domingo, 15 de octubre de 2017

Mejoría y cambio de tendencia según la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) en la mortalidad del paciente con diabetes en Norteamérica

Mejoría y cambio de tendencia según la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) en la mortalidad del paciente con diabetes en Norteamérica

Hace cuatro años nos hicimos eco de la mejoría de los objetivos intermedios (Stark Casagrande et al) del paciente con diabetes (DM) americano en base a la encuesta de salud de la
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). En aquel, por contra, se nos informó de cómo el diagnóstico de la DM se había duplicado en EEUU, pasando del 3,8 al 8,7% en 2010. A su vez leíamos como las evaluaciones del  NHANES mostraban mejorías en la HbA1c  ≤7.0% ,que pasaron del 44% en el período 1988-1994  al 57% entre el 2003-2006, también en la TA ≤ 130/80 mmHg del 29 al 46%, o en la LDL-c ≤ 100 mg/dl del 36 %  al 46% en el  2003–2006.  A su vez los cambios producidos desde el 2007 al 2010 en el NHANES sobre 4.926 personas con DM mostró como el 52,5% de los individuos con DM2 mantuvieron una HbA1c ≤ 7,0%, el 51,1% su TA estuvo ≤ 130/080 mmHg, y el 56,2% su LDL-c estuvo ≤ 100 mg/dl. Estos indicadores eran estadísticamente mejores que los de 1988-1994 (p= 0,005, en todos los parámetros). Al mismo tiempo la utilización de estatinas se incrementó significativamente entre el 1988–1994 (4.2%) y el  2007–2010 (51,4%, p =0,01).
Se concluía que existía una tendencia en la mejoría de los indicadores intermedios en el paciente con DM. También tuvimos conocimiento en este sentido que mejoraron las complicaciones relacionadas con la DM, pero desconocíamos los datos sobre indicadores finales como la mortalidad de estos pacientes. ¿Ha cambiado el patrón?. ¿Es mayor la mortalidad cardiovascular (AVC), por infarto agudo de miocardio (IAM) o por accidente vasculo cerebral (AVC)? En esta entrega, se avalúa las tasas de supervivencia en adultos con DM2 de la encuesta del NHANES entre 1999-2010, las causas de muertes y los posibles cambios.
Se trata de un estudio en base a una cohorte prospectiva utilizando los datos de las encuestas entre 1999-2004  y entre 2005-2010 del NHANES. Para ello se utilizó un análisis estadístico con el que calcular las tasas de riesgo aleatorias ajustadas (hazard ratio-HR) en un modelo multivariante con el que analizar la mortalidad, sea mortalidad total (MCC), cardíaca (MCV), o por cáncer de los individuos estudiados, tuvieran o no DM.
Según éste, cada resultado de mortalidad en los pacientes con DM entre los años 2005-10 fue inferior al de los años 1999-2004. Así, la MCC fue de 2,76 IC 95% 1,87–4,08) frente a  4,23 (IC 95% 2,57–6,98); la MCV 2,70 (IC 95% 1,20–6,04) frente a 8,82 (IC 95% 3,28–23,70];  la muerte cardíaca 2,45 (IC 95% 0,98–6,09) frente a 15,55 (IC 95% 7,01–34,50); y la mortalidad por cáncer 2.33 (IC 95% 0,87–6,23) frente a 3,03 (IC 95% 1,20–7,65).
Según estos datos la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos entre 1999-2004 y 2005-2010 disminuyó un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca. 
Si comparamos con los individuos no DM no hubo diferencias significativas en las tasas estandarizadas acumuladas a nivel CV en los años 2005-10 entre pacientes con DM o sin DM. Algo que no se produjo en el período entre 1999-2004. Sorprendentemente, la causa principal de muerte entre los pacientes con DM  fue el  cáncer en el período de 2005-10, algo que contrasta con el período entre 1999-2004 que fue la MCV.
Este cambio epidemiológico se achaca, por una parte,  a los cambios en la farmacología en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular y por otra,  en la tecnología médica a la hora del tratamiento de los eventos cardio-circulatorios. Otra explicación es que los cambios en los criterios diagnósticos hicieron aumentar los pacientes con DM leve  y con ello menor riesgo de complicaciones graves. Con todo, los autores piensan que los resultados del manejo del paciente con DM en Norteamérica han mejorado sustancialmente (algo que demostró en los indicadores intermedios, por ejemplo la utilización de estatinas que ha aumentado de manera considerable).

Tsujimoto T1, Kajio H1, Sugiyama T2,3.Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]


Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 


miércoles, 11 de octubre de 2017

¿La metformina o los análogos de los GLP-1 en la primera línea de tratamiento de la diabetes tipo 2?

¿La metformina  o los análogos de los GLP-1 en la primera línea de tratamiento de la diabetes tipo 2?

La metformina (MET) es el fármaco de entrada en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en la mayoría de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Su eficacia, igual o superior a la mayoría de fármacos nuevos, su seguridad (no produce hipoglucemias, ni tiene más efectos secundarios de los gastrointestinales e interacción con la vitamina B12), sus beneficios cardiovasculares (estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study -UKPDS-) y coste (bajo) le hacen ser el primer medicamento a utilizar en estos enfermos, salvo que existan contraindicaciones.
Las evidencias que lo sustentan se basan en estudios a largo plazo en individuos sin eventos cardiovasculares (ECV) previos o con bajo riesgo cardiovascular (RCV), al contrario de nuevos fármacos en los que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad se han realizado por lo general con ECV previos o alto RCV.
El mecanismo fisiopatológico de la MET consiste en reducir la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis hepática (y no a nivel muscular, como normalmente se cree). A su vez, los beneficios cardiovasculares (CV) de la MET tendrían que ver con su buen comportamiento sobre el peso corporal, la presión arterial (PA), los lípidos, los marcadores inflamatorios, de la coagulación, y sobre la reactividad microvascular.
Si que es cierto que las evidencias a nivel CV provienen del 1998 de un pequeño grupo de pacientes de la cohorte del  UKPDS, recién diagnosticados de DM2 que tenían sobrepeso, en el que frente a la dieta, la MET fue capaz de mejorar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,41*0,89],  mortalidad relacionada con la DM2 HR  0,58 ( IC 95% 0,37-0,91) o la mortalidad por cualquier causa (MCC)  HR  0,64 (IC 95% 0,45-0,91). 
Por otro lado, los nuevos fármacos, al ser más recientes arrastran en su background efectos secundarios infrecuentes, en algunos casos graves, que se van clarificando con el tiempo, pero que dado su corto espacio de tiempo en el mercado, en muchos de ellos aún persiste la incertidumbre.
Es el caso de los análogos péptido similar al glucagón (GLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (ISGLT2), que aún seguros a grandes rasgos, faltan estudios de seguridad a largo plazo. Problemas de carcinogénesis, de amputaciones, de cetoacidosis...
Sí que es cierto que a la MET se le han achacado complicaciones graves como la acidosis láctica, unas complicaciones que solo se dan remotamente cuando está contraindicada, en el caso de la insuficiencia renal grave... O los trastornos gastrointestinales (GI), que se reducen enormemente cuando se utilizan presentaciones sin lactosa o de liberacion retardada.
Con todo esto el Dr Inzucchi se pregunta si las nuevas medicaciones que se han comercializado podrían reemplazar la MET del primer escalón terapéutico. Su contestación rotunda es que “no”.

Sin embargo, los Drs Abdul-Ghani y DeFronzo de Fronzzo, comentan en sentido contrario, que existen nuevos fármacos que tendrían un comportamiento a nivel CV superior a la MET actuado sobre mecanismos fisiopatológicos distintos al de la glucogénesis hepática, más acordes con la etiología de la DM2. Pues, existen al menos 8 alteraciones fisiopatológicas involucradas en la génesis de la DM2 (el octeto ominoso).  Entienden que hay que utilizar fármacos que actúen sobre el máximo de mecanismos fisiopatológicos no solo sobre uno, como la MET. En este sentido apuestan por los análogos de los receptores GLP-1, pues actuarían al menos sobre 6 de los 8 mecanismos, evitando con ello la claudicación precoz de la célula beta-pancreática, al tiempo que mejorarían el RCV del paciente con DM2 independientemente de su acción glucémica.   A su vez producirían un descenso de la HbA1c mantenido con un escaso riesgo de hipoglucemia, supresión del apetito al retrasar el vaciamiento gástrico, pérdida de peso, disminución de la grasa visceral y hepática (útil en la esteatosis), y un buen comportamiento (prevención) a nivel renal, como se ha visto recientemente con el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome ResultsdA Long Term Evaluation (LEADER).
En cuanto a la prevención CV en pacientes de alto RCV, como hemos comentado en otras ocasiones, solo existen tres familias que han demostrado esta acción, los análogos del GLP-1, la pioglitazona y los inhibidores de SGLT2. En los análogos del GLP-1, el liraglutide y el semaglutide con el Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6), disminuyeron significativamente la incidencia de los ECV, entre los que habían el IAM, accidente vásculocerebral (AVC) y la muerte cardiovascular (MCV), en un 13 y 24% respectivamente. Por otro lado, señalan que los análogos de los GLP-1 tienen menos o parecidos efectos GI que la MET (15-20% no la toleran), con menor tasas de abandonos que con ésta. A su vez el riesgo de pancreatitis han quedado descartado en tres importantes ECA de entre 2 y 4 años de duración con más de 20.000 pacientes, señalan.
Por todo ello, estos autores, apuestan por introducir a los análogos de los GLP-1 en la primera línea del tratamiento de la DM2, en detrimento de la MET.


Abdul-Ghani M1,2, DeFronzo RA3. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? Yes! GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm.
Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1121-1127. doi: 10.2337/dc16-2368.


Inzucchi SE1.Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? No! Metformin Should Remain the Foundation Therapy for Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1128-1132. doi: 10.2337/dc16-2372.


domingo, 8 de octubre de 2017

La metformina podría proteger de la arteriosclerosis a pacientes varones con prediabetes

La metformina podría proteger de la arteriosclerosis a pacientes varones con prediabetes

La enfermedad coronaria (CHD) se presenta el doble en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) lo que supone una importante causa en la morbimortalidad de estos enfermos. Como factores subyacentes de este fenómeno se apunta a la dislipemia, la hipertensión arterial (HTA), a la hiperglucemia y al estado procoagulante de la DM2. Las actuaciones sobre estos factores ha logrado disminuir las tasas de CHD en los países occidentales en la actualidad. 
El conocido estudio  DPP (Diabetes Prevention Program) y el  DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcome Study), como es sabido, demostraron  los efectos beneficiosos de la intervención sobre los estilos de vida (IEV) o con la utilización de la metformina (MET) sobre la prevención o retraso en el diagnóstico de la DM2 en individuos con prediabetes (PRED), y  sobre la enfermedad cardiovascular (CV). Sin embargo, dado los escasos eventos cardiovasculares (ECV) del DPP/DPPOS que dificultan extraer conclusiones, propusieron medir el calcio coronario (CC) con indicador de la carga arteriosclerótica de estas arterias, dado que es un método efectivo, no invasivo y predictor de los ECV en pacientes con o sin  DM2 y sin enfermedad CV. Una manera de determinar la arteriosclerosis subclínica. Una intervención a largo plazo sobre 3234 pacientes con PRED (edad  64±10 años) que demostraron reducir los casos de DM2 utilizando la IEV o la MET frente a placebo en un período de 3,2 años. 
La arteriosclerosis subclínica se evaluó en 2.029 individuos con mediciones de  CC tras una seguimiento medio de 14 años. La escala de puntuación del CC se hizo de una  manera continua desde 0 puntos, y se determinó separadamente entre varones y mujeres.
No se encontraron diferencias entre los grupos de intervención en los estilos de vida y de placebo en el CC. Sí que es cierto que la presencia de CC fue significativamente más baja entre los varones con MET frente a los del grupo placebo (grado de severidad del CC ajustada por edad media de 39,5 frente a 66,9  unidades, p 0,04; presencia de CC 75% frente a  84%, p 0,02).
Según un análisis multivariante el efecto de la MET en los varones no estuvo influenciado por la demografía, las medidas antropométricas, factores metabólicos, por el desarrollo de la DM2 o la utilización o no de estatinas.
Por el contrario, la MET no modificó el grosor de la íntima media carotidea (GIM), dejando a entender que el CC sería un marcador de arteriosclerosis subclínica más sensible en el caso de la MET que el GIM.
Concluyen que la MET podría proteger frente a la arteriosclerosis coronaria en pacientes varones con PRED o DM reciente. La explicación podría estar en la mejoría de la función endotelial, e inflamatoria general, del perfil lipídico, del control glucémico y de la coagulación. Sin embargo, no se sabe con certeza. Que esta acción se manifieste en varones y no en mujeres, solo se podría explicar porque la MET reduce la testosterona en los varones pero no en las mujeres. Con todo, faltan explicaciones.
Este hallazgo de que la  CC fue significativamente más baja entre los varones con MET se mantuvo según las razas, la edad, aunque fue más pronunciada en los grupos más jóvenes, y que sugeriría que la MET podría actuar en la placa aterosclerótica de los varones de manera temprana. Algo que no se demostró con los cambios en IEV.  Se trataría del primer estudio que demostraría esta cualidad de la MET en varones con PRED.


Goldberg RB, Aroda VR, Bluemke DA, Barrett-Connor E, Budoff M, Crandall JP, Dabelea D, Horton ES, Mather KJ, Orchard TJ, Schade D, Watson K, Temprosa M; Diabetes Prevention Program Research Group. Effect of Long-Term Metformin and Lifestyle in the Diabetes Prevention Program and Its Outcome Study on Coronary Artery Calcium. Circulation. 2017 Jul 4;136(1):52-64. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025483. Epub 2017 May 5.

viernes, 6 de octubre de 2017

Moderados beneficios del control intensivo glucémico, según una revisión de la Cochrane

Moderados beneficios renales del control intensivo glucémico, según una revisión de la  Cochrane

Una revisión sistemática sobre un tema que preocupa y sobre el que ocasionalmente se van publicando datos; el de los objetivos glucémicos en la prevención de las complicaciones macrovasculares,  la enfermedad renal crónica (ERC) y en la progresión de la misma. 
Es importante, a los efectos de la prevención microvascular, pues el riñón junto con el ojo son los dos más importante órganos diana del control glucémicos. Su prevención evita situaciones terminales como la diálisis o el trasplante renal. La diabetes mellitus (DM) es aún hoy la principal causa de enfermedad renal terminal (ERT).
Con esta revisión sistemática se intenta averiguar, a partir de las evidencias hasta el momento, si un control más estricto de la glucémia, es decir una HbA1c inferior a 7%,  supone alguna ventaja frente a otro menos estricto (HbA1c superior a 7%, o glucosa basal en ayunas -GB- superior a ≥ 120 mg/dl ) en personas con diabetes tipo 2 (DM2) o tipo 1 (DM1), independientemente del tipo de tratamiento, en la prevención de la progresión de las complicaciones y de la  ERC en adultos con DM.
Se hizo una búsqueda en la base de datos de la Cochrane Kidney and Transplant Specialised Register hasta el 31 de marzo del 2017. Los criterios de selección fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de pacientes mayores de 14 años con DM1 o DM2 con o sin ERC que fueron aleatorizados a recibir un control estricto o menos estricto de sus objetivos glucémicos.
Los objetivos evaluados fueron la mortalidad, las complicaciones cardiovasculares (CV), el doble del valor de la creatinina serica (CreaD), ERT y la proteinuria. Para el grado de confianza en la evidencia encontrada se utilizó el sistema  Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) y para estimar el grado del efecto de un modelo estadístico de efectos aleatorio, expresando los resultados en tasas de riesgo en forma de “risk ratios” (RR).
Se incluyeron a 14 estudios y 29.319 pacientes con algún riesgo de complicaciones diabéticas y 11 estudios y 29.141 pacientes fueron las incluidas en el análisis; personas con algún grado de alteración de la función renal. La media de tratamiento fue de 56,7 meses (desde 6 meses a 10 años).
En el objetivo primario, el control intensivo glucémico genero una pequeña e insignificante diferencia en el doble de la  CreaD, sobre 4 ECA, o  26.874 individuos,  RR 0,84 (IC 95% 0,64-1,11; I2= 73%, poca evidencia);  en el desarrollo de la  ERT, sobre 4 ECA , 23.332 individuos RR 0,62 (IC 95% 0,34-1,12; I2= 52%; escasa evidencia); en la MCC sobre 4 ECA,  29.094 individuos
RR 0,99 (IC 95% 0,86-1,13; I2= 50%; evidencia moderada), en la MCV sobre 6 ECA y 23.673 individuos  RR 1,19 (IC 95% 0,73- 1,92; I2= 85%; baja evidencia); o en la muerte súbita  sobre 4 ECA  5.913 individuos RR 0,82 (IC 95% 0,26-2,57; I2= 85%; muy baja evidencia).
Sin embargo, los individuos que alcanzaron un control glucémico estricto probablemente presentaron menor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) en 5 ECA, y 25.596 individuos  RR 0,82 (IC 95% 0,67-0,99; I2= 46%, evidencia moderada); retraso en el debut en la microalbuminuria en 4 ECA y 19.846 individuos RR 0,82 (IC 95% 0,71-0,93; I2=61%, moderada evidencia); y en la progresión de la microalbuminuria en 5 ECA y 13.266 individuos RR 0,59 (IC 95% 0,38-0,93; I2= 75%, evidencia moderada).
Concluyen que en términos absolutos unos objetivos estrictos frente a otros convencionales suponen tratar entre cero y dos personas de cada mil para evitar un IAM, si bien es cierto que 7 de estos mil evitaran debutar con una albuminuria de novo y dos de ellos evitaran que su albuminuria empeore. 
Es decir, que un tratamiento frente a otro tendrían resultados comparables en fallo renal, MCC y ECV y pequeños beneficios en la aparición y progresión de la microalbuminuria y del IAM. 

Ruospo M1, Saglimbene VM, Palmer SC, De Cosmo S, Pacilli A, Lamacchia O, Cignarelli M, Fioretto P, Vecchio M, Craig JC, Strippoli GF. Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 8;6:CD010137. doi: 10.1002/14651858.CD010137.pub2.



domingo, 1 de octubre de 2017

Las medidas antropometricas de la obesidad en su asociación con los factores de riesgo. Otra entrega del PREDAPS

Las medidas antropometricas de la obesidad en su asociación con los factores de riesgo. Otra entrega del PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes)

Una nueva entrega del PREDAPS en el que valora la magnitud de la asociación de los marcadores antropométricos de la obesidad con la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia y la prediabetes (PRED). La PRED se definió según la glucemia basal alterada (GBA) o la HbA1c en rango de PRED. 
Es conocido que los indicadores antropométricos por los que se define el concepto de obesidad identifican a persona con distintos riesgos a nivel cardiovascular (RCV). Así, existen desde el clásico índice de masa corporal (IMC), el perímetro de cintura (PC), a otros no tan comunes como el índice cintura/cadera (ICC) o el  índice cintura/estatura (ICE). Todos ellos se asocian con distintos factores de riesgo cardiovascular (FRCV), que van desde la alteración del metabolismo glucémico, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la resistencia a la insulina y el conocido como síndrome metabólico (SM). Tanto el  PC, el ICC como el ICE serían los mejores predictores de riesgo cardiometabólico en la obesidad diagnosticada por IMC.
Interesa por tanto discriminar, por tanto, la magnitud de la asociación de los diversos indicadores antropométricos con la HTA la dislipemia y la PRED.
Se trata de un análisis transversal de la información proveniente de la cohorte de los 2.022 individuos que integran el estudio  PREDAPS, al inicio del mismo. Se definió la obesidad como aquella con un IMC igual o superior  30 kg/m2 y la obesidad abdominal aquella que tuviera o un PC igual o superior a  102 en varones o 88 cm en mujeres; o un ICE de 0,55.
La asociación se estimó según un sistema estadístico de regresión logística.
Según este análisis la HTA se asoció con mayor intensidad con la obesidad en general en las mujeres, odds ratio (OR) 3,01 (IC 95%, 2,24-4,04) y con la obesidad abdominal en los varones  OR  3,65 (IC 95%, 2,66-5,01) según la utilización del ICE.
En cuanto a la dislipemia, la hipertrigliceridemia y los valores de C-HDL bajos mostraban una fuerte asociacion con la obesidad abdominal, según el ICE, en las mujeres con un OR 2,49 (IC 95% 1,68-3,67) y OR 2,70 (IC 95%, 1,89-3,86) respectivamente y con la obesidad en general en los varones OR 2,06 (IC 95% 1,56-2,73) y OR  1,68 (IC 95%, 1,21-2,33) respectivamente.
En cuanto a la PRED se asoció más con la obesidad abdominal en las mujeres según el ICE OR  2,48 (IC 95%, 1,85-3,33) y con la obesidad abdominal en los varones aplicando el criterio PC OR  2,33 (IC 95%, 1,75-3,08).
Según este análisis concluyen que los indicadores de la obesidad abdominal tenían una mayor asociación con la PRED. Con la HTA y la dislipemia los resultados fueron diversos.
En la línea de otros estudios en nuestro país, el ICE sería el índice antropométrico que detectaría con mayor fuerza la HTA en varones y la dislipemia en mujeres. El IMC mostró una mayor asociación en la dislipemia en los varones y en la HTA en las mujeres. 
Apuntan que este estudio sugeriría que los indicadores de obesidad abdominal tendrían mayor asociación con la PRED que el indicador de obesidad general (IMC). Pero no con la HTA y la dislipemia. Por otro lado los resultados son distintos entre varones y mujeres

Sangros FJ, Torrecilla J, Giraldez-Garcıa C, Carrillo L, Mancera J, Murg T, Franch J et al. 
Asociación de obesidad general y abdominal con hipertensión, dislipemia y presencia de prediabetes en el estudio PREDAPS. Rev Esp Cardiol. 2017;Aug 5. pii: S1885-5857(17)30370-5.

Rodríguez Perez MC, Cabrera de Leon A, Aguirre-Jaime A, et al. El cociente
perímetro abdominal/estatura como índice antropométrico de riesgo cardiovascular
y de diabetes. Med Clin (Barc). 2010;134:386–391.

Cabrera de Leon A, Domınguez Coello S, Almeida Gonzalez D, et al. Impaired fasting
glucose, ancestry and waist-to-height ratio: main predictors of incident diagnosed
diabetes in the Canary Islands. Diabet Med. 2012;29:399–403.

martes, 26 de septiembre de 2017

EASD-Lisboa 2017: Intervención multifactorial intensiva y riesgo de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes en Japón: poblaciones distintas... ¿mismas evidencias?. Comentario de Sònia Miravet i Jimenez

EASD-Lisboa 2017: Intervención multifactorial intensiva y riesgo de complicaciones vasculares en pacientes con diabetes en Japón: poblaciones distintas... ¿mismas evidencias?. Comentario de Sònia Miravet i Jimenez

El control intensivo multifactorial de la glucemia, la tensión arterial (TA) y los lípidos beneficia a los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) ya que reduce las complicaciones propias de esta enfermedad y la mortalidad.
Esta afirmación quedó demostrada en el estudio clásico Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes (Steno-2) en el que 160 pacientes daneses con DM2 y albuminúria leve fueron tratados de forma intensiva y multifactorial y seguidos durante 7,8 años. Se redujo el riesgo cardiovascular (RCV) y los eventos microvasculares entorno al 50% en el grupo intervención.  Cabe destacar que en este estudio la muestra era relativamente pequeña y los niveles de HbA1c eran más altos que los especificados como objetivo en las guías de práctica clínica (GPC) actuales.

El estudio Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment study for 3 major risk factors of cardiovascular disease ( J-DOIT3 )que comentamos presenta un esquema de tratamiento multifactorial parecido al Steno-2 con una muestra más amplia y en una población determinada y menos estudiada: la japonesa, con unas características que difieren de la población occidental (bajo índice de obesidad, alimentación rica en carbohidratos refinados, etcétera).

El  J-DOIT3 tiene como objetivo comparar la eficacia y seguridad de una intervención multifactorial intensiva sobre la glucemia, los lípidos y la presión arterial (PA), con una intervención convencional siguiendo las GPC japonesas (más estrictas que en nuestro entorno), en la prevención de las complicaciones vasculares y mortalidad en pacientes con DM2. 
Se trata de un estudio multicéntrico, randomizado, de grupos paralelos y abierto en el que se incluyeron pacientes con DM2 de 45 a 69 años, con HbA1c superiores o iguales a 6,9% con hipertensión (HTA) y/o dislipemia. 
Los sujetos (n= 2542) se randomizaron y fueron asignados a uno de los dos brazos (terapia intensiva con objetivos de control mucho más intensos y próximos a la normalidad frente a terapia convencional) ajustados por sexo, edad, nivel de HbA1c e historia de enfermedad cardiovascular (ECV).
Los pacientes tenían una media de edad de unos  59 años, una duración de la DM2 de 8,5 años, HbA1c media de 8,0% y el 11% tenían enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. 

Los objetivos de control en el grupo intensivo eran conseguir una HbA1c menor de 6,2%, PA menor de 120/75mmHg, LDL colesterol inferior a 80mg/dL (menor de 70 si ECV), HDL colesterol superior a 40mg/dL, triglicéridos menores de 120mg/dL y un índice de masa corporal (IMC) menor o igual a 22 Kg/m2. Las cifras objetivo de control metabólico son más estrictas que en otros estudios, sobretodo en cuanto a PA. La Japan Diabetes Society (JDS) recomienda cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg debido al hecho de que la población japonesa con DM tiene tasas más altas de enfermedad cerebrovascular (AVC). De hecho, mueren más por cáncer (hasta el 40%) que por enfermedad coronaria.

Concluyen que los pacientes del grupo intensivo comparados con los pacientes del grupo convencional, no presentaban una disminución importante del riesgo de infarto de miocardio (IAM), AVC, mortalidad por cualquier causa (MCC) o revascularización (HR 0,81, IC 95%  1,4 – 2,5; p= 0,094). Sin embargo, este resultado se podría deber, en parte, al buen control y tratamiento adecuado de los pacientes del brazo convencional. Cuando se ajustó en base a las características basales (sobre todo al hábito tabáquico: prevalencia del 26% en grupo intensivo frente a 21% en grupo convencional), sí se obtenía una reducción del riesgo significativa para este objetivo primario (HR 0,76, IC 95% 2,8 - 4,2; p=0,042). Hay que destacar que las tasas de AVC  (HR 0,42, IC 95% 0,24 -0,74; p=0,002), nefropatía (HR 0,78, IC 95% 0,56 -0,82; p inferior a 0,001) y retinopatía diabética (HR 0,86, IC 95% 0,74 -1,0; p=0,046) fueron más bajas en el grupo intensivo sin aumentar las tasas de hipoglucemia severa.
Este estudio contrasta con otros estudios clásicos como el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action in Diabetes and Vascular Disease—Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) donde se mostraba un aumento del riesgo de hipoglucemia severa y de mortalidad cardiovascular con el control glucémico intensivo. Posiblemente el uso de nuevos fármacos con menor tendencia a la hipoglucemia y con beneficios en el resto de factores de RCV  tenga un papel importante en los resultados.
El principal mensaje que obtenemos de este estudio es que deberíamos perseguir unos parámetros metabólicos lo más próximos a la normalidad (evitando efectos secundarios) en cuanto a la PA, la glucemia y lípidos con el objetivo de disminuir las complicaciones vasculares propias de la DM (“the better the targets you can achieve, the less microvascular and macrovascular complications you have”). A pesar de ello, deberemos tener siempre en cuenta las características basales de la población que ha participado en el estudio antes de extrapolar y generalizar los resultados a nuestros pacientes.

Sònia Miravet i Jiménez.
Médica de Familia. EAP Martorell. Barcelona.

(post realizado a partir de la exposición que se hizo en el EASD, dado que dicho momento aún no estaba publicado. Adjuntamos enlace de la presentación)
https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/commentator-6947e038-f282-4c97-8d7b-dbe2b1ce63c6

Gaede P, Lind-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:580-591. Doi:10.1056/NEJMoa0706245. 

Yano Y, Kario K, Ishikawa S, Ojima T, Gotoh T, Kayaba K et al. Associations between Diabetes, Leaness and the risk ok death in the Japanese General Population. Diabetes Care 36:1186–1192, 2013.DOI: 10.2337/dc12-1736. 

Ueki K, Sasako T, Kato M, Okazaki Y, Okahata S, Katsuyama H et al. Design of and rationale for the Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment study for 3 major risk factors of cardiovascular diseases (J-DOIT3): a multicenter open-label, randomized, parallel-group trial. BMJ Open Diabetes Research and Care 2016;4:e000123.doi:10.1136/bmjdr-2015-000123.

Nanri A, Mizoue T, Noda M, Takahashi Y, Kato M, Inoue M et al. Rice intake and type 2 diabetes in Japanese men and women: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Am J Clin Nutr. 2010 Dec;92(6):1468-77. doi: 10.3945/ajcn.2010.29512. 




domingo, 24 de septiembre de 2017

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

Continuando con los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) de fármacos antidiabéticos comentamos al exenatide en su forma retardada semanal. Hemos hablado en otras ocasiones de como los inhibidores de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), saxagliptina, alogliptina y sitagliptina no generaron más eventos cardiovasculares (ECV) que el grupo control, aunque hubo un significativo aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en uno de ellos (saxagliptina). De cómo, a grandes rasgos, en los análogos del peptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el lixenatide no se diferenció del grupo control, y el liraglutide y el semaglutide redujeron los eventos cardiovasculares (ECV).  Y de cómo los inhibidores  de los cotransportadores 2 de la bomba de sodioglucosa (Inh SGLT2) sobre todo la empagliflocina, y menos canagliflocina, fueron capaces también de tener un efecto preventivo. 
El exenatide en su fórmula de liberación retardada semanal permite reducir el peso, la presión arterial (PA), los niveles lipídicos y la glucemia, con un aumento de la frecuencia cardíaca.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), que comentamos, evalúa la seguridad CV y la eficacia de utilizar el exenatide una vez a la semana en paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con un amplio rango de riesgo cardiovascular (RCV). En este caso los pacientes con DM2 introducidos,  recabados de la consulta habitual, tenían o no  enfermedad cardiovascular previa, y fueron aleatorizados a recibir una inyección semanal de exenatide retardado de 2 mg o de placebo. 
El objetivo primario fue un objetivo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente vásculocerebral no fatal (AVC).
La hipótesis de partida es que esta molécula en presentación semanal no era inferior al placebo con respecto a la seguridad y superior a éste en eficacia.
De los 14.752 pacientes incluidos el 73,1% (10.782) habían tenido una ECV previo, y todos fueron seguidos durante un tiempo medio de 3,2 años (rango intercuartil 2,2-4,4).
El objetivo compuesto primario ocurrió en 839 de los 7.356 (11,4%; o 3,7 eventos por 100 pacientes y año) del grupo de exenatide y en  905 de los 7.396 pacientes (12,2%; 4,0 eventos por 100 pacientes y año) del grupo control, siendo el hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95%, 0,83-1,00) según un análisis por intención de tratar.  Según ésto el exenatide semanal no es inferior al placebo en seguridad CV (p inferior 0,001 para no inferioridad) y no superior al placebo en la eficacia (p 0,06 para superioridad).
Según el análisis desagregado tanto la MCV, el IAM, el AVC, la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)  o por síndrome coronario agudo, las tasas de pancreatitis, el cáncer de páncreas, el carcinoma medular de tiroides u otros eventos graves no difirió significativamente entre ambos grupos.  
En general, el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) fue del 6,9% en el grupo del exenatide y del 7,9% del grupo placebo HR 0,86 (IC 95% 0,77 -0,97), o sea un 14% inferior.
Concluyen que en los pacientes con DM2 con o sin EVC previos la incidencia de ECV no difiere significativamente entre los pacientes que recibieron exenatide o placebo. El tipo de paciente y el medio donde se hizo el estudio permiten la generalización de los resultados.

Estos resultados difieren, sin embargo, de los aportados por el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), también de seguridad CV con el liraglutide, donde el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,87 (IC 95%
0,78 -0,97), aunque en éste el 81% del la población tenía ECV establecida o alto RCV. En éste, como vimos el riesgo de MCC fue un 15% menor en el grupo del liraglutide que en el placebo, parecido al estudio que comentamos.
O el  Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) pero con semaglutide, en el que el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,74 (IC 95% 0,58 -0, 95), pero en el que el 83% de la población tenía ECV establecida o alto RCV. Con todo, el Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), con lixisenatide en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y durante 2,1 años no mostró diferencias significativas en los ECV o en la MCC, como adelantamos.
En general, a este estudio le ha faltado potencia a nivel de prevención CV si lo comparamos con el LEADER, y  que lo achacan al tipo de población estudiada, a  la duración del estudio, y al nivel de partida de la HbA1c, más que a las diferencias entre los fármacos en sí.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]


miércoles, 20 de septiembre de 2017

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

Es interesante observar de vez en cuanto que los fármacos antidiabéticos clásicos no han sido olvidado del todo en los ensayos clínicos (ECA). La acarbosa, un fármaco que cayó en desgracia en las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) por sus efectos gastrointestinales (que teóricamente le impiden asociarlo a la metformina), su posodología incómoda, y limitada efectividad, es un fármaco, que como mostró el Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM), tiene un buen comportamiento cardiovascular (CV) además de efectos en la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio  STOP-NIDDM mostró como un inhibidor de las  α-glucosidasas intestinales, la acarbosa, reducía la incidencia de DM2 en un 25% en pacientes con intolerancia oral a la glucosa (ITG), tras ello se aprobó esta indicación en 52 países, entre los que se incluía China.
En el  STOP-NIDDM también se mostró como la acarbosa era capaz de reducir el riesgo de un objetivo compuesto CV aunque con escasos eventos cardiovasculares (ECV). Metaanálisis posteriores (Hanefeld M et al) sobre 7 ECA mostraron como la acarbosa reducía los ECV en un tercio de los pacientes con DM2.
Además, en un estudio (Hanefeld M et al) se mostró como la utilización de la acarbosa era capaz de reducir la progresión del espesor de la íntima-media carotídea en pacientes con ITG.
Por otro lado, en un estudio anterior se observó que en el 2006  el 37,3% de los pacientes ingresados por cardiopatía isquémica en China presentaban alguna ITG. Partiendo de esta premisa el objetivo del Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) fue determinar si la acarbosa podría reducir los ECV en pacientes chinos con enfermedad coronaria establecida y ITG,  a la vez que reducir la incidencia de la DM2.
El ACE es un ECA en fase 4º con pacientes provenientes de 176 centros sanitarios de China. 
Los pacientes introducidos en el estudio eran aquellos que a la vez que presentaban una enfermedad coronaria tenían ITG. Estis fueron aleatorizados 1/1 a recibir acarbosa (50 mg/8h) o placebo, que se añadió a su terapia de prevención secundaria habitual.
El objetivo primario fue un objetivo compuesto de 5 elementos: muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), ingreso por angina inestable, ingreso por insuficiencia cardíaca (IC) y accidente vásculocerebral (AVC). El análisis se hizo por intención de tratar.
Dentro de los objetivos secundarios se encontraba el desarrollo de la DM2 y de insuficiencia renal.
Entre mayo del 2009 y octubre del 2015 se introdujeron en el estudio a 6522 pacientes que fueron aleatorizados 3272 a la acarbosa y 3250 a placebo.
El seguimiento se hizo durante una media de 5 años (3,4 a 6) en ambos grupos.
El objetivo primario ocurrió en 470 (14%, o 3,33 por 100 personas/año) de los 3272 del grupo de la acarbosa frente a 479 (15%, 3,41 por 100 personas/año) de los 3250 asignados al placebo, siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,86–1,11, p=0,73). Tampoco hubo diferencias entre los objetivos secundarios para muerte para cualquier causa (MCC),  MCV, IC, o IR.
En cuanto a mortalidad no cardiovascular y por cáncer tampoco difirió entre los grupos.
En cuanto a la prevención de la DM2, ésta fue menor en el grupo de acarbosa, 436 (13%) de 3272 (3,17 por 100 personas y año) frente a 513 (16%) de 3250 del grupo placebo, o 3,84 por 100 personas/año, tasa de riesgo (rate ratio) RR 0,82 (IC 95% 0,71–0,94, p=0,005). Algo por otro lado, conocido.
Y en cuanto a los efectos secundarios gastrointestinales fueron mayores en el grupo de la acarbosa 215 (7%) de los 3263  de los pacientes de la acarbosa frente a 150 (5%) de los 3.241 del grupo placebo  (p=0,0007), pero en cualquier caso bastante más bajos a lo que generalmente se cree.
Entienden que en población china con enfermedad coronaria y ITG,  la acarbosa no reduce el riesgo de ECV mayores, no confirmando con ello los resultados del clásico STOP-NIDDM (hubo pocos eventos, en cualquier caso), pero si reduce la incidencia de DM2 en un 18%, o con un número necesario a tratar (NNT) de 41 pacientes para prevenir un caso de DM2 a los 5 años.
Este estudio muestra la gran seguridad de la acarbosa y que los efectos secundarios GI fueron menores de lo que habitualmente se acepta.
Como reseña al margen, con el estudio NAVIGATOR (nateginida, que reduce la glucemia postprandial) que comentamos años atrás, no apoyan la idea de que la glucosa postprandial sería un factor de riesgo cardiovascular y sobre todo  en la enfermedad coronaria en poblaciones de alto riesgo cardiovascular (RCV). Con todo, no se descarta que si el seguimiento se hiciera a más largo plazo estos resultados cambiaran, como se encontró (ya comentado) con la menor mortalidad del estudio  Da Qing en relación a la modificación de los estilos de vida.
Se apunta que las dosis pequeñas (50 mg, no 100 mg), la población más joven que el  STOP-NIDDM,  la raza (China), y el tratamiento en prevención secundaria que llevaban estos pacientes, ha podido influir en los resultados. 

Holman RR, Coleman RL, Chan JCN, Chiasson JL, Feng H, Ge J, Gerstein HC, et al, Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30309-1

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefield M, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM
randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072–77.

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefiex, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in subjects with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486–494.


Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004; 35: 1073–78.


Hanefeld M, Cagatay T, Petrowitsch D, Neuser D, Petzinna D,Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies.
Eur Heart J 2004; 25: 10–16.





domingo, 17 de septiembre de 2017

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

Un aspecto en cierta medida novedoso, que se ha abordado en esta última reunión del EASD, ha sido la de la introducción de los inhibidores de los co-transportadores de la  bomba de sodio–glucosa  tipo 2 (inh SGLT-2) en el paciente con diabetes tipo 1 (DM1). Digo novedoso o rompedor, pues es sabido que la única terapia indicada en el paciente con DM1 hasta el momento, es la sustitutiva con insulina (INS). Sin embargo en el EASD se han presentado dos estudios al respecto, uno con dapagliflocina, el estudio DEPICT-1, y otro con Sotagliflocina, si bien es cierto que esta última molécula es a su vez un inhibidor tanto de los SGLT-1 como los SGLT-2, aún no comercializada en nuestro país.
En el individuo con DM1 desde el clásico The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguido por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (que ya hemos comentado en ocasiones), quedó claro que en el paciente con DM1 debe instaurarse una terapia intensiva que permita acercarse lo más posible a la normoglucemia (HbA1c ≤6,9% , ≤52 mmol/mol) para con ello prevenir las complicaciones micro (fundamentalmente) y macrovasculares que se presentarán con el tiempo. En este aspecto, la irrupción de los análogos de la INS (características farmacocinéticas más fisiológicas), por un lado, y la aparición de tecnologías que ayudan al autocontrol glucémico ha permitido alcanzar estos objetivos. Aun así, no siempre es fácil alcanzar el objetivo glucémico, o al hacerlo se incrementan los efectos secundarios de la INS, sean aumento de peso e hipoglucemias.
Los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) hasta el  momento, dado su mecanismo de acción no han sido útiles en este propósito; sin embargo, fisiopatológicamente la nueva familia de los inh SGLT-2, podrían considerarse, ya que siendo independientes de la INS, al tiempo de su acción glucémica tendrían otras acciones complementarias, sea pérdida de peso, beneficios renales como la disminución de la presión arterial (PA).
En este caso la dapagliflocina, de la que hemos hablado en otras ocasiones, en estudios pilotos a dos semanas ha mostrado un buen comportamiento y seguridad en este tipo de pacientes, aumentando la secreción urinaria de glucosa, reducción de la glucosa media diaria y de la variabilidad de ésta. 

**Un metaanálisis publicado este año por Chen J et al sobre 7 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (entre 2-18 semanas y 33-351 pacientes) que incluían a dapagliflocina, sotagliflocina, canagliflocina, y la empagliflocina,  sugirió que hasta ese momento este tipo de sustancias podría ser beneficiosa  como tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1. En éste metaanálisis la cetoacidosis fue más frecuente en el grupo de los inh SGLT-2: 16 (4%) de 442 pacientes frente a 0 de 166 del grupo placebo.

**El primer estudio que comentamos sucintamente es el de Dandona P et al (DEPICT-1) que evalúa a las 24 semanas en pacientes con DM1  a la dapagliflocina (5 o 10 mg día) añadida a la INS. Un estudio a doble ciego y aleatorizado (1-1-1) en tres brazos (un grupo control paralelo). Una fase 3º de un estudio multicéntrico en 143 lugares de 17 países. Los criterios de inclusión fueron pacientes entre 18-75 años con DM1 mal controlados (HbA1c entre ≥7,7 y ≤11,0%) a los que se les había prescrito INS al menos 12 meses antes de su inclusión en el estudio.
El objetivo primario de eficacia fue el cambio en la HbA1c desde el inicio (noviembre del 2014) a las 24 semanas de tratamiento. Los 833 pacientes incluidos se asignaron 277 a Dapagliflocina 5 mg, 296 a Dapaglifocina 10 mg y 260 a placebo. La HbA1c media al inicio fue de 8,53%.
A las 24 semanas ambas dosis de la dapagliflocina redujeron significativamente la HbA1c frente al placebo, con una diferencia en la dapagliflocina de 5 mg de  −0,42% (IC 95% −0,56 a −0,28; p inferior a 0,0001) y en la de 10 mg −0,45% (IC 95%−0,58 a −0,31; p inferior a 0,0001). A su vez se redujeron las dosis de INS y el peso corporal.
En cuanto a los efectos secundarios más frecuentes fueron nasofaringitis, infecciones respiratorias superiores,  infecciones urinarias, y dolor de cabeza.
La hipoglucemia no varió entre los grupos, 220 (79%), 235 (79%), y  207 (80%), entre dapagliflocina 5, 10 o placebo.
En cuanto a la cetoacidosis, algo que preocupa, ocurrió en 4 (1%) del grupo de la dapagliflocina 5 mg,  5 (2%) en la de 10 mg y en tres (1%) del placebo.
Concluyen que la dapagliflocina podría ser un tratamiento coadyuvante a la INS en pacientes con DM1 mal controlados.

**El segundo estudio, de Garg SK et al, es parecido, y evalúa la seguridad y eficacia de la sotagliflocina (inh del SGLT-2 y del SGLT-1) añadida a la INS en pacientes DM1. Es también un estudio en fase 3, doble ciego y multicéntrico (133 centros), que se aleatorizó a 1402 pacientes con DM1 en tratamiento con INS a recibir sotagliflocina (400 mg diario) o placebo, durante 24 semanas. 
En éste una gran proporción de los pacientes del grupo de la sotagliflocina y del placebo alcanzaron el objetivo de una HbA1c inferior a 7%, sin episodios de hipoglucemia grave o cetoacidosis a las 24 semanas  (200 de 699 pacientes [28,6%] frente a 107 de 703 [15,2%], p inferior a 0,001). La diferencia media (“least-squares mean”) en la HbA1c  fue significativamente mayor en el grupo de la sotagliflocina que en el grupo placebo  (diferencia de  −0,46 puntos de %), peso (−2,98 kg), presión arterial sistólica (−3,5 mm Hg), y en la dosis media diaria de INS (dosis bolus) (−2,8 U/día) (p≤0,002 para todas las comparaciones). 
Las hipoglucemias graves fueron similares al grupo placebo, aunque se documentaron más hipoglucemias sin repercusión clínica (inferior a 55 mg/dl). Las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina (3,0% [21 pacientes] frente a 0,6% [4]).
Concluyen que en los pacientes con DM1 que reciben INS la adición de sotagliflocina mejora la % de pacientes que alcanzan una HbA1c inferior a 7% sin hipoglucemias graves y/o cetoacidosis. Por el contrario, las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina.
Podemos concluir que los inh SGLT-2 podrían ser un tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1 a la hora de controlar las dosis de INS, el peso y la PA. Hay que cuidar sin embargo el riesgo de cetoacidosis.

**Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D, et al. on behalf of the DEPICT-1 Investigators* Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 14, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30308-X

**Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1708337


Chen J, Fan F, Wang JY, et al. The efficacy and safety of SGLT2inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2017; 7: 44128.




viernes, 15 de septiembre de 2017

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

Abundando en lo acaecido en el último EASD traemos a colación un interesante estudio de comparación de moléculas en el 2º escalón, cuando la metformina (MET) precisa asociarse, con moléculas que en la actualidad tienden a reactivarse, pero que estaban en buena medida en franca regresión. Y todo ello realizado en la práctica habitual.
Se tratan de las sulfonilureas (SU) y la única glitazona comercializada en Europa, la pioglitazona (PIO). Ambas familias tiene una potencia parecida, algunos efectos secundarios comunes (aumento de peso), o distintos (riesgo de hipoglucemia en las SU)  y mecanismos fisiopatológicos diferentes (estimulación de las células beta en las SU, activación receptores insulínicos periféricos, las glitazonas). Ambas moléculas han sido cuestionadas en el área cardiovascular, en un caso con la rosiglitazona (retirada del mercado en Europa por aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio -IAM) y en el otro por el riesgo de hipoglucemias (las SU).
Al margen de la rosiglitazona, la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) hace 10 años señaló una reducción del 16%  Hazard ratio (HR) 0,84 (p = 0,027)) en los eventos cardiovasculares (ECV) en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, accidente vásculo cerebral –AVC-, muerte cardiovascular -MCV) en individuos evolucionados. La misma molécula en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  ( IRIS) mostró a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero sin diabetes tipo 2  (DM2),  y con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente que  reducía  en un 24% el AVC y IAM  (HR 0,76 (p= 0,007) con una ligera reducción de la mortalidad (7%), aunque  no significativa.
Este estudio presentado en el EASD de este año, compara en el medio habitual los efectos a largo plazo, en ECV, control glucémico y seguridad, las SU o la PIO  asociadas a la MET en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia.
Se trata de un estudio multicéntrico (57 clínicas de DM de Italia), aleatorizado en práctica habitual en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día). La aleatorización se hizo 1/1 y fueron estratificados según ECV previos a recibir 1535  PIO (15-45 mg) o 1493 alguna SU (fuera glibenclamida (2%) 5-15 mg, glimepirida (48%) 2-6 mg, o gliclacida (50%) 30-120 mg, según la práctica habitual). Al inicio 335 pacientes habían tenido un ECV previo. Fue un estudio “sin ciego” pero cada individuo no conocía que tipo de tratamiento hacía y se evaluó según  “intención de tratar”.
El estudio fue parado precozmente con un seguimiento medio de 57,3 meses (2008-2014) al no encontrar diferencias en los ECV primarios entre los grupos (un objetivo compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM, AVC, o revascularización coronaria urgente.
El objetivo primario ocurrió en 105 pacientes que tomaban PIO  (1,5 por 100 personas /año)  y en 108 (1,5 por 100 personas/año) que tomaban SU, siendo el HR 0,96 (IC 95% 0,74–1,26, p=0,79). Hubo menos hipoglucemias en el grupo de la PIO que en el de las SU,  (148) 10% frente a 508 (34%) en el de SU (p inferior a 0,001), al tiempo que la ganancia de peso fue moderada, menos de 2 kg de media en ambos grupos. Las tasas de insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga, o fracturas no difirieron significativamente entre los grupos.
Concluyen que la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria es parecida. Que ambos medicamentos serían eficaces y seguros, aunque la PIO se asociaría con menos hipoglucemias, mayores concentraciones de HDL-colesterol y mayor durabilidad en el control glucémico que las SU. Señalar que las diferencias de ECV entre este estudio y el PROACTIVE y el IRIS tendría que ver con que las poblaciones estudiadas eran distintas, con ECV previos cuando en el TOSCA-IT éstos correspondieron a un 11%, o sea de menor RCV.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

*Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial,
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

*Vivian A Fonseca, Dragana Lovre. Pioglitazone versus sulfonylureas: cardiovascular outcomes with older diabetes drugs. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology
Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30320-0

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.


miércoles, 13 de septiembre de 2017

EASD-Lisboa 2017: Algunas comunicaciones del European Association for the Study of Diabetes (EASD) en Lisboa 11-15 de septiembre.

EASD-Lisboa 2017: Algunas comunicaciones del European Association for the Study of Diabetes (EASD) en Lisboa 11-15 de septiembre.

En los encuentros internacionales sean por la American Diabetes Association (ADA) o por la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se presentan estudios o partes de estudios con resultados muchas veces  novedosos pero habitualmente antes de que se hubieran publicado. De ahí que tenga un gran interés leer las comunicaciones que se van presentado.
Este año, aún no asistiendo en este último encuentro del EASD (Lisboa, 11-15 Septiembre) si que he  recibido diariamente las principales comunicaciones que se presentan, y para este post, he seleccionado cinco a nivel general que me parecen interesantes:

1.- El papel de la distribución de la grasa corporal explicaría como existiría menor riesgo de padecer Diabetes Mellitus (DM) al consumir productos derivados de la leche.
El estudio incluido en el abstract 311 ( Imamura  et al) ¨Associations of dairy product intake with fat and lean mass distribution in Fenland Study¨, intenta explicar cómo las diferencias en la composición corporal explicarían porqué el consumo de productos lácteos desgrasados se asociaría con menor riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 (DM2) y alteraciones cardiometabólicas. Así,  los individuos con alto consumo de productos lácteos desgrasados tienen una distribución de la grasa abdominal más sana y una mayor masa magra corporal (muscular y ósea). Para ello se buscaron asociaciones entre cuestionarios alimentarios y marcadores de la composición corporal de 12.000 adultos (30-65 años) del estudio  Fenland Study (UK) entre 2005-15. Se utilizaron absorciométros radiológicos de energía dual y ultrasonidos para medir la composición corporal. Lo conocido, y que observaron, es que la grasa visceral que rodea los órganos abdominales se relacionó con altas tasa de síndrome cardiometabólico, no así la grasa subcutánea.
Concluyen que el alto consumo de productos lácteos desgrasados se asociaría con un bajo riesgo de síndrome cardiometabólico. 

2,- Hacer 6 comidas al día es mejor que tres para el control glucémico en personas obesas con alteración glucémica. 
Este estudio incluido en el abstract 840 (Mitrou et al)   “Effect of meal frequency on glucose and insulin responses in obese people with impaired glucose tolerance and with type 2 diabetes: a randomised trial ”. La idea es comparar los efectos de dos patrones de frecuencia dietéticos de iguales calorías en el metabolismo glucídico y la saciedad. Un tema por otra parte no estudiado. Compararon los efectos de tres  frente a seis comidas diarias manteniendo el total de calorías (manteniendo el peso) en 47 individuos obesos que se dividieron en 3 grupos: dos con prediabetes (intolerancia oral a  la glucosa con diferente gravedad) y un grupo de pacientes con DM2 y durante 24 semanas. Se determinaron la glucemia y los niveles de insulina  y otros marcadores metabólicos. A su vez se midió el peso cada 2 semanas y se les interrogó sobre la sensación subjetiva de hambre, saciedad y deseos de comer.
Aunque el peso permaneció estable los individuos de las 6 comidas disminuyeron su HbA1c,  la tolerancia postprandial a la glucosa y la glucemia más que los que hicieron 3 comidas. En los prediabéticos disminuyeron los niveles altos de insulina y se retrasó el pico de glucosa postprandial.
Por otro lado, se redujeron en los tres grupos los niveles de hambre y hubo menos deseo de comer en el patrón de 6 comidas frente al de tres.
Con ello concluyen que incrementar la frecuencia de las comidas, manteniendo el peso corporal mejora el metabolismo glucídico y disminuye la sensación de apetito en individuos obesos.

3.- La cafeína al parecer se relaciona con menor riesgo de muerte en mujeres con diabetes (DM).- 
Este estudio observacional incluido en el abstract 841 ( Leitão et al)  “Caffeine consumption and mortality in diabetes: and analysis of NHANES 1999-2010” muestra como las mujeres con DM que beben regularmente bebidas con cafeína, sea café o té, viven más que aquellas que no consumen cafeína. Algo que sin embargo no se encontró con los pacientes varones. El efecto protector depende de la fuente de la cafeína, si fue café más a nivel cardiovascular y en cambio el té en la muerte por cáncer.
Se estudió la asociación de los niveles de cafeína con la mortalidad en una cohorte de 3000 varones y mujeres con DM en la encuesta americana National Health Nutrition Examination Survey (NHANES) entre el 1999 y 2010.
En los 11 años de seguimiento 618 personas murieron. Las mujeres que consumían más de 100 mg al día (un café) tenían 51% menos probabilidad de morir que aquellas que no lo consumían. Más de dos tazas al día (200 mg/d) reducía el riesgo de muerte hasta un 66%. Al parecer la protección fue dosis dependiente de la cafeína.

4.- El virus de la gripe porcina H1N1 puede tener algún papel en la aparición de la DM tipo 1 (DM1)
 El estudio incluido en el abstract 363 (Ruiz et al) ‘Pandemic influenza diagnosis and subsequent risk of type 1 diabetes’ muestra como la infección por gripe porcina  H1N1 puede, sobre todo en niños, aumentar el riesgo de presentar una DM1.
Realizado en pacientes noruegos a nivel nacional en menores de 30 años que habían sido infectados con el virus  H1N1 o ingresados por éste en la pandemia del 2009-10. Analizando los registros de salud Noruegos en menores de 30 años (2,28 millones) en dicho período temporal se encontraron a  2376 individuos que fueron diagnosticados de DM1. Los que padecieron el virus influenza durante la pandemia tuvieron un 18% más probabilidad de ser diagnosticados de DM1. La asociación fue mayor en menores de 15 años (25% de incremento de desarrollar DM1).
Si el virus fue confirmado en pacientes hospitalizados durante la pandemia el riesgo se elevaba al doble con respecto a la población general, y no sin embargo si habían sido diagnosticados en atención primaria (probablemente debido por un criterio de gravedad) 

 5.-  Un pequeño estudio sugiere que el consumo de grandes cantidades de edulcorantes artificiales pudiera incrementar el riesgo del desarrollo de la DM2.
 El estudio incluído en el abstract 193 ( Young et al)  “Impact of artificial sweeteners on glycaemic control in healthy humans”  puede sorprender por sus conclusiones, aunque pudieran parecer plausibles, pues sugiere que consumir grandes cantidades de edulcorantes puede incrementar el riesgo de DM2.
Los edulcorantes artificiales (edulcorantes no calóricos) pueden cambiar la respuesta del cuerpo en el metabolismo glucídico cuando se consumen en grandes cantidades y aumentar el riesgo de desarrollar DM2. Ahora bien, se desconocen los mecanismos implicados.
Se trata de un estudio pequeño (27 individuos sanos) sometidos a ingerir dos diferentes edulcorantes (sucralosa y acesulfame-K) en forma de cápsulas, o el equivalente a ingerir o un litro y medio de bebida dietetica diariamente o placebo. A las dos semanas se determinó la absorción de glucosa, glucosa plasmática, y niveles de insulina o péptidos intestinales.
Según este análisis los edulcorantes artificiales causan un incremento en la respuesta sistémica a la glucosa (absorción y la glucosa en sangre, al tiempo que se reducía la GLP-1 tras las comidas), al tiempo que se mantenían en los sujetos que habían ingerido placebo. Todo ello sugeriría que los edulcorantes artificiales podrían predisponer a desarrollar la DM2.

 6.- La pèrdida de peso tras la cirugía bariátrica puede revertir las lesiones oculares. -
El estudio incluido en el abstract 1047 ( Soinio et al) “Effects of bariatric surgery on retinal microvascular architecture” plantea el tema de la reversión de las lesiones oculares tras la cirugía bariátrica (CB)
Sobre los efectos de la CB hemos hablado en multitud de ocasiones, sobre cómo es capaz de revertir la DM2, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), e incluso remodelar el corazón o el hígado. En la retina influyen muchos de los FRCV que acompañan a la DM2, de ahí que si mejoran éstos se pudiera pensar que mejorara la retinopatía. Sin embargo, la influencia de la  pérdida súbita de peso sobre los vasos de la retina del paciente obeso sometido a la CB  no es del todo conocida.
Para ello se estudiaron a 22 pacientes obesos operados de CB apareados con 15 controles de la misma edad, pero delgados de un centro de Finlandia. Los exámenes oculares sobre el área vascular retiniana  se realizaron a partir de los 6 meses de iniciarse el estudio. En este tiempo se constató que la media de pérdida ponderal fue de 26 kg al tiempo que había producido una mejoría clara de la arquitectura de los vasos retinianos, algo que no se produjo en el grupo control.
Este estudio sugiere que la CB podría revertir los cambios en el área microvascular producidos por la obesidad, lo que conferiría a los vasos de la retina una cierta plasticidad.

https://www.easd.org/ 


domingo, 10 de septiembre de 2017

La mortalidad por diabetes mellitus según la situación socioeconómica en España

La mortalidad por diabetes mellitus según la situación socioeconómica en España

La incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) a nivel mundial, y sobre todo en los países occidentales, ha aumentado de manera importante en los últimos años. Este aumento se debe al cambio en muchos factores de los estilos de vida, demográficos y a un mejor diagnóstico (diabetes desconocida).
La diabetes mellitus (DM) es una importante causa de muerte con una cierta variación según regiones o países. 
En España la prevalencia de la DM varía entre el 10-15% de los adultos (13% en el estudio di@betes) y la mortalidad es de 10,4 muertes por 100.000 habitantes, variando según las regiones o autonomías, y representando la tercera causa de muerte en las mujeres y la séptima en los varones.
En dos estudios que comentamos de Orozco D et al y según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), calculando el ratio de mortalidad específica (estandarizada) de cada provincia  mostraron como existía una marcada concentración de la mortalidad por esta causa en las provincias del sur-sureste de la península (1995). Según la tendencia temporal de mortalidad por DM por provincias entre 1998 y el 2013, este exceso de mortalidad inicialmente focalizado en las provincias del sur y suroeste de la península  fue atenuándose con el tiempo. La excepción se dio en las Islas Canarias y en Ceuta y Melilla que no cambió. Globalmente se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
Lo que no se había estudiado fueron la implicación de los factores socioeconómicos en las posibles diferencias geográficas en la mortalidad por DM, cuando la situación socieconómica (SSE) se la relaciona con la evolución de múltiples enfermedades crónicas, al condicionar los comportamientos saludables, sean ejercicio físico, dieta sana, hábitos tóxicos...así como el entorno (más o menos saludables).A su vez la PSE puede condicionar la mejor o peor atención a las complicaciones de la DM al influir en la adherencia terapéutica y el tratamiento. 
El objetivo de este estudio es el de identificar los patrones geográficos de mortalidad por DM en 26 ciudades de España durante los períodos de 1996–2001 y de 2002–2007, al tiempo que se analiza la contribución de los factores socieconomicos, sean en varones o mujeres.
Se trata de un estudio ecológico que evalúa la mortalidad en la DM en dos cortes temporales (1996–2001; 2002–2007) utilizando el censo poblacional como fuente de análisis. Las tasas estandarizadas de mortalidad suavizadas (sSMR) se calcularon utilizando modelos Bayesianos y la puntuación de carencias socieconomicas se calculó según el censo.
Se evaluaron 27.757 defunciones debidas a la DM, siendo la mortalidad más alta en los varones en el período entre 1996-2001. En los hombres la puntuación de carestía socioeconómica y la mortalidad por DM se observó en 6 ciudades en el primer período de tiempo estudiado y en 7 ciudades en el segundo. El mayor riesgo relativo (RR) se observó en Pamplona RR 5,13 (IC 95%  1,32–15,16). 
En las mujeres hubo una asociación significativa entre la puntuación de carestía socioecomica y la mortalidad por DM en 13 ciudades del primer período y en 8 del segundo. La asociación más importante se observó en San Sebastián RR 3,44 (IC 95% 1,25–7,36),
La mortalidad por DM permaneció estable en la mayoría de las ciudades aunque descendió de manera importante en algunas ciudades, incluyendo a Madrid, RR 0,67 en varones y  0,64 en mujeres.
La más altas tasas de mortalidad por esta patología se documentaron en dos ciudades de las islas Canarias (Las Palmas y Santa Cruz de Tenerife) y en algunas ciudades de Andalucía ( Cádiz, Jaén, Córdoba, y Almería).
Concluyen que las tasas de mortalidad por DM estandarizadas por edad fueron más altas en los varones que en las mujeres en el período estudiado. Que la asociación entre la puntuación socioeconómica y la mortalidad por DM fue más fuerte en las mujeres. Que existen desequilibrios claros en la mortalidad por DM en España, permaneciendo constantes en el tiempo y siendo más marcados en las mujeres.
La detección de áreas de alto riesgo es importante para establecer intervenciones de salud pública específicas.  

Aguilar-Palacio, Martinez-Beneito MA, Rabanaque MJ, Borrell C, Cirera L, Daponte A, Domínguez-Berjón MF, Gandarillas A, Gotsens M, Lorenzo-Ruano P, Marí-Dell'Olmo M, Nolasco A, Saez M, Sánchez-Villegas P, Saurina C, Martos C; other MEDEA members.
Diabetes mellitus mortality in Spanish cities: Trends and geographical inequalities. Prim Care Diabetes. 2017 Jun 13. pii: S1751-9918(17)30082-7. doi: 10.1016/j.pcd.2017.05.006. [Epub ahead of print]

Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA, Carratalá-Munuera MC, Gil-Guillén VF.
Trends in Mortality From Diabetes Mellitus in Spain: 1998-2013. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Jun;70(6):433-443. doi: 10.1016/j.rec.2016.09.022. Epub 2016 Nov 5.
[Article in English, Spanish]

Orozco D, Gil V, Picó JA, Tobías J, Quirce F, Merino J.   [Diabetes mellitus mortality in Spain: a comparative analysis between Spanish provinces in the period of 1981-1986]. Aten Primaria. 1995 Apr 15;15(6):349-50, 352, 354-6. [Article in Spanish]




jueves, 7 de septiembre de 2017

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El marzo pasado nos hicimos eco de una comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) de un gran estudio  transversal poblacional realizado en 6 países sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2).  Se trataba de la primera impresión del CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en diversos países y en un entorno poblacional. Y como objetivo secundario la de evaluar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) entre ambos grupos. Los  inh SGLT2 evaluados fueron fundamentalmente la canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países.
El tema de la IC es muy importante porque la mortalidad por esta patología en el paciente con DM2 tiene características de enfermedad oncológica, con supervivencias a los 5 años inferiores al 25%, lo que da que pensar.  De modo que todo lo que se haga para mejorar los resultados de esta patología mejorará de manera drástica la mortalidad cardiovascular (MCV) y la mortalidad por cualquier causa (MCC). Y aunque los niveles elevados de la HbA1c aumentan el riesgo de ICC y de ECV, el control intensivo metabólico no ha demostrado mejorar los resultados de la IC y de la MCV.
El estudio EMPA-REG OUTCOME, con la empagliflocina, un inh de los SGLT-2, como hemos comentado en diversos post, demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo (lo más importante). Y si  bien es cierto que el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)  le falto fuerza estadística para confirmar el efecto de clase al tener la población dividida en prevención primaria y secundaria en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado.
En el CVD-REAL, que comentamos, se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que habían sido recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y a las mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo). Los pacientes   provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), del  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), del  Health Improvement Network (THIN), del Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....La proporción de inh SGLT2 fue de 53% para canagliflocina, 42% para dapagliflocina y 5% para empagliflocina.
En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2 frente a los que estaban tratados con otros ADNI  hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001). 
Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (IC 95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y de objetivo conjunto ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (IC 95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
Según los países los resultados fueron bastante homogéneos, lo que refuerza las conclusiones.
Como efectos limitantes no se evaluaron los eventos cardiovasculares  (ECV), fueran el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV).
Se trata del primer estudio poblacional y multicéntrico (6 países) en el que se demuestra que  los  los inh SGLT-2 (sobre todo canagliflocina y dapagliflocina)  en el mundo real  en comparación con otros ADNI reduce en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. Y todo ello en una población la que el 87% de la misma no era conocedora de presentar enfermedad CV, o sea eran básicamente de bajo riesgo (prevención primaria).
Señalábamos que en este medio estas moléculas se comportan de manera parecida, por lo que al parecer existiría un efecto de clase, al contrario de lo que comentábamos en el post del CANVAS, al tiempo que se reforzaría pues los resultados en ICC y MCC convergerían con los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.


Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925



miércoles, 30 de agosto de 2017

Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Un documento interesante que resume las evidencias que los grandes estudios sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) en el paciente con diabetes (DM) nos aportan. Nada nuevo, nada distinto a lo conocido y recomendado en los Standards of Medical Care in Diabetes de este año -2017- pero interesante por su concisión y recomendaciones según gradación de la evidencia.
Plantean a la HTA como un importante factor de enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica en el paciente con DM2 (que incluye a la insuficiencia cardíaca (IC), el síndrome coronario agudo (SCA), el infarto agudo de miocardio (IAM), la angina de pecho, revascularización coronaria o arterial, el accidente vásculo cerebral (AVC) o el ataque isquémico transitorio (AIT));  y en las  complicaciones microvasculares. Está demostrado que el tratamiento de la HTA reduce la ECV y la morbimortalidad debida a esta causa.
Se trata de una conferencia de consenso en la que actualizan los conceptos que sobre este tema habían publicado en el 2003  la American Diabetes Association (ADA), y que no hace más que refrendar lo publicado en los Standards del ADA de este último año.
Recomiendan tomar la presión arterial (PA) en cada visita rutinaria al paciente con DM. Inicialmente en ambos brazos con las que descartar anormalidades (estenosis...), y confirmarlo en días distintos dentro del mes si su PA es ≥140/90 mmHg para llegar al diagnóstico (A) y tras ello consolidar el objetivo (B).
El MAPA (Automated office blood pressure) ha sido utilizado en dos de los grandes estudios como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)  y el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) y es muy útil para descarta la HTA de bata blanca (alta en la consulta pero normal en el domicilio) y la HTA enmascarada (normal en la consulta pero HTA en el domicilio), aunque determina una PA entre 5-10 mmHg inferior a las detectadas en la consulta. Sin embargo, la mayoría de estudios sobre los que se basan la recomendaciones se ha realizado sobre valores de PA detectados a nivel ambulatorio. El umbral del ≥ 140/90 mmHg (A) es el que se ha determinado a partir del cual se asocia de forma importante con los ECV, muerte y complicaciones microvasculares.
La monitorización domiciliar de la PA (AMPA) debe ofrecerse a todos los pacientes con HTA pues  ayuda a identificar la HTA de bata blanca (B), y a su vez si existe tratamiento antihipertensivo ayuda al cumplimiento y la adherencia terapéutica (B)
En el paciente con DM no se debe olvidar a la hipotensión ortostática, debida a la neuropatía autonómica  o a la depleción de volumen generada o exacerbada por los fármacos antihipertensivos o antidiabéticos (inh SGLT-2) o al mal control metabólico (hiperglucemia). Por definición es cuando la PA sistólica (PAS) se reduce 20 mmHg y/o la PA diastólica (PAD) en 10 mmHg en posición de bipedestación dentro  los 3 minutos siguientes al estado sedente o supino. Una situación corriente en el paciente con DM2 con HTA y que se asocia con un aumento de la mortalidad y de IC. En este sentido, es importante seleccionar cuidadosamente el tipo de fármaco antihipertensivo (valorar los betabloqueantes y diuréticos)  y el horario en el  que se prescribe (dosis nocturnas que requieran ajustes).
Si bien es cierto que ≥140/90 mmHg es útil para el diagnóstico, objetivos más ajustados 130/80 mmHg (B) o 120/80 mmHg podrían ser beneficiosos en determinado grupo de pacientes, por ejemplo en aquellos con antecedentes de AVC o albuminuria, siempre y cuando los efectos secundarios fueran asumibles. No obstante, el ACCORD-BP (efectos de un control intensivo de la PA por debajo de 120 mmHg frente a convencional 140 mmHg), el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT), o el más reciente estudio SPRINT (que ya comentamos) no permiten afirmar que el control intensivo mejore los resultados cardiovasculares en pacientes con DM2. En el ACCORD-BP se mejoró el riesgo de padecer AVC.
En sentido contrario, deberíamos ser menos estrictos en los objetivos de PA en las personas mayores con limitaciones funcionales, polifarmacia, y/o comorbilidad… 
Si bien el umbral de ≥140/90 mmHg es útil para el tratamiento farmacológico, valores de 120/80 mmHg ya serían indicativos de iniciar consejos del cambios de los estilos de vida (pérdida de peso, reducción calórica, incremento actividad física, restricción ingesta de sodio, incremento ingesta frutas y verduras, consumo de productos lácteos desgrasados, evitar el hábito tabáquico y reducción de la ingesta de alcohol)  que puedan evitar o retrasar el tratamiento farmacológico.(B)
El control de los fármacos que utilizados de forma marginal y pueden elevar la presión como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) que incrementan la PAS en una media de 5 mmHg. El control de la apnea del sueño (SOAS) también reduce la PA según diversos estudios en pacientes con DM2.
El tratamiento farmacológico inicial de los pacientes con DM y HTA depende de la gravedad de ésta, de modo que si se encuentra entre 140/90 y 159/99 mmHg se empezaría con modificación de los estilos de vida y  con un solo fármaco (A), pero en presiones superiores a 160/100 mm Hg con una combinación de dos fármacos (A). Los fármacos antihipertensivos que han demostrado ser útiles al inicio del tratamiento en prevención de ECV se encuentran los IECA, ARA2, los diuréticos tiacídicos, y los calcioantagonistas dihidropiridínicos (A). En pacientes con albuminuria (albuminuria/creatinina ≥  30 mg/g) el tratamiento inicial debería ser un IECA o un ARA2 con el objetivo de reducir el riesgo de daño renal progresivo (B).
Los betabloqueantes son útiles si existe el trasfondo de una SCA o IC pero no han demostrado reducir la mortalidad en ausencia de éstas dos situaciones. Por otro lado no se recomienda la combinación de IECA y ARA2 pues al margen de no aportar beneficios a nivel ECV aumenta los efectos secundarios del tipo hiperpotasemia, síncope y daño renal agudo.
En el caso que se utilicen IECA, ARA2 o diuréticos deberá determinarse la creatinina y la tasa de filtración estimada (e FG) y evaluar los niveles de potasio (B).
En el caso que el paciente no responda a tres fármacos (hipertensión resistente o refractaria) en los que se incluyan un diurético debe ser remitido a un especialista (E)
Un documento interesante para conservar y consultar.

de Boer IH, Bangalore S, Benetos A, Davis AM, Michos ED, Muntner P, Rossing P, Zoungas S, Bakris G.Diabetes and Hypertension: A Position Statement by the American Diabetes Association.
Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1273-1284.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2017
Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017