199 participantes) y 3 estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos (115.105 individuos). Dentro de los dos ECA el   ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), ya comentado en otros post se hizo en pacientes con DM2 recién diagnosticados y sin tratamiento previo. La incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) fue ligeramente más baja con la MET (seguimiento medio de 4 años) frente a la glibenclamida (gliburide). El segundo estudio fue el  SPREAD-DIMCAD (Study on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease), pequeño ECA realizado en China entre pacientes con enfermedad coronaria, mostrando menor riesgo de MCV con la MET que con la SU. 
No se muestran otras comparaciones entre MET u otros ADNI (head-to-head), en este apartado de MCV. La reducción de los niveles de HbA1c fueron parecidas entre todas las monoterapias y en las combinaciones que llevaban MET, excepto con los inhibidores de los DPP-4, que es algo menos. En cuanto a los efectos secundarios son los conocidos y ya comentados en otros metaanálisis, mayor riesgo de hipoglucemia con las SU,  efectos gastrointestinales con la MET y los análogos de los GLT-1, aumento de peso con las SU, glitazonas e insulina…
Se hace notar la insuficiencia de evidencias y que la mayoría de estudios son de corta duración.
Según esta revisión sistemática hasta marzo del 2015 se reforzaría a la MET como fármaco en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2, por su seguridad, y efectos beneficiosos sobre la HbA1c, peso y MCV (en comparación con las SU)

-Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, Chu Y, Iyoha E, Segal JB, Bolen S. Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2016 Apr 19. doi: 10.7326/M15-2650. [Epub ahead of print].


--Bolen S, Tseng E, Hutfless S, Segal JB, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: an update. Comparative effectiveness review no. 173. (Prepared by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center under contract 290-2012-00007-I.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2016. 

domingo, 24 de abril de 2016

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre las evidencias en el tercer nivel, cuando la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) fallan, hemos hablado poco. Y es  que no existen excesivas revisiones al respecto,  pues las evidencias son escasas y en la actualidad la irrupción de nuevas familias farmacológicas en el arsenal terapéutico hace que los criterios vayan cambiando, habida cuenta el descenso en la prescripción de las SU al comparar los efectos secundarios de éstas con los nuevos fármacos.
Uno de los documentos accesibles al respecto, es la revisión de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2º y 3º escalón de tratamiento, que ya comentamos en su día. Según estos documentos, cuando la MET asociada a la SU falla hay que  añadir insulina, inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1) o glitazonas (TZD), estas combinaciones producían parecidas reducciones de la HbA1c. Algo que, al parecer,  no sucedía al añadir las meglitinidas o las alfaglucosidasas. En este escalón, como en el anterior, las diferencias se encuentran en los efectos secundarios, sean hipoglucemias o aumentos de peso, y en la coste-efectividad. En estas revisiones no se tenían en cuenta los nuevos inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2).
Hoy traemos aquí un metaanálisis para evaluar la eficacia comparativa y la seguridad de los antidiabéticos añadidos en la tercera línea de tratamiento (MET+SU) en pacientes con diabetes  tipo 2 (DM2) con mal control. Para ello se hizo una revisión sistemática en las bases de datos médicas de MEDLINE y la Cochrane CENTRAL hasta mayo del 2014  sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA), metaanálisis previos, artículos de revisión, así como literatura gris, y documentos de agencias reguladoras (www.clinicaltrials.gov). Los ECA evaluados incluían pacientes con DM2 que  a pesar del tratamiento con MET y SU  (≥ 1500 mg MET o dosis máxima tolerada y  ≥ 50% de la dosis máxima de SU, durante un período de al menos 3 semanas) presentaban mal control metabólico.
Se analizaron 20 ECA que evaluaron a 13 fármacos antidiabéticos. En comparación con el placebo o grupo control, todos los fármacos antidiabéticos redujeron la HbA1c pero en diferente magnitud, yendo el rango de menos en la acarbosa 7 mmol/mol (0,6%) al que más el liraglutide 13 mmol/mol (1,20 %). Los inh SGLT-2 redujeron el peso en el este nivel entre 1,43–2,07 kg, mientras las glitazonas, insulina glargina, y sitagliptina lo aumentaron (1,48–3,62 kg) en comparación con el placebo o control. En cuanto a la presión arterial (PA), los inh SGLT-2, la rosiglitazona y el liraglutide disminuyeron la PA sistólica frente al placebo/control, mientras a la pioglitazona, la insulina glargina o la sitagliptina (2,41–8,88 mm Hg) lo aumentaron. 
Según el riesgo de hipoglucemia, la insulina glargina, las glitazonas, el liraglutide, la sitagliptina y la canagliflozina incrementaron el riesgo de hipoglucemia en comparación con el placebo/control riesgo relativo –RR- 1,92–7,47, al tiempo que  la  insulina glargina y la rosiglitazona lo incrementaron en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes RR 2,81–7,47. 
Ningún fármaco antidiabético incrementó el riesgo de infecciones urinarias en este nivel, pero la canagliflozina incrementó el riesgo de infección genital en 3,9 veces en comparación con el placebo/control.
Concluyen, que cuando añadimos a la combinación MET+SU otro agente hipoglucemiante cambian los efectos secundarios y de seguridad de cada fármaco considerado por separado. Así fármacos que primariamente no tendrían riesgo de hipoglucemia, podrían presentarlo al añadirse a la MET+SU. Algo a tener en cuenta. 

Mearns ES1,2, Saulsberry WJ1,2, White CM1,2, Kohn CG3, Lemieux S1, Sihabout A1, Salamucha I1, Coleman CI1,2. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17.

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013


jueves, 21 de abril de 2016

¿Debe continuarse considerando a la metformina en la primera línea de tratamiento?

¿Debe continuarse considerando a la metformina en la primera línea de tratamiento?

Los nuevos estudios publicados en referencia a los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) están generando un ambiente revisionista de nuestro fármaco estrella, la metformina (MET). Hoy traemos aquí un artículo de  Boussageon et al en este sentido. Un artículo que pone el dedo en la llaga de los dogmas arrastrados sobre los beneficios cardiovasculares de la MET. Unos beneficios que no se aguantarían con la metodología de los estudios actualmente publicados, como el EMPAREG con la empagliflozina, o los que se van publicando de los inhibidores de los DPP-4 (TECOS …). Y es que la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, con la publicación del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). ¿Está justificado en la actualidad?
El  UKPDS 34 mostró una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) a los 10 años de riesgo relativo (RR) 0,64 (IC 95% 0,45 a 0,91) y por infarto agudo de miocardio (IAM) de RR 0,61 (IC 95% 0,41 a 0,89). El número necesario para evitar una muerte fue de 14 y la reducción del riesgo absoluto del 0,07. Lo que estaba muy bien. Sin embargo, como sabemos los resultados del  UKPDS 34 se extrajeron de un subgrupo de pacientes obesos (343 tratados con MET y 411 con tratamiento convencional). Estos resultados además  nunca fueron reproducidos en otros estudios, algo que sería imprescindible para poder validar las conclusiones. Metaanálisis posteriores, incluso del mismo firmante del artículo, no han reproducido estos resultados. 
Según estos autores, y con los que coincidimos, la metodología del UKPDS pudo generar defectos en forma de sesgos que pueden haber influido en los resultados, y con ello, en las recomendaciones  en de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Según esto en la publicación del  UKPDS 34 se mostró una diferencia en las tasas de muerte del 60% mayor entre los pacientes que recibían MET con sulfonilureas (SU) frente a aquellos con SU solas, algo que  se achacó a la casualidad.  No se difundió, se pasó por alto  (otros estudios han avalado estas conclusiones), debido, señalan, a lo que se llama  un sesgo de conocimiento producido por la divulgación en exceso de los beneficios de la MET que impide admitir un resultado contrario.
Señalan  que el UKPDS no es un ensayo clínico (ECA) con doble ciego ni existe un grupo control con placebo. De tal modo que los ECA sin doble ciego tienen la tendencia a sobreestimar la eficacia de los tratamientos estudiados. Existiendo una sobrestimación del 40% cuando la aleatorización no está garantizada ni es secreta. A su vez,  los cambios en la significación estadística del estudio durante el tiempo aumentan la probabilidad de que los resultados fueran debidos al azar.
De ahí que se plantee la pregunta de si los resultados a los 10 años, el supuesto efecto memoria (“legacy”) de los beneficios conseguidos en el control glucémico (fuera con MET, SU o insulina) y en la mortalidad cardiovascular son realmente fiables. En este aspecto hay que añadir que no se tiene en cuenta, además del  sesgos producido por la no ocultación de la aleatorización de los pacientes,  aquel llamado  de “deserción” en la cohorte, así solo 1525 (36%) de los 4209 pacientes iniciales fueron analizados, lo que hace que los resultados deban interpretarse con precaución.
Según esta crítica los resultados del UKPDS en relación a la MET deben tomarse con precaución habida cuenta los defectos metodológicos introducidos en el estudio.
Según este editorial, los defectos metodológicos y la insuficiente fuerza estadística de los efectos explicarían la discordancia en la eficacia cardiovascular de la MET.
Todo ello nos plantea la pregunta que sí al margen de los escasos efectos secundarios y coste-efectividad de la MET,  su  comportamiento a nivel cardiovascular  justificaría que se encontrara en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2.  ¿Debe continuar siendo la MET la puerta de entrada del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?.

Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Metformin as firstline treatment for type 2 diabetes: are we sure?. BMJ. 2016 Jan 8;352:h6748. doi: 10.1136/bmj.h6748.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet 1998;352:854-65.

Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy
in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Plos
Med 2012;9:e1001204.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]

martes, 19 de abril de 2016

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La European Medicines Agency (EMA) acaba de lanzar un comunicado de advertencia sobre un efecto adverso sorprendente detectado en el estudio no finalizado  CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) de no inferioridad y prevención cardiovascular (CV) en pacientes de alto riesgo CV  en el fármaco inhibidor cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh  SGLT2), canagliflozina, y es que aumenta el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. En el  estudio CANVAS participan 4.300 pacientes durante un seguimiento medio de 4,5 años (finaliza en el 2017). El CANVAS-R es un estudio sobre los efectos de la  canagliflozina sobre objetivos renales que se está realizando con una población parecida a la del CANVAS (lleva 0,75 años de seguimiento).
La posibilidad de que incremente el riesgo de amputaciones de extremidades inferiores (EEII) no ha sido confirmada, leemos.  Así, la incidencia de amputación de extremidades inferiores hasta este momento es de 7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día y de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, comparado con 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (diferencias no estadísticamente significativas). A este respecto, el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA ha solicitado del laboratorio fabricante evaluar si la canagliflozina puede causar incremento de las amputaciones de EEII.  Del mismo modo, ha solicitado información sobre este efecto adverso en el resto de fármacos antidiabéticos inhibidores de la SGLT-2 (dapagliflozina y empagliflozina).
En 12 estudios previos con canagliflozina no se observó este efecto adverso, señalan. Hay que remarcar que tanto el estudio CANVAS-R como el estudio CANVAS están realizados sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular y posible arteriopatía periférica.
Por ello se nos insta a extremar la revisión rutinaria de los pies con los que detectar úlceras diabéticas que sean susceptibles de ser tratadas evitando la infección y la ulterior complicación. Aquellos pacientes con antecedentes de amputaciones previas deben ser especialmente vigilados. En este aspecto, en aquellos pacientes que pudieran tener complicaciones derivadas de su pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.  
Tanto el CANVAS como el CANVAS-R no han sido suspendidos.

Lisa Nainggolan. EMA Probes Link With Diabetes Drug Canagliflozin, Toe Amputation. Medscape. April 15, 2016.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Canagliflozin_20/Procedure_started/WC500204901.pdf

domingo, 17 de abril de 2016

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

La utilización de los análogos de insulina de acción prolongada se ha impuesto a la clásica insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dado su menor riesgo de hipoglucemia nocturna y menor necesidad de pinchazos. Las insulinas glargina y detemir aparecieron en la década de los 90 y al tratarse de insulinas que habían sido estructuralmente modificadas hubo la preocupación de saber si existía algún riesgo de desarrollo del cáncer,  habida cuenta que eran moléculas que podía estimular la proliferación de células cancerosas y proteger contra la apoptosis al tener afinidad con los receptores IGF-I ( insulin-like growth factors) . 
En este sentido, como ya se comentó en su día, cuatro estudios observacionales en el 2009 señalaron que la insulina glargina podía incrementar el riesgo de cáncer. Estos estudios mostraron importantes defectos metodológicos lo que hizo que al final no se tuvieran en consideración sus conclusiones. El ensayo clínico aleatorizado (ECA) Outcomes Reduction with Insulin Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos, no observó (aunque el tiempo de seguimiento de 7 años fue corto para las conclusiones) que la insulina glargina se relacionara con algún tipo de cáncer. En el 2013 la European Medicines Agency (EMA) se pronunció que según los datos disponibles la insulina glargina no producía cáncer. Desde entonces se han realizados algunos metaanálisis de estudios observacionales al respecto, mostrando problemas de heterogeneidad de los estudios, de la calidad de los mismos lo que ha llevado a realizar esta otra revisión sistemática con metaanálisis de estudios observacionales focalizado en las fortalezas y debilidades de la metodología de los estudios incluidos en el análisis.
La revision sistemática se realizó siguiendo el protocolo de “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA). Se hizo una búsqueda en MEDLINE,
EMBASE via Ovid desde enero del 2000 (cuando se comercializaron) a octubre del 2014 sobre estudios observacionales (cohortes, estudios caso-control, caso-cohorte) que estudiaran la asociación entre los análogos prolongados de la insulina (glargina o detemir) y la incidencia del cáncer.
Se incluyeron en el análisis 16 cohortes y 3 estudios caso-control, con un rango poblacional de
1.340  a 275.164 pacientes. Todos los estudios evaluaron la insulina glargina y cuatro la insulina detemir. El rango de seguimiento de los pacientes fue de 0,9 a  7,0 años. De éstos, 13 de 15 estudios no encontraron asociación entre la insulina glargina e insulina determir con algún tipo de cáncer. Cuatro de 13 estudios encontraron un incremento en el riesgo de cáncer de mama con la insulina glargina. Según la calidad de la evaluación de los estudios 7 de estos incluyeron casos prevalentes de usuarios de este tipo de insulinas y 11 estudios no consideraron el período de latencia, 6 tuvieron sesgos relacionados con el tiempo estudiado, y los 16 tuvieron un período de seguimiento corto (menos de 5 años).
Concluyen que los estudios observacionales que evalúan el riesgo de cáncer de los análogos prolongados de la insulina tienen importantes deficiencias metodológicas que limitan las conclusiones. Por ello se mantienen las incertidumbres, sobre todo en relación con el riesgo del cáncer de mama.

Wu JW1, Filion KB2, Azoulay L3, Doll MK4, Suissa S5.  Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):486-94. doi: 10.2337/dc15-1816. Epub 2016 Jan 6.

Colmers IN, Bowker SL, Tjosvold LA, Johnson JA. Insulin use and cancer risk in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Diabetes Metab. 2012 Nov 14. pii: S1262-3636(12)00158-9. doi: 10.1016/j.diabet.2012.08.011. [Epub ahead of print]

Bordeleau L1, Yakubovich N, Dagenais GR, Rosenstock J, Probstfield J, Chang Yu P, Ryden LE, Pirags V, Spinas GA, Birkeland KI, Ratner RE, Marin-Neto JA, Keltai M, Riddle MC, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC; ORIGIN Trial Investigators. The association of basal insulin glargine and/or n-3 fatty acids with incident cancers in patients with dysglycemia. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1360-6. doi: 10.2337/dc13-1468. Epub 2014 Feb 26.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf

viernes, 15 de abril de 2016

Los fármacos antipsicóticos en jóvenes y el riesgo de diabetes tipo 2

Los fármacos antipsicóticos en jóvenes y el riesgo de diabetes tipo 2

Existen estudios que relacionan la utilización de fármacos antipsicóticos (APS) con la aparición de prediabetes, glucosa basal alterada (GBA), insulinorresistencia y aumento del riesgo de diabetes tipo 2 (DM2). La aparición de  los  APS de segunda generación (APSs) al parecer no ha hecho cambiar este riesgo.
En los pacientes más jóvenes la utilización de los  APSs ha aumentado de una manera importante no solo para el tratamiento del alteraciones psiquiátricas relacionadas con la  esquizofrenia sino como tratamiento de otras entidades no psicóticas del tipo trastorno bipolar, irritabilidad relacionada con el  autismo, el síndrome de la  Tourette...y otros trastornos fuera de indicación,  como impulsibilidad, comportamiento agresivo, depresión y ansiedad.
Sobre los  efectos secundarios de los APS a largo plazo se sabe poco. Es conocido que los APSs han mostrado menos efectos  neuromotores que los APS de primera generación (APSp) pero al parecer tienen más efectos cardio-metabólicos del tipo del aumento de peso,  dislipemia, y alteraciones glucémicas, incluída la DM2. El tiempo de latencia entre la exposición al fármaco, las dosis del mismo y la aparición de estos efectos secundarios son variables pudiendo presentarse incluso en corto período de tiempo y con dosis pequeñas. Más rápido y con más importancia en pacientes jóvenes que en adultos. Sea como fuere, la falta información sobre el riesgo de síndrome cardiometabólico y de la DM2 de estos fármacos en personas jóvenes, es por lo que instó a realizar una revisión sistemática con metaanálisis de la incidencia de la DM2 en pacientes expuestos a terapia antipsicótica en comparación con individuos con controles psiquiátricos e individuos sanos. A su vez se identificaron los potenciales moduladores del riesgo de DM2.
Para ello se hizo una búsqueda sistemática en PubMed y en  PsycINFO hasta 4 de mayo del 2015, sobre estudios longitudinales que documentaran la incidencia de la DM2 en jóvenes entre 2 y 24 años que hubieran sido expuestos a medicación antipsicótica durante al menos 3 meses. Se realizó un metaanálisis con metodología de determinar el riesgo de DM2 según los efectos aleatorios y por metaregresión.
El objetivo primario fue el de determinar el riesgo acumulado de DM2 y la tasa de incidencia de DM2 por paciente y año. El objetivo secundario fue la comparación entre los resultados del objetivo primario en jóvenes con tratamiento antipsicótico con individuos que no recibieron este tratamiento y con controles sanos.
Se incluyeron 13 estudios en el metaanálisis, que incluyeron a 185105 pacientes expuestos a terapia con antipsicóticos o 310.438 pacientes/año. La media de edad fue de 14,2 (DE 2,1) años y el 59,5% fueron varones. La media de seguimiento fue de 1,7 (DE 2,3) años.
Entre estos estudios, 7 incluyeron a pacientes controles psiquiátricos (1.342.121 pacientes o 2.071. 135 pacientes/año) y 8 incluyeron controles sanos (298.803 pacientes and 463.084 pacientes/año).
Según este análisis el riesgo acumulado de DM2 en pacientes expuestos a tratamiento antipsicótico fue de 5,72 (IC 95% 3,45-9,48; p inferior a 0,001) por 1000 pacientes. La tasa de incidencia fue de 3,09 (IC 95% 2,35-3,82; p inferior a 0,001) casos por 1000 pacientes y año. Si se comparaba con controles sanos el riesgo de DM2 acumulado en forma de odds ratio (OR) fue de 2,58 (IC 95% 1,56-4,24; p inferior a 0,0001) y el ratio de la  tasa de incidencia (IRR) de 3,02 (IC 95% 1,71-5,35; p inferior a 0,0001).
Si se comparaba con controles con alteraciones psiquiátricas sin tratamiento antipsicótico, los jóvenes expuestos a este tratamiento tuvieron un riesgo acumulado de DM2 mayor del orden de
OR 2,09 (IC 95% 1,50-52,90; p inferior a  0,0001) y un IRR de 1,79 (IC 95% 1,31-2,44; p inferior a 0,0001).
Según el análisis multivariante con metaregresión de 10 estudios, el mayor riesgo acumulado de DM2 se asoció con el mayor seguimiento (p 0,001), con la utilización de olanzapina (p inferior a 0,001) y con el sexo masculino (p  0,002). Del mismo modo la mayor incidencia de DM2 se asoció con los APSs (p  0,050) y menos en los trastornos de espectro autista (p 0,048).
Concluyen, que aunque la DM2 no es frecuente en los pacientes jóvenes expuestos a la terapia antipsicótica el riesgo acumulado de presentar DM2 y la IRR fueron significativamente más altas que controles sanos o controles con problemas psiquiátricos sin tratamiento antipsicótico.
Algo que tenemos que tener en cuenta cuando utilizamos estos fármacos en nuestros pacientes más pequeños. Será necesario recetarlos durante el mínimo tiempo necesario y controlar su estado metabólico.

Galling B, Roldán A, Nielsen RE, Nielsen J, Gerhard T, Carbon M,  et al . Type 2 Diabetes Mellitus in Youth Exposed to Antipsychotics: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016 Mar 1;73(3):247-59. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.2923.



jueves, 14 de abril de 2016

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Mucho hemos hablado de la metformina (MET) y de sus efectos y riesgos en pacientes afectos de enfermedad renal crónica (ERC). Lo evidente a nivel de estudios poblacionales ha hecho que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) lo traslade como recomendaciones en todas las presentaciones farmacéuticas que lleven este principio activo. Las recomendaciones hasta este momento, y en contra de las más recientes evidencias, advertían de no utilizar la MET en personas con diabetes tipo 2 (DM2) en los que la función renal estuviera afectada, por riesgo, entre otros  de presentar acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto, y la FDA se hace eco  este riesgo de la MET en la insuficiencia renal crónica leve o moderada es muy pequeño y semejante a otros antidiabéticos orales, lo que hace que se pueda prescribir la MET en individuos con IRC en estos estadios, lo que obliga para su prescripción a la determinación de la función renal (la tasa estimada de filtración glomerular, eFG). En este sentido la prescripción de MET estaría contraindicada por debajo de una eFG de 30 ml/minuto/1,73 m2  A su vez no se recomienda iniciar un tratamiento con MET con eFG entre 30-45 ml/minuto/1,73 m2   Se debería determinar la función renal al menos una vez cada año si se toma MET, y más frecuentemente si existe riesgo de deterioro de la función renal, como en ancianos. Si se está tomando MET y la eFG cae por debajo de 45 ml/minuto/1,73 m2 habrá que evaluar el riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento.
Esto obliga a cambios en la información que los prospectos de dichas presentaciones farmacéuticas

 FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function

Parker Brown. FDA OKs Metformin Drugs for Patients With Kidney Impairment. MedPage Today

domingo, 10 de abril de 2016

Actualización del capítulo de tratamiento hipoglucemiante de la CDA

Actualización del capítulo de tratamiento hipoglucemiante de  la CDA

En el 2013 se publicó una actualización de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Canadian Diabetes Association (CDA), de la que dimos cumplido comentario en su día. Una actualización de la GPC de la  CDA que cada cinco años lleva haciéndose desde el 1992. Aquella incorporaba las evidencias surgidas desde el 2008. Y la próxima se espera se publique dentro de dos años, en el 2018. Dicha GPC, libremente accesible, consta de 39 secciones independientes, con diversos formatos muy útiles, yendo desde el texto íntegro (pdf), video, a diversas presentaciones en formato ppt, que pueden ser descargadas sin  problemas.
Como vimos, en el apartado del tratamiento glucémico, apuntan individualizar los objetivos metabólicos en base a la edad, la duración de la diabetes mellitus (DM), el riesgo de hipoglucemia grave, la presencia de enfermedad cardiovascular y según esperanza de vida del individuo con DM. Así, si en 2-3 meses de modificación de los estilos de vida los objetivos glucémicos no se alcanzan podría iniciarse la terapia farmacológica, preferentemente con metformina (MET). Si existe marcada hiperglucemia (HbA1c ≥8,5%) la terapia farmacológica (dos fármacos y/o insulina) debe iniciarse al mismo tiempo  que se modifican los estilos de vida. En cuanto al individuo DM anciano apuntan que al ser metabólicamente distinto del individuo DM joven  su manejo debería ser diferente. Así, las sulfonilureas deben utilizarse con precaución por el riesgo de hipoglucemia y los análogos de insulina basal al asociarse con menor riesgo de hipoglucemia que las insulinas convencionales en estos tramos de edad, serían las recomendables.
A todo ello, desde el 2013, que se publicó la GPC, diversos estudios de evaluación cardiovascular se han publicado demostrando la seguridad de diversos fármacos antidiabéticos en situaciones de alto riesgo cardiovascular, tales como de la familia de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), la  alogliptina, saxagliptina, y sitagliptina (de los que se ha hablado en este blog) y de la familia de los análogos de la  glucagon-likeproteina-1 (GLP-1), el lixisenatide. Sobre los resultados de no inferioridad cardiovascular  de la saxagliptina y la alogliptina  y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), sin que exista una teoría explicativa plausible, ya hemos hablado en post anteriores. Abundando en ello, recientemente (del que también hablamos) se publicó el primer ensayo clínico aleatorizado (ECA) de un inhibidor de los trasportadores 2 de la bomba de sodio glucosa (inh SGLT-2), mostrado un comportamiento de superioridad cardiovascular de la empagliflocina, con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial (EMPAREG OUTCOME). Como vimos, hubo una reducción del objetivo primario con un  38% (p inferior a 0,001) de reducción de la mortalidad cardiovascular (aún de no reducir las tasas de infarto de miocardio o accidente vásculo-cerebral), en un 35% (p= 0,002) de hospitalización por ICC, y una reducción del 32% (p inferior 0,001) en mortalidad total. Estos resultados, apuntan, son muy importantes pues entre el 40-60% de los pacientes con DM2 morirán por eventos cardiovasculares (ECV). La empagliflocina es la primera de su familia (aunque pudiera tratarse de un efecto de clases, como vimos en un metaanálisis ya comentado) que produce efectos beneficiosos CV.
Este panel, vistas estas evidencias, subrayan estos resultados en su columna de  “Effect in Cardiovascular Outcome Trial” en la tabla de tratamiento farmacoterapéutico. En ésta se incluye a la insulina glargina y las glitazonas (¿?) como neutras a nivel CV.
Los cambios en este capítulo con respecto a la GPC del 2013: 
-La MET puede utilizarse en el momento del diagnóstico junto con la modificación de los estilos de vida (grado de recomendación D)
-Si la HbA1c es menor del 8,5% y los objetivos glucémicos no se alcanzan utilizando la modificación de los estilos de vida durante 2-3 meses , la introducción de fármacos antidiabéticos como la MET se debería iniciar (A)
-Si la HbAc es ≥8.5%, la introducción de los fármacos antiglucémicos se debería iniciar conjuntamente con la modificación de los estilos de vida, teniendo en cuenta la posibilidad de terapia combinada con dos fármacos, dentro de los que uno podría ser la insulina.  (D) 
- La MET debería ser el antidiabético inicial en monoterapia (A) en pacientes con sobrepeso (D)
- Otros fármacos antidiabéticos, entre los que se incluyen la insulina, deberían añadirse a la MET o en combinación con otros fármacos si los objetivos glucémicos no se alcanzan. (D)
-Los ajustes o adición de nuevos fármacos se debe realizar con el objetivo puesto en alcanzar los objetivos de HbA1c en 3-6 meses (D).
- Las personas con enfermedad cardiovascular clínica en los que los objetivos glucémicos no hayan sido alcanzados, un inh SGLT-2 que hubiera demostrado beneficios cardiovasculares, podrían añadirse al tratamiento farmacológico con lo que reducir el riesgo cardiovascular y la mortalidad (A). 
- La adición de otros fármacos hipoglucemiantes debe ser individualizado según las características del paciente, teniendo en cuenta (D): 
1- el grado de hiperglucemia
2.- el riesgo de hipoglucucemia
3.- el sobrepeso y obesidad
4.- si existe enfermedad cardiovascular o factores de riesgo 
5.- La comorbilidad (renal, IC, insuficiencia hepática…)
6.- Las preferencias del paciente
7.- La posibilidad de acceso al tratamiento.
-  Cuando se añade una insulina a los fármacos hipoglucemiantes, los análogos prolongados (detemir o glargina) podrían utilizarse en vez de la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) para reducir el riesgo de la hipoglucemia nocturna y la hipoglucemia sintomática. (A)
- Cuando se utilice una pauta bolus-basal añadida a los fármacos hipoglucémicos, los análogos rápidos deberían utilizarse en vez de la insulina regular, dado que mejoran el control glucémico (B) y reducen el riesgo de hipoglucemia (D).
- En aquellos pacientes con DM2 que utilizan o inician el tratamiento con insulina o con fármacos secretagogos debe ser aconsejados en la prevención, reconocimiento y tratamiento de la hipoglucemia producida por estos (D). 
Una actualización necesaria que tiene la valentía de introducir fármacos nuevos como primera intención en el tratamiento hipoglucemiante.
Todos los documentos son accesibles.

Cheng A Y et al. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical. Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada,.Can J Diabetes 37 (2013) A3–A13

Goldenberg R , Clement  M, Hanna A, Harper W, Main A, et al , on behalf of the Steering Committee for the Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Policies, Guidelines and Consensus Statements Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.
http://guidelines.diabetes.ca/browse/chapter13_2016