domingo, 5 de julio de 2015

Asistencia a la gestante con diabetes. Una Guía de la SED y de la SEGO

Asistencia a la gestante con diabetes. Una Guía de la SED y  de la SEGO

Se nos quedó en el tintero por problemas varios para su acceso por internet, pero desde hace algún tiempo lo recibí en su formato en papel, que es a partir del que leo y hago el comentario.
La diabetes es un trastorno metabólico, como ya conocemos, que en la paciente gestante puede presentarse  previa a la gestación o sea pregestacional (DMPG), o producirse en esta situación que es diagnosticada como una diabetes gestacional (DMG). Ambas entidades tienen complicaciones parecidas en el entorno del embarazo, pero no son entidades parejas y su manejo puede cambiar. En el primer caso, la DMPG al igual como cuando hablamos en los pacientes musulmanes con diabetes (DM) en el Ramadán, precisa una preparación previa (control pregestacional) con el objetivo de conseguir un control glucémico lo más ajustado posible para evitar las complicaciones. En el segundo caso, la DMG, una entidad aún hoy controvertida, precisa su control con la que evitar las complicaciones en la madre y en recién nacido.
Esta Guía de Práctica Clínica (GPC) vio la luz en el 1995 como una iniciativa del grupo de Diabetes y Embarazo (GEDE), y ha producido dos actualizaciones, una en el 2000 y una posterior en el 2006. Este documento no sería más que una revisión de la última publicada.
En ésta se han recogido las últimas evidencias en la terapia de estas entidades, con la introducción de los análogos de la insulina y de los antidiabéticos orales en la DMG. Y se hacen eco, aunque no comparten, de los criterios diagnósticos de la DMG a partir del estudio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study y de las recomendaciones del International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG). Pues, aún  tenidas en cuenta (diagnóstico en un solo paso), señalan que a partir del “Estudio Multicéntrico Español”, no encuentran una aplicabilidad en nuestro país. 
Esta GPC es más bien un documento de consenso realizado por miembros de la SED (Sociedad Española de Diabetes) y de la SEGO (Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia) y revisado por un miembro de la Sociedad Española de Pediatría.
La DMPG afecta al 1% de todas las mujeres embarazadas y la DG alrededor de un 12%, dependiendo de los criterios que se utilicen. La hiperglucemia en la gestación genera problemas en la  mujer (infecciones urinarias, candidiasis, polihidramnios, hipertensión arterial, aborto, prematuridad…) y en el niño (malformaciones, alteración del crecimiento, inmadurez, macrosomía que es causa de distocias, traumatismos obstétricos…)Y en la DMPG, particularmente, aumento de las complicaciones de la DM como la retinopatía.
En cuanto a la DMPG incluiría tanto a la diabetes tipo 1 (DM1) como la tipo 2 (DM2) y otros grupos específicos de DM (genéticos, enfermedades del páncreas, …), y la DMG a aquellas mujeres diagnosticadas durante el embarazo según criterios del National Diabetes Data Group (NDDG) y del 3º Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus.
En la DMPG se plantea la asistencia clínica preconcepcional, con unos objetivos y unos métodos para llevarlo a cabo… La HbA1c se recomienda mantenerla en valores inferiores a 6% (4,1 mmol/mol) no sobrepasando el 6,5% (4,7 mmol/mol), con una glucemia basal entre 70-95 mg/dl  y postprandial (a la hora) entre 90-140  mg/dl. Control de la retinopatía, de la nefropatía y de la presión arterial (PA). Suplementos nutricionales. Control obstétrico. Criterios de ingreso. Cuidados del recién nacido…
La DMG, si en la primera visita existen criterios de DM no hay que hacer más pruebas. El cribado con el test de O´Sullivan debe hacerse en el primer trimestre en gestantes de alto riesgo: edad mayor de 35 años, obesidad (IMC 30), antecedentes de DMG, macrosomia… En el segundo trimestre (24-28 semanas) en las no diagnosticadas previamente. Y, en el tercer trimestre, la que no hayan sido diagnosticadas previamente (falsos negativos) con evidencia de complicaciones. En este caso se les practicará un test de sobrecarga oral de glucosa (SOG). Al igual que la DMPG detalla cómo debe ser el control metabólico (glucemia basal inferior a 95 mg/dl y postprandial inferior a 140 mg/dl). Se comentan los resultados de los estudios realizados con metformina y glibenclamida, dejando claro que la insulina es el fármaco con más evidencias en la reducción de la morbilidad maternofetal.
Un interesante documento que esperamos sea accesible libremente desde la red.

-Grupo Español de Diabetes y Embarazo. Sociedad Española de Diabetes (SED), Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Asistencia a la gestante con diabetes. Guía de práctica clínica actualizada en 2014. Avances en Diabetología 2014: 45-59

 -International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy 

-Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study

-Ricart W, López J, Mozas J, Pericot A, Sancho MA, González N, et al; Spanish Group for the Study of the Impact of Carpenter and Coustan GDM thresholds . Potential impact of American Diabetes Association (2000) criteria for diagnosis of gestational diabetes mellitus in Spain.
Diabetologia. 2005 Jun;48(6):1135-41. Epub 2005 May 12.

- Corcoy R, Lumbreras B, Bartha JL, Ricart W; Grupo Español de Diabetes y Embarazo.  [New diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus after the HAPO study. Are they valid in our environment?]. Endocrinol Nutr. 2010 Jun-Jul;57(6):277-80. doi: 10.1016/j.endonu.2010.03.020. Epub 2010 Jun 11.


domingo, 28 de junio de 2015

Prevalencia de la retinopatía diabética en el primer nivel asistencial de Cataluña.

Prevalencia de la retinopatía diabética en el primer nivel asistencial de Cataluña.

Sobre la prevalencia de la retinopatía diabética (RD) sabemos poco. En este blog son escasos los post de este tema dando cuenta de que o se publica poco o su interés no es grande. Con todo, sabemos que la RD es la principal causa de pérdida de visión en los adultos, independientemente que tengan la diabetes (DM) o no, y que el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) independientemente de su evolución, ya se les detectan signos de RD, y que tras el diagnóstico de DM  alrededor de un  20% de los pacientes desarrollarán la RD en un intervalo de 6 años. En el estudio de Yau JW et al del Eye Disease (META-EYE) Study Group, que comentamos, se nos mostró como las tasas de prevalencia de RD son muy variables según la zona geográfica, yendo del 17,6% en la India al 33,2% de los pacientes con DM2 en EEUU. Y que aunque la evidencia es limitada la estimación de la prevalencia de la RD a nivel mundial a partir de los 35 estudios (1980-2008) que  analizan, sería de un 34,6% , o sea 93 millones de personas tendrían RD; que la RD proliferativa (RDP) sería de un 6.8% y que el edema macular diabético (EMD) del 10,2%. En concreto, las variaciones de la prevalencia en la RD en España van entre el 20,9 al 26,1%, unos puntos equidistantes de los valores que aportó el META-EYE.
Por otro lado,  paradójicamente se incrementan las tasa de DM en los países desarrollados disminuyen la RD y  en concreto aquellas situaciones que amenazan la visión (RDAV). En este aspecto las dos medidas más importantes recomendadas para evitar, paliar o retrasar esta complicación son el buen control glucémico y de la presión arterial (PA). A todo ello, hay que añadir los controles periódicos del fondo de ojo.
La utilización de la retinografía ha hecho variar ligeramente los valores de prevalencia, del 19% en UK,  el 29% en USA al 34,6% en Suecia. Unos valores de prevalencia que están influidos  tanto por la prevalencia real de la RD, la presencia de factores de riesgo de presentar RD, la técnica retinográfica utilizada o la población estudiada (sean estudios poblacionales, hospitalarios o de atención primaria).
El estudio que comentamos, realizado en nuestro país, se ha realizado a partir de datos retinográficos provenientes del primer nivel asistencial de la comunidad autónoma de Cataluña, para evaluar la prevalencia y severidad de la RD y su asociación con los factores de riesgo, en esta comunidad.
Se incluyeron a todos los pacientes entre 30-90 años con diagnóstico de DM2 antes del 31 de diciembre del 2012, o sea 329 419 (8,8%) de la población. De estos 108.723 (33%) habían sido sometidos al menos a una retinografía no midriática entre enero del 2008 y diciembre 2012. Para el análisis se utilizó el sistema electrónico del SIDIAP (System for Research and Development in Primary Care) que incluye entre otros la base de datos médica del primer nivel e-CAP (ECAP). La gradación de la RD se hizo siguiendo la clasificación del Global Diabetic Retinopathy Project Group.
Según esto, la prevalencia de RD en los 108.723 pacientes (33% de la población) cribados fue del 12,3% (IC 95% 12,1-12,5%), un porcentaje bajo si comparamos con otras fuentes. En comparación con los pacientes con DM2 sin RD, aquellos con RD eran más mayores, utilizaban más insulina, eran  más hipertensos (sobre todo con hipertensión arterial sistólica), niveles de HbA1c más elevados, y su filtrado glomerular inferior a  60 ml/min/1,73 m2. La RD se incrementó con la duración de la DM2, un 6,9% en menores de 5 años llegando al 23,7% en los mayores de 15 años de evolución.
Las situaciones no RDAV se presentaron en un 10,8% (retinopatía no proliferativa (RDNP) leve 7,5% y moderada en un 3,3%), y las que tenían RDAV un 0,36% (RDNP grave 0,86%, RDP 0,36%  y EMD 0,18%).
Concluyen, que la prevalencia de algún tipo de RD en pacientes con DM2 cribados por retinografía no midriática es más baja que la encontrada en otros estudios. Como señalan los autores, estos datos podrían estar infraestimados al provenir del primer nivel asistencial y aquellos casos más evolucionados con RDAV, o que tuvieran glaucoma o cataratas serían vistos en el nivel especializado y no tendrían retinografía en el sistema de datos de AP, lo que afectaría a la prevalencia. Un sesgo de selección que incidiría en los indicadores de resultados, baja prevalencia. A su vez los indicadores de proceso (30%) también serían mejorables.
Sin embargo, analizando experiencias más extendidas en nuestro país nos encontramos como, según los datos del Programa de Detección Precoz de la Retinopatía Diabética en Andalucía del 2013 (Iborra), en el que participan más de 2000 profesionales, 300 centros de salud y 36 hospitales, y se cribó a  288.113 pacientes con DM2 (65% de la población diana), el 83% fue normal, al 7% se le encontró RD y el 6% no fue valorable, o sea que la prevalencia de RD fue incluso inferior (7%), lo que da que pensar.
Con todo, un bonito estudio.  Enhorabuena a nuestros compañeros.

-Rodriguez-Poncelas A, Miravet-Jiménez S, Casellas A, Barrot-De La Puente JF, Franch-Nadal J, López-Simarro F, Mata-Cases M, Mundet-Tudurí X. Prevalence of diabetic retinopathy in individuals with type 2 diabetes who had recorded diabetic retinopathy from retinal photographs in Catalonia (Spain). Br J Ophthalmol. 2015 Jun 18. pii: bjophthalmol-2015-306683. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-306683. [Epub ahead of print]

-Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T,; for the Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global Prevalence and Major Risk Factors of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2012 Mar;35(3):556-564. Epub 2012 Feb 1.

-Iborra Oquendo MV. Programa de Detección Precoz de la Retinopatía Diabética en Andalucía. Diabetes Práctica. Jornadas de actualización terapéutica. Diabetes tipo 2. Suplemento extraordinario.2013 (6): 33-37





viernes, 26 de junio de 2015

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

En muchas ocasiones hemos hablado de las diferencias que existen entre las distintas pautas insulínicas y entre las distintas insulinas en cuanto a control metabólico (HbA1c), el riesgo de aumento de peso y sobre las hipoglucemias. Con todo, no existe un consenso claro sobre cuál o cuales son superiores a las otras, sean pautas basal plus (PBP), basal bolus (PBB) o mezclas (mixtas o bifásicas). Fisiológicamente la pauta que incluya una insulina basal (IB) junto con múltiples inyecciones de análogos rápidos (IAR)  con las comidas, o sea la pauta PBB,  sería la que se adaptaría mejor al comportamiento de la insulinemia fisiológica, y por ello sería considerada el gold standard. 
Sin embargo, esta pauta es más compleja por la cantidad de controles glucémicos, ajustes en las ingestas de hidratos de carbono y en la cantidad de  inyecciones que se precisan administrar. De ahí que la prescripción de insulinas bifásicas o mezclas sea algo común en nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Estas insulinas son una mezcla entre una insulina intermedia (sea NPH o análogo) y una insulina rápida (análogo o no). Estudios que comparen una pauta (PBB) con la otra (mezclas) no existen tantos, por lo que la pregunta sigue en el aire. ¿Cuál es la pauta más efectiva, y cual genera mejor calidad de vida, la PPB o mezcla)?.
Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA), lógicamente sin ciego, que analizaran en paralelo las pautas con mezcla de insulina  con la de PBB en pacientes con DM2, según su edad, sexo y raza. La intervención con mezcla se definió como la utilización de dos o más inyecciones de estas insulina por día, y la PBB como una inyección de insulina basal con al menos una inyección diaria de insulina rápida (que nosotros diferenciaríamos como PBP). Todos ellos de al menos cuatro meses de duración.  La búsqueda se hizo en MEDLINE, EMBASE, Scopus y PubMed hasta noviembre del 2013.
De 1819 citas, se identificaron 15 estudios que cumplieron los criterios de inclusión. De estos, se estudiaron a  4.384 pacientes con DM2  durante un período de entre 12 y 52 semanas. En estos, las reducciones más importantes de la HbA1c se produjeron en la  PBB frente a la mezcla. En este aspecto la diferencia de medias ponderadas (DMP) desde el inicio hasta los cambios finales de la HbA1c fueron de –0,2% (IC 95% –0,36 a –0,03). En aquellos con pautas no exclusivas con insulina (n= 8) la reducción del la HbA1c fue mayor en el grupo con  pauta PBB,  DMP  –0.22% (IC 95%  –0,42 a  –0,02). En cambio, en aquellos con insulina únicamente (n= 5) las HbA1c fueron parecidas DMP –0,15% (IC 95% –0,52 -0,22).
Señalan que las dosis de insulina y el peso se fueron incrementando en ambas pautas insulínicas,   así como las tasas de hipoglucemias fueron comparables entre ambos grupos. Hubo mayor reducción de HbA1c en el grupo de PBB que en el grupo de insulina mezclada pero ello fue a expensas de aumentar las dosis de insulina y de incrementar el peso corporal, aunque no por ello se incrementó el riesgo de hipoglucemia. 
Concluyen que la ambos regímenes insulínicos, sean PBB o mezcla. son igual de efectivos en reducir la HbA1c en pacientes con DM2

Wang C1, Mamza J, Idris I.  Biphasic vs basal bolus insulin regimen in Type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med. 2015 May;32(5):585-94. doi: 10.1111/dme.12694. Epub 2015 Feb 13.



domingo, 21 de junio de 2015

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

Dentro de  las novedades  del último encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentó el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), un estudio de no inferioridad cardiovascular de la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre seguridad cardiovascular de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos sin ser algo inesperado han afianzado la seguridad de ambos fármacos.  Y ambos se encuadran en las directrices de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos antidiabéticos. Estos obligan a realizar estudios que evalúen los efectos cardiovasculares de estos fármacos (eventos cardiovasculares) en pacientes de alto riesgo durante una exposición de al menos 18-24 meses, y con un número mínimo de eventos que permita excluir un incremento del riesgo del 30%.
El estudio ELIXA, iniciado a instancias de  la FDA en el 2008 estudia la eficacia y seguridad del lixisenatide, un analg GLP-1 que con una inyección diaria actúa sobre la glucosa basal y preferentemente sobre la glucosa postprandial. Se trata de un fármaco con una potencia en la reducción de la HbA1c del 0,9% en monoterapia, que reduce el peso corporal y tiene poco riesgo de hipoglucemias.
El ELIXA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (49 países) realizado en 6068 pacientes con DM2 con un evento coronario reciente (dentro de 70 días) entre el 2010 y el 2013. El objetivo primario fue evaluar los efectos sobre la morbimortalidad en este tipo de pacientes, con un objetivo compuesto con muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebro-vascular (AVC) no fatal, y hospitalización por angina inestable. A su vez se evaluaron las variables de seguridad (hipoglucemias, pancreatitis y cáncer).
La población incluida fueron en un  69% varones , 75% de raza blanca, con una edad de 60,3 ± 9,7 años, una duración de la enfermedad de 9,3 ± 8,2 años  y un índice de masa corporal de 30,2 ± 5,7 kg/m2. 
De estos, 3034 recibieron lixisenatide una inyección diaria (10-20  μg) antes del desayuno y 3034 una inyección de placebo. El objetivo primario se dio en 406 de los 3034 pacientes con lixisenatide y 399 en los 3034 de los del grupo de placebo, o sea  un 13,4% frente a  13,2% lo que supuso un, hazard ratio (HR) de 1,02. No hubo, tampoco, diferencia en los objetivos secundarios, sean hospitalización por insuficiencia cardíaca, muerte por cualquier causa…No huvo hipoglucemias entre los grupos y la diferencia de peso fue pequeña (0,7 kg de media)
Según éste, el lixisenatide no genera beneficios cardiovasculares  frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, todo ello sin aumentar el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Sí que aumentó la frecuencia de náuseas y problemas gastrointestinales.
Al no existir diferencias  en el objetivo primario compuesto (muerte cardiovascular, IAM, AVC, ni angina inestable) entre el grupo de intervención y el grupo placebo se cumple con los propósitos del FDA. Y todo ello sin que se pueda aportar mayor beneficio adicional  pero con la tranquilidad de que no incrementó en dicho espacio de tiempo (dos años) el número de pancreatitis ni cáncer pancreático, algo que preocupa en este tipo de sustancias.
Otros estudios sobre el particular en esta misma familia, pendientes de finalizar son el  LEADER con  liraglutide (final de este año), el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Con todo, son buenas noticias para el lixisenatide.


Bentley-Lewis R,, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. ELIXA Investigators.  Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015 May;169(5):631-638.e7. doi: 10.1016/j.ahj.2015.02.002. Epub 2015 Feb 12.

Lisa Nainggolan.  No CV Benefit With Lixisenatide in ELIXA, but Results Reassure

American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions; June 8, 2015; Boston, Massachusetts. Session 3-CT-SY28 


viernes, 19 de junio de 2015

Recomendaciones para el manejo de la diabetes durante el Ramadán

Recomendaciones para el manejo de la diabetes durante el Ramadán

En alguna ocasión hemos hablado de la persona con diabetes tipo 2 (DM2) musulmana en el Ramadán.  Suele tratarse como un apartado en las Guías de Práctica Clínica y en las recomendaciones de los estándares de American Diabetes Association (ADA) de cada año. Hoy traemos aquí unas recomendaciones actualizadas sobre lo que se ha ido publicando al respeto con la introducción de nuevas familias farmacológicas hasta el momento, o en los cambios producidos en aspectos educativos o dietéticos… que se han ido produciendo.
Este mes de ayuno supone, al margen de los inconvenientes, una ventaja en el musulmán con DM2 por la obligada toma de conciencia sobre la propia enfermedad, sobre los aspectos del autocontrol, de la dieta, de la ingesta de líquidos, sobre los cambios en la medicación;  y de toma de conciencia, a su vez,  sobre los demás que con esta enfermedad les rodean.
Por ello, es prioritario estratificar previamente el posible riesgo de hipoglucemia y de complicaciones durante este período de ayuno. Con los pacientes con alto riesgo de hipoglucemia o con múltiples complicaciones se debe ser especialmente cuidadoso y se debe planificar antes de su inicio, ajustar el tratamiento y extremar los controles glucémicos. 
En este aspecto es importante valorar  que dentro de la utilización de fármacos antidiabéticos además de  ser útiles en el control de la glucemia (potencia), que durante el ayuno no generen riesgos de hipoglucemias. Así las sulfonilureas (SU) aún siendo muy utilizadas en el Ramadán son causa de hipoglucemia en diferente grado según la molécula (evitar la glibenclamida) y la coexistencia de alteraciones renales (ajustar las dosis) o la existencia de comorbilidad. Sin embargo, un estudio reciente el STEADFAST que compara la vildagliptina con la gliclazida añadido a la metformina (MET) no encontró diferencia en la potencia (HbA1c) ni en la frecuencia de hipoglucemias, de ahí que no todas las SU son iguales.
La MET sería el medicamento indicado en esta situación pues es potente (reducciones de entre 1-2% de la HbA1c) con bajo riesgo de hipoglucemias, aunque los estudios realizados en el Ramadán son más bien escasos. 
Los inhibidores de las α-Glucosidasas son muy populares durante el Ramadan, pues tienen bajo nivel de hipoglucemias, aunque su potencia es limitada. Las glitazonas (GTZ), como la pioglitazona, son fármacos potentes (1-2% de la HbA1c) al tiempo que tienen un bajo potencial de hipoglucemias, sin embargo precisan iniciarse varias semanas antes del Ramadán, pues su acción no es inmediata. Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 ( inh DPP4) son seguros y con bajo riesgo de hipoglucemia si se utilizan en monoterapia; sin embargo con el grupo de los análogos de los  agonistas de los receptores glucagon-like peptide 1 (GLP-1) hay pocos estudios realizados en el Ramadán.
Los últimos fármacos incorporados, los inhibidores de los trasportadores de la bomba sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) tienen un buen comportamiento en el control de la glucemia y de la HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia, sin embargo, en su prescripción hay que ser cautos si existe riesgo de deshidratación, valorando la edad (ancianos),  el clima (caluroso) o la actividad laboral (trabajos pesados); así como  el preocupante riesgo cetoacidosis, como recientemente ha declarado la Food and Drug Administration (FDA), y que ya comentamos. 
En el caso de tratamiento con insulina (INS) hay que prevenir las hipoglucemias en el período de ayuno, de ahí que la utilización de insulinas basales (glargina o detemir) o análogos rápidos (lispro, aspart o glulisina) en la ingesta serían preferibles a las insulinas rápidas humanas o las insulinas intermedias (NPH) en el Ramadán. Las insulinas premezclada tienen mayor riesgo de hipoglucemia que las insulinas basales, aunque extremando los controles podrían utilizarse.
Las bombas de insulina también son una buena opción tanto para individuos con DM1 como con DM2 en el Ramadán aunque precisan ser ajustadas durante el día. En este aspecto la monitorización continua de la glucosa (MCG) es muy útil para conocer las concentraciones de glucosa, aunque faltan estudios realizados en el Ramadán.
Un buen documento, actualizado y de acceso libre.

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108


miércoles, 17 de junio de 2015

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

Hace escasos días anunciamos como Food and Drug Administration (FDA) advertía sobre la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de los fármacos antidiabéticos los  inhibidores de los co-trasportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa renal  (inh SGLT-2). Este organismo instaba a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores. Todo ello se basaba en pequeños estudios presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists en EEUU y en  los 20 casos de cetoacidosis acumulados en la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014.
Ahora nos enteramos que la  European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inh SGLT-2 con los que evaluar este nuevo riesgo. Este organismo señala que lleva documentados 101 casos de cetoacidosis diabética hasta el 19 de mayo de este año relacionados con estos fármacos. La diferencia con los casos habituales de cetoacidosis que se dan pacientes con hiperglucemia marcada, es que en algunos de estos casos con los inh GLT-2 los niveles de glucemia solo estaban ligeramente elevados, lo que podría demorar peligrosamente el diagnóstico. Se podría presentar, por tanto, como una cetoacidosis euglucémica de escasa sintomatología. Aunque los datos disponibles son muy escasos se deben tener en  cuenta esta posible complicación del tratamiento, señalan.
De modo que, como comentamos,  ante síntomas como alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia se recomienda suspender la ingesta de los inh GLT-2 y evaluar analíticamente los cuerpos cetónicos a los pacientes.
La AEMPS española recomienda i
nformar a los pacientes de este riesgo potencial y de su sintomatología, indicándoles que acudan al médico en el caso de que estos síntomas se presenten.
Cabría ser muy prudentes con la utilización de los  inh GLT-2 en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…), situaciones  en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado.

-Lisa Nainggolan. EMA to Review Diabetic Ketoacidosis Risk With SGLT2 Inhibitors. June 12, 2015. Medscape

-Review of diabetes medicines called SGLT2 inhibitors started Risk of diabetic ketoacidosis to be examined.EMA/390062/2015-12 June 2015

AEMPS-RIESGO DE CETOACIDOSIS DIABÉTICA ASOCIADA AL USO DE CANAGLIFLOZINA, DAPAGLIFLOZINA Y EMPAGLIFLOZINA

-FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood


domingo, 14 de junio de 2015

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por insuficiencia cardíaca en el estudio TECOS

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por  insuficiencia cardíaca en el Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)

El tema de la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la dipeptidyl peptidase 4 ( inh DPP-4) lo hemos hablado en diversas ocasiones y recientemente a la sazón de una alerta de la  U.S. Food and Drug Administration con respecto a la  Saxagliptina y la Alogliptina que obligaba al cambio en el etiquetado de ambos productos en EEUU.
Con respecto a la primera molécula ya vimos como en el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con 16.492 pacientes con DM2, esta molécula mostró que no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero se detectaron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). En una revisión posterior  se encontró un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa (MCC). En la segunda molécula, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente, se encontró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16;  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones. En este estudio inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante. En una revisión posterior de la FDA se encontraron a 89 pacientes del grupo placebo frente a 106 del grupo de alogliptina que tuvieron un primer episodio de hospitalización por este motivo HR 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). Metaanálisis al respecto, que hemos comentado, señalan un riesgo de hospitalización por IC en este tipo de sustancias entre el 24-25%.
Como señalamos, estos estudios eran los primeros concluidos a instancias de la FDA, pero que existían otros en curso con el mismo propósito, como el de la sitagliptina que se tenía que presentar este junio en la reunión anual del ADA, el  “Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Este estudio evaluó a largo plazo la seguridad cardiovascular de añadir sitagliptina a un tratamiento convencional, frente a mantener un tratamiento habitual en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida.
Se trata de un ECA realizado en 673 lugares distintos de 38 países por la Duke Clinical Research Institute (DCRI), la University of Oxford Diabetes Trials Unit  (DTU) en colaboración con el laboratorio investigador (Merck Sharp & Dohme).  La población sujeto de estudio fueron pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida y con al menos 50 años de edad y con HbA1c entre 6,5 y 8,0%, tratados con uno o dos fármacos antidiabéticos (fueran metformina, pioglitazona o sulfonilurea). Fueron aleatorizados a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular estaba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo. Los niveles de HbA1c se midieron localmente a los 4 y 8 meses y tras ello anualmente. El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular, fuera muerte cardiovascular, IAM, AVC u hospitalización por angina inestable. Con ello, se evaluó la hipótesis de no inferioridad para determinar si el hazard ratio (HR) del riesgo del objetivo primario cardiovascular no excedía del 1,3 en el grupo de sitagliptina frente al grupo control, en un análisis por intención de tratar. 
Se reclutaron  a 14.735 pacientes entre 2008  y 2012, de los que 14.671 fueron aleatorizados en 7332 a recibir sitagliptina y 7339 placebo. El estudio se concluyó en marzo del 2015  tras alcanzar la cifra de 1300 pacientes con el objetivo primario cumplido (seguimiento medio de 3,0 años). La HbA1c media fue de 7,2±0,5%, con una diferencia del -0,29% entre el grupo de sitagliptina frente a placebo.
Globalmente el objetivo primario se manifestó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11.6% o 4,17  por 100 personas y año). Con ello se determinó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario cardiovascular, HR 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001).
Las tasas de hospitalización por IC no difirieron entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98). De la misma forma que no hubo diferencias entre las tasas de pancreatitis agudas entre los grupos (p=0,07) o de cáncer pancreático  (p=0,32).
Este estudio ha supuesto un espaldarazo, por ahora, a esta molécula de la que se esperaba tendría tasas de ICC parecidas a sus homónimas de grupo, máxime cuando la población seleccionada ya presentaba antecedentes cardiovasculares.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] 

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] -


viernes, 12 de junio de 2015

Descenso glucémico con fármacos y riesgo de insuficiencia cardíaca

Descenso glucémico con fármacos y riesgo de insuficiencia cardíaca

Es conocida la relación entre la insuficiencia cardíaca (IC) y la diabetes tipo 2 (DM2), y que aquella afecta de manera determinante a la calidad de vida del paciente con DM2. La asociación entre la DM2 y la IC es semejante a la que existe entre la glucemia y los eventos cardiovasculares (ECV) en la población general, se afirma. De ahí que existe la preocupación sobre si los fármacos antidiabéticos, al mejorar el control glucémico, mejoren a su vez los ECV. Sin embargo, en sentido inverso hemos sido conscientes de que en algunos casos no solo no se previene si no que se aumenta el riesgo cardiovascular (RCV) con la utilización de algunos fármacos antidiabéticos que inicialmente, a priori, tenían que mejorarlo. Es caso conocido son los fármacos agonistas del receptor peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ, las glitazonas, que paradójicamente (al influir en la insulinorresistencia) producen retención líquida, aumento de peso e incrementan el riesgo de IC, al margen de sus efectos beneficiosos (pioglitazona) en otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Recientemente se ha puesto sobre el tapete el aumento de riesgo de ingreso por IC en algunos pacientes que utilizaban  a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (inh DPP)-4.
El estudio que mostramos es una revisión sistemática sobre los datos disponibles entre los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA), los fármacos antidiabéticos disponibles, su control glucémico (fuera convencional o intensivo) y su relación con el riesgo de IC.
Los ECA se eligieron siguiendo las recomendaciones de la Cochrane Collaboration de la Guía de Práctica Clínica (GPC) PRISMA en las bases de datos de Ovid Medline y en la Cochrane Library hasta febrero del 2015. Sobre ECA de más de 1000 individuos con DM2 o riesgo de presentar DM2 (prediabetes), aleatorizados en placebo y fármacos antidiabéticos con el propósito de reducir la glucemia e intervenir sobre el peso. Se excluyeron los ECA con individuos con ECV agudos (infarto agudo de miocardio, ICC descompensada…) o si estaban sometidos a tratamiento por diversos FRCV, o si la diferencia en HbA1c entre los grupos fue menor del 0,1%. El objetivo primario fue la incidencia de insuficiencia cardíaca. Y como objetivos secundarios ECV mayores del tipo infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), muerte cardiovascular, ...Para ello se calcularon las tasas de riesgo (risk ratios, RR) aplicando un modelo estadístico de efectos aleatorios.
Se identificaron a 26 ECA, de los que 12 fueron excluidos, quedando para el metaanálisis 14 ECA con una duración media de 4,2 (2,3) años incluyendo a 95.502 pacientes de los que 3.907 (4%) desarrollaron IC. Dentro de esto se incluyen los más conocidos como el UKPDS, Proactive, ADOT, DREAM, ACORD, ADVANCE, BARI2, RECORD...
La utilización de antidiabéticos se asoció con una  reducción de 0,5% (desviación estándar 0,33) en la HbA1c y una ganancia ponderal de 1,7 (2,8) kg de peso.
Globalmente la utilización de antidiabéticos incrementó el riesgo de presentar IC en comparación con el tratamiento convencional RR 1,14 (IC 95%, 1,01–1,30; p=0,041). Aunque la magnitud de este efecto dependió del tipo de fármaco (p por interacción =0,00021), más alto en los agonistas  PPAR-γ,  RR 1,42, (IC 95% 1,15–1,76; seis ECA), intermedio con los inhibidores DPP-4 RR 1,25, (IC 95% 1,08–1,45; 2 ECA) y neutro con la insulina glargina RR 0,90 (IC 95% 0,77–1,05; un ECA ).  En contraposición con la ICC, los fármacos antidiabéticos mejoraron ligeramente el riesgo de tener ECV mayores (objetivo secundario), de tal modo que se redujeron los IAM (p=0,017). Si bien es cierto que una evaluación conjunta de todos los ECV se compensaba el riesgo, de manera  que globalmente no tenían efecto sobre la muerte cardiovascular, o por cualquier causa, sobre el AVC, la angina inestable o la revascularización coronaria.
Si se comparaban estrategias de control glucémico intensivo RR 1,00 (IC 95% 0,88–1,13; cuatro ECA) y de pérdida de peso RR 0,80 (IC 95% 0,62–1,04; un ECA) no se encontró asociación con el desarrollo de IC. Sin embargo, en el análisis por meta-regresión por cada 1 kg de peso ganado  a consecuencia de la utilización de fármacos antidiabéticos hubo un 7,1% (IC 95% 1,0–13,6) de incremento relativo del riesgo de IC en comparación con el tratamiento estándar (p=0,022).
Señalan que en comparación con cuidados convencionales, el descenso de la glucemia mediante  la utilización de fármacos antidiabéticos puede incrementar el riesgo de IC, dependiendo del tipo de fármaco que se utilice y la posibilidad de incremento ponderal.

Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, Chatterjee S, Farkouh ME, Scirica BM.Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 May;3(5):356-66. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00044-3. Epub 2015 Mar 17.


domingo, 7 de junio de 2015

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

El eterno problema de si la mejoría del control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) reduce los eventos cardiovasculares (ECV) no ha quedado, aún hoy en día, resuelto. Existen estudios observacionales que así lo sugieren, y otros ensayos clínicos con resultados controvertidos. Así el  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) lo demostró, pero no así otros estudios con pacientes evolucionados, tales como el Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial, y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). La diferencia entre aquel y los otros tuvo que ver con el tipo de pacientes con DM2 estudiados. Jóvenes, sanos y recién diagnosticados en el UKPDS y viejos, evolucionados y con riesgo cardiovascular en el resto. Aunque el ACCORD redujo las tasas ECV no fatales sus beneficios fueron eclipsados por el aumento de la mortalidad. El ADVANCE, por su parte no redujo los ECV ni la mortalidad.
El VADT, el tercero, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 1791 veteranos de las fuerzas armadas de EEUU aleatorizados en dos ramas (tratamiento intensivo o convencional) y seguidos durante 7,5 años (media de 5,6 años) hasta mayo del 2008, no mostró diferencias significativas en los ECV entre el grupo de tratamiento intensivo frente al tratamiento convencional, hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,74-1,05; P = 0,14), lo que obligó a estos pacientes a continuar con su tratamiento convencional una vez acabado el estudio. 
El estudio que comentamos muestra los datos de esta cohorte tras los 5 años de finalizado el ECA. Se estudiaron los procedimientos practicados, causas de ingresos y defunciones. Los objetivos primarios estudiados fueron  el tiempo de aparición del primer ECV, fuera ataque cardíaco, accidente vásculo-cerebral (AVC), inicio o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (ICC), amputación de extremidad por isquemia o muerte cardiovascular.
Según éste, la diferencia entre los niveles de HbA1c entre el grupo de terapia intensiva y el grupo de tratamiento convencional fue de 1,5% de media durante el ECA (6,6 frente a 8,4%) que fue reduciéndose a 0,2 - 0,3 puntos, según las ramas a los tres años tras que el ECA finalizase. 
A los 9,8 años de seguimiento, el grupo de tratamiento intensivo tuvo un significativo menor riesgo en los objetivos primarios que el grupo convencional, HR 0,83 (IC 95% 0,70- 0,99; P = 0,04), con una reducción absoluta de riesgo de 8,6 ECV por 1000 personas y año, aunque no hubo reducción en la mortalidad cardiovascular HR 0,88 (IC 95% 0,64-1,20; P = 0,42), ni reducción en la mortalidad total  HR 1,05 (IC 95% 0,89-1,25; P = 0,54) durante un seguimiento medio de 11,8 años.
Se concluye que durante un seguimiento aproximado de 10 años  aquellos pacientes mayores, evolucionados, con riesgo cardiovascular, que habían  iniciado y mantenido un tratamiento intensivo de control glucémico durante 5,6 años de media, y que lo habían interrumpido posteriormente, tuvieron 8,6 menos ECV por 1000 personas y año que aquellos que siguieron una terapia convencional. Sin embargo, al final la supervivencia fue idéntica en ambos grupos.

Kirkman MS, McCarren M, Shah J, Duckworth W, Abraira C. The association between metabolic control and prevalent macrovascular disease in type 2 diabetes: the VA Cooperative Study in diabetes. J Diabetes Complications 2006; 20: 75-80

Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, Duckworth WC, Emanuele NV; VADT Investigators. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206. doi: 10.1056/NEJMoa1414266.


jueves, 4 de junio de 2015

Las recomendaciones de reducir el porcentaje de grasas en la dieta no tenía suficiente base científica

Las recomendaciones de reducir el porcentaje de grasas en la dieta no tenía suficiente base científica

El tema de las grasas saturadas en la dieta está en discusión como vimos en un post anterior. La recomendación de reducir la ingesta grasa a un 30% del total de la energía y el 10 % del total de grasa saturada en la dieta se tambalea. Las recomendaciones realizadas por el  “Select Committee on Nutrition and Human needs” en 1977 en UK y seguidas por el  “National Advisory Committee on Nutritional Education” en 1983 en EEUU y otros organismos, con el objetivo de reducir la incidencia de enfermedad coronaria (EC) al parecer se basaba en una base científica endeble. El estudio poblacional que mostró un antes y un después en este sentido fue el estudio epidemiológico de los “siete países” (Seven Countries Study de Keys et al), en el que se constató una cierta relación entre los valores del colesterol (% de calorías en la dieta) y la enfermedad coronaria (EC). Sin embargo, la calidad de la evidencia en estudios observacionales no es alta (relación no significa causalidad) mientras no se avale con ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Y en este sentido falta una revisión en forma de metaanálisis de los ECA publicados hasta la fecha que avalen lo que las GPC están recomendando hasta el momento. 
Por ello se hizo una revisión sistemática en forma de metaanálisis según el sistema  PRISMA de Guías de Práctica Clínica. Se identificaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de MEDLINE,  Cochrane Library, The AMED, CAB abstracts, CINAHL, EMBASE, HMIC y SIGLE (fuente de literatura gris) de al menos un año de duración hasta 1983, que relacionaran la ingesta de grasa en la dieta, los niveles de colesterol plasmáticos, y la mortalidad. Se descartaron los estudios observacionales, o no aleatorizados o de diseño multifactorial.
Se identificaron 98 artículos, de los que 80 fueron rechazados por el abstract, quedando 18 artículos que correspondieron a 8 ECA. De estos se incluyeron 740 muertes y 423 muertes por enfermedad coronaria entre los 2467 varones que participaron en 6 ECA (5 de prevención secundaria y uno con participantes sanos). La tasa de riesgo (RR, risk ratio) según el metaanálisis fue de 0,996 (IC 95% 0,865-1,147). Según la mortalidad por causa cardiovascular hubo 207 defunciones en el grupo de intervención y 216 en el grupo control lo que supuso un RR de 0,989 (IC 95% 0,784-1,247). Tampoco se encontraron diferencias en la mortalidad por cualquier causa ni en mortalidad coronaria que se relacionaran con la intervención dietética. A su vez al tiempo que se reducían los niveles de colesterol en el grupo de intervención no se relacionó con diferencias significativas en la mortalidad coronaria o MCC. 
Según este meta-análisis las evidencias que en su día se disponían (1983) para hacer las recomendaciones en la dieta y que afectaron a 220 millones de  ciudadanos EEUU y a 56 millones de UK eran insuficientes.

Harcombe Z, Baker JS, Cooper SM, Davies B, Sculthorpe N, DiNicolantonio JJ, Grace F. Evidence from randomised controlled trials did not support the introduction of dietary fat guidelines in 1977 and 1983: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2015 Jan 29;2(1):e000196. doi: 10.1136/openhrt-2014-000196. eCollection 2015.

Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Summary. Circulation 1970;41(4 Suppl):I186–95.


domingo, 31 de mayo de 2015

Las hipoglucemias atendidas en el País Vasco

Las hipoglucemias atendidas en el País Vasco

Sobre las hipoglucemias, aun siendo una complicación frecuente del tratamiento de la diabetes (DM), no hemos hablado mucho. Se sabe del riesgo de esta complicación  pero a falta de datos poblacionales el problema tiende a ser infraestimado. La importancia de este problema tiene que ver con que puede ser causa de eventos cardiovasculares como infarto de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardíaca (IC) o arritmias ventriculares.  Es un tema que se ha estudiado especialmente en los pacientes con DM en tratamiento con insulina (INS) o con antidiabéticos orales (ADO) del tipo secretagogos (sulfoniureas o metiglinidas).
Los síntomas de neurológicos de la hipoglucemia son mareo, debilidad, confusión, reducción de la consciencia, marcha inestable, falta de coordinación y convulsiones. Una sintomatología que puede ser grave en los ancianos y que a veces puede pasar inadvertida y ser infradiagnosticada o confundida con otras patologías como ACV, síncopes vasovagales,…
Las tasas de hipoglucemias publicadas van de entre 0,02  a 0,35 episodios en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y año. Un margen amplio que da cuenta de la dificultad para su registro y estudio. En este sentido, el episodio puede ser autorreferido al resolverlo ellos mismos o ser grave y precisar a otra persona o incluso acudir a los servicios hospitalarios.
En este caso traemos aquí a un estudio español realizado en el País Vasco, que intenta determinar las tasas de pacientes con DM2 que ha sufrido una hipoglucemia grave en esta comunidad autónoma. O sea que hayan requerido ser atendidos en los servicios de urgencias por esta complicación. Se estudiaron, a su vez, las características sociodemográficas y se estimó el coste anual que supone la atención a esta patología.
Se trata, por tanto, de un estudio descriptivo que incluye a todos los pacientes con DM2 registrados en el sistema de salud público del País Vasco (Osakidetza) entre el 1 de septiembre del 2010 y el 31 de agosto del 2011, mediante los datos provenientes del sistema de historia clínica electrónica y la codificación de los diagnósticos (ICD-9-CM), de los productos farmacéuticos, y de los datos demográficos de la base de datos  PREST. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1(DM1), y el umbral de la edad diagnóstico se estableció en 34 años. Según esto 134.413 personas fueron registradas como DM2. Las tasas de hipoglucemias se calcularon con un algoritmo diseñado a partir del diagnóstico y de las pruebas de laboratorio.
Según este estudio se detectaron 847 episodios hipoglucémicos, o una prevalencia de 9,12%, siendo la media de episodio por persona y año del 0,63%. La incidencia de hipoglucemia grave, o que requiriera la atención hospitalaria, fue del 0,56%. Un porcentaje que fue más alto entre las mujeres y en aquellos pacientes con DM2 de más bajo nivel socioeconómico. Los episodios de hipoglucemias estuvieron asociados con la edad y con valores más elevados de HbA1c (superior a 7%, y sobre todo en jóvenes). 
Tras ajustarlo por otras variables las personas con DM2 que fueron atendidas por hipoglucemia generaron un gasto sanitario medio adicional de 2509 euros anuales.

Alonso-Morán E1, Orueta JF2, Nuño-Solinís R. Incidence of severe hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes in the Basque country: impact on healthcare costs. BMC Health Serv Res. 2015 May 27;15(1):207. doi: 10.1186/s12913-015-0876-2.


miércoles, 27 de mayo de 2015

Nuevos tratamientos en la esteatohepatitis no alcohólica

Nuevos tratamientos en la esteatohepatitis no alcohólica

Un tema que aun siendo colateral (es una manifestación de la insulinorresistencia y de la dislipemia) y relacionado con el síndrome metabólico (SM), tiene mucha importancia es  el hígado graso, o la llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) pues en su evolución puede conducir a la fibrosis hepática, cirrosis e incluso al carcinoma hepatocelular. Existen estudios que equiparan el riesgo de  cirrosis de la EHNA al de la hepatitis C. Si bien es cierto que el 21% de estos pacientes pueden tener regresión de la fibrosis y un 38% progresará a ella dentro los 5,3 años siguientes, según un estudio.
Por otro lado, es un factor de riesgo cardiovascular (FRCV), y su presencia dobla el riesgo cardiovascular
No existe en la actualidad una terapia clara para el tratamiento de la  EHNA y son muchos los fármacos que se han ensayado para su tratamiento aunque ninguno está específicamente diseñado para tratar esta patología.
Dentro de los tratamientos propuestos, los cambios en los estilos de vida (EV) son fundamentales.
La pérdida de peso es la principal medida de cara al tratamiento, si está acompañada de dieta y ejercicio físico. Los ejercicios de resistencia y los aeróbicos además de mejorar el sistema cardiovascular actúan sobre el SM. Con todo, muchos pacientes no son capaces de modificar los EV o incluso aplicándolos su  EHNA no acaba de mejorar por lo que precisan una terapia farmacológica específica.
Dentro de éstas, la glitazonas (GTZ) tienen muchas evidencias en el tratamiento de la  EHNA, básicamente por su capacidad de reducir la insulinorresistencia y de movilizar los ácidos grasos  dirigiéndolos del hígado al tejido adiposo, además de tener una acción antinflamatoria y reductora de la fibrosis hepática en base a su acción sobre los receptores  PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ). Con todo, son conocidos sus efectos secundarios sobre el peso y la retención hídrica, el riesgo de fractura ósea o del cáncer de vejiga con la pioglitazona, y sobre todo cuando el tratamiento se ha mantener largo tiempo.
El tema del estres oxidativo ha hecho pensar que la vitamina E (antioxidante) podría ser efectiva en la EHNA. El ensayo clínico Treatment of Nondiabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis (PIVENS) mostró que la vitamina E mejoraba las lesiones histológicas de la  EHNA, pero no la fibrosis, al tiempo que este estudio mostró que la pioglitazona con vitamina E era superior a la pioglitazona sola. Existen evidencias que sugieren que dosis altas de vitamina E (400 UI/día)  podrían aumentar la mortalidad por cualquier causa (MCC), cáncer de próstata en menores de 50 años o del accidente vásculocerebral  hemorrágico, por ello solo se recomienda en pacientes  sin diabetes (DM), no en pacientes con DM ni en niños.
Dentro de las terapias no recomendadas se encontraría la metformina (MET), pues aunque prometía en modelos animales no ha demostrado mejorar la  EHNA en adultos ni en niños. En principio no estaría recomendada en el tratamiento de la EHNA. 
Las estatinas aun actuando sobre la dislipemia asociada a esta condición no existen evidencias en el tratamiento de la  EHNA, más que las derivadas del  Coronary Heart Disease Evaluation que mostro mejorías en las transaminasas con la atorvastatinas, y el St Francis Heart Study  reducción de la esteatosis radiológica con 20 mg de atorvastatina más vitamina C y E. Los estudios histológicos no muestran, sin embargo, conclusiones significativas. Pero, lo más importante, las estatinas al tiempo que reducen el RCV de estos pacientes no incrementan el riesgo de lesión hepática en pacientes con EHNA, al contrario de lo que podría pensarse.
El ácido ursodesoxycólico, un agente citoprotector, mostró una mejoría frente al placebo en un estudio. En general, no existen evidencias de mejora en la función hepática ni en la lesión histológica
Los ácidos grasos poliinsaturados omega -3 (etileicosapentaenico) aunque se ha sugerido que reducen el depósito graso en el hígado, no han demostrado eficacia histológica alguna. 
Dentro de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina,  un pequeño estudio con losartan durante 48 semanas mostró mejorías en la necro-inflamación y la fibrosis. Existen estudios de más largo alcance pendientes de concluir.
La pentoxifilina por su propiedad de reducir los radicales libres en modelos animales ha sugerido un efecto antifibrótico. Existen algunas evidencias sobre que su prescripción mejore la fibrosis. Faltan más datos al respecto.
Se están estudiando terapias novedosas con inhibidores de la caspasa (GS-9450), con agonistas de la PPAR (GFT-505), agonistas de los receptores Farnesoido X (ácido obeticólico) con resultados prometedores.  Otros fármacos también en estudio sobre la EHNA son los antagonistas del receptor 2/5 C–C chemokina, los agonistas del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y los anticuerpos anti-lysyl oxidase-like 2  (simtuzumab).
Por último la cirugía bariátrica (CB), dado que reduce de forma significativa el peso corporal puede beneficiar al tratamiento de la  EHNA, como así lo han demostrado diversos estudios. Estudios que muestran como la fibrosis puede llegar a resolverse en la mitad de los pacientes con  EHNA, pero faltan más datos cara a dar recomendaciones.
En conclusión, los cambios en los EV son la parte más importante del tratamiento. Las terapias farmacológicas no están bien establecidas y salvo la pioglitazona y la vitamina E, faltan evidencias a la hora de hacer recomendaciones. Se trata de un campo abierto, pues son muchos los fármacos que actualmente se están estudiando.

Hardy T1, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Curr Opin Gastroenterol. 2015 May;31(3):175-83. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175.


domingo, 24 de mayo de 2015

Disminuyen las complicaciones en los pacientes con diabetes en EEUU

Disminuyen las complicaciones en los pacientes con diabetes en EEUU

Como comentamos el año pasado a los 30 años del seguimiento del DCCT/EDIC, este estudio demostró de manera clara que la HbA1c  era el principal marcador relacionado con las complicaciones de la diabetes tipo 1 (DM1) tras el seguimiento de 1.441 pacientes (entre 13-39 años) con DM1. Mostró como la terapia intensiva y unos objetivo glucémicos estrictos prevenían el desarrollo y la progresión de la retinopatía diabética (RD), de la nefropatía (NFD) y de la neuropatía. Del mismo modo, el control intensivo (durante 6,5 años) influyó en los resultados cardiovasculares a los 20 años de haber finalizado la intervención, tanto en la arteriosclerosis subclínica, los eventos cardiovasculares (ECV) como en la mortalidad cardiovascular (MCV). El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), por su parte, tuvo parecidos resultados en  pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticada y constató que se requieren al menos 20 años de seguimiento para evaluar los resultados cardiovasculares.
Por otro lado, como comentamos, el envejecimiento de la población en los países occidentales, como EEUU, ha producido un cambio en la complicaciones agudas relacionadas con el tratamiento de la DM, pues las tasas de hipoglucemia superan en la actualidad a las de hiperglucemias en las personas mayores, y aunque ha disminuido algo desde el 2007,  se mantienen altas por encima de los 75 años. Queda claro, por tanto, que los cambios demográficos y el cuidado más estricto del paciente con DM tiene que haber cambiado la prevalencia de las distintas complicaciones a lo largo del tiempo.
El trabajo que comentamos se refiere a una publicación del año pasado (abril del 2014) que se nos quedó en el tintero, pero que por su importancia traemos aquí en este momento, pues muestra los cambios, según indicadores centinela, producidos en la morbilidad y la mortalidad relacionada con la DM y según datos poblacionales representativos. Con ello se evalúan los cambios generados en las complicaciones en el paciente con DM en EEUU, durante los pasados 20 años (entre 1990-2010).
Para ello se utilizaron los datos provenientes del National Health Interview Survey (NHIS), una encuesta de salud anual sobre 57.000 adultos que se utiliza para determinar la incidencia y prevalencia de distintas enfermedades y que es utilizado en diversos sistemas de salud de dicho país. La  National Hospital Discharge Survey (NHDS) sobre los informes del alta de los pacientes de  239 de los 474 hospitales de corta estancia de 50 estados. La U.S. Renal Data System y la U.S. National Vital Statistics, con las que comparan las incidencias de las amputaciones de extremidades inferiores (AEEII), la enfermedad renal terminal (ERT), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculo-cerebral (AVC) y las muertes por crisis hiperglucémicas entre los años 1990 y 2010. Todos estos datos fueron estandarizados por población estadounidense en el año 2000.
Según esto, las tasas de las cinco complicaciones estudiadas disminuyeron entre los años 1990 y 2010, siendo las que más se redujeron en términos relativos el IAM  un 67,8% (IC 95% −76,2 a −59,3), y las muertes debidas a crisis hiperglucémicas un 64.4% (IC  95%  −68,0 a−60,9), tras ello los AVC (−52,7%), y las  AEEII  (−51,4%,), y a cierta distancia la ERT 28.3% (IC 95% −34,6 a −21,6).
En números absolutos, los casos de IAM se redujeron en  95,6 menos casos por 10.000 personas (IC 95% -76,6 a -114,6), si bien en mucho menor proporción  las muertes por crisis hiperglucemicas, menos de 2,7 casos por 10.000 personas (IC 95% −2,4 a −3,0).
La reducción de las complicaciones fue mayor entre los adultos con DM que aquellos sin DM.
Del mismo modo cuando las tasas se expresaron según los cambios en la prevalencia de la DM en relación a la población general también se reduce las tasas de IAM y de muerte por crisis hiperglucémica, pero no en las AEEII, AVC, o ERT.
Se concluye, que las complicaciones relacionadas con la DM han disminuido de manera determinante las últimas dos década, aunque la carga de la enfermedad persiste debido al aumento de la prevalencia de la DM.

Gregg EW1, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D, Williams DE, Geiss L. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010.
N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23. doi: 10.1056/NEJMoa1310799.

Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148.

Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]


viernes, 22 de mayo de 2015

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Sobre las terapias en el segundo escalón, o sea cuando la metformina (MET) falla  hemos hablado en distintas ocasiones con respecto a metaanálisis realizados ad hoc. Hace un par de años (2013), mostramos por su rigor, la última entrega de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) al respecto que abundaba en lo sabido de que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) producen parecidos descensos de la HbA1c, concluyendo en esas revisiones añadir a las sulfonilureas (SU) como la asociación más eficiente junto a la MET. El metaanálisis de  Phung et al por su parte en el 2010, con las familias de ADNI de aquel entonces señalaba como que cualquiera de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado con MET tenían una eficacia parecida con disminuciones de la HbA1c, yendo entre el 0,64 y el 0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Sobre la MET como primera opción no existe discusión y ha vuelto a ser avalada por el último consenso y revisión (ambos comentados en este blog) de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Si bien es cierto que a partir de no llegar al objetivo del 7% puede ser necesaria la combinación de un segundo fármaco sea  ADNI o insulina (INS). Cada vez, y no recogidas en su día por la   CADTH o por el metaanálisis de Phung et al, existen más familias farmacológicas que pueden combinarse con la MET, sin embargo las evidencias al respecto son limitadas y los estudios comparativos son escasos, de ahí la necesidad de realizar metaanálisis de eficacia y seguridad de estos fármacos en asociación con la MET, cuando ésta no es suficientemente efectiva.
Para ello se hizo una búsqueda sistemática de la literatura de los artículos hasta mayo del 2014 en  MEDLINE y el Cochrane CENTRAL, sobre ensayos clínicos aleatorizados comparativos de  ADNI o insulina con MET, que compararan los cambios de la HbA1c, peso, presión arterial (PA), riesgo de hipoglucemia e infecciones urinarias o genitales, en mayores de 18 años y con un período de seguimiento entre 12-52 semanas tras la aleatorización. Las dosis de MET que se incluyeron fueron al menos de  1500 mg/día (iniciados al menos 4 semanas antes).
Se identificaron 1005 citaciones y 17 ensayos clínicos aleatorizados  (ECA) de otras fuentes, quedando al final 326 artículos que fueron evaluados. Tras ello solo 62 ECA (n= 32.185 individuos) fueron incluidos en el análisis. De estos, 25 eran frente a placebo y el resto combinaciones de otros fármacos. Según esto, todos los ADNI y la INS basal reducen la HbA1c de una manera significativa aunque no con la misma potencia, yendo del 0,43% del miglitol al 1,29% de la glibenclamida. La insulina glargina, las SU y la nateglinida se asociaron con mayor hipoglucemia frente a placebo (rango de 4,00–11,67). Los inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, los análogos de los GLP-1, el miglitol, la empagliflozina/ linagliptina reducen significativamente el peso corporal (rango de 1,15 a 2,26 kg), mientras las SU, las glitazonas, la INS glargina y alogliptina/pioglitazona lo incrementarían (rango de 1,19–2,44 kg).
Por otro lado, los  inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, la  empagliflozina/ linagliptina, el liraglutide y la sitagliptina reducirían la PA (rango entre  1,88–5,43 mmHg).
Concluyen, que añadir los diferentes ADNI a la MET se asocia con diferentes efectos sobre la HbA1c, peso corporal, PA, hipoglucemia e infecciones urinarias y genitales, lo que haría plantearse diferentes alternativas según el tipo de paciente.
Muchos datos en un documento interesante para consultar. 

Mearns ES1, Sobieraj DM1, White CM1, Saulsberry WJ1, Kohn CG2, Doleh Y3, Zaccaro E3, Coleman CI1. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

-CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

-Olivia J. Phung; Jennifer M. Scholle; Mehak Talwar; et al. Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. JAMA. 2010;303(14):1410-1418 (doi:10.1001/jama.2010.405)


jueves, 21 de mayo de 2015

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

La Food and Drug Administration (FDA) acaba de advertir el posible riesgo de cetoacidosis diabética asociado a la utilización de las tres inhibidores de los cotransportadores -2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) comercializados: la dapagliflozina, la canagliflozina y la más reciente en nuestro país la empaglifozina.  Los datos que posee este organismo le instan a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores.
Al menos dos  pequeños estudios al respecto fueron presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists, y según la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014 se detectaron 20 casos de cetoacidosis, la mayoría de ellos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos requirieron ingreso.
De modo que ante la sospecha se recomienda evaluar a los pacientes que ingieran estas sustancias ante la posible aparición de síntomas relacionados con esta complicación aguda para suspender la ingesta y tratar esta complicación. Los síntomas que harían sospechar de la cetoacidosis diabética serían: alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia.  
Por todo ello, estaríamos delante de sospechas fundadas pero sin evidencias importantes que permitan hacer una alerta general. Como norma general,  se recomendaría empezar con dosis bajas, evitar prescribirlo en pacientes con problemas renales o ancianos, hacerlo en pacientes bien hidratados y que estén controlados analíticamente.  Cabría ser muy prudentes en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…) en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado. 

Parker Brown .Three Diabetes Drugs Linked to Ketoacidosis, FDA Warns. FDA targets SGLT2 inhibitors canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin.  MedPage Today


FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood