miércoles, 19 de febrero de 2020

2019 AHA/ACC. Rendimiento clínico y calidad de las medidas para adultos con presión arterial alta

2019 AHA/ACC. Rendimiento clínico y calidad de las medidas para adultos con presión arterial alta

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot
La nueva clasificación de la hipertensión arterial (HTA) de la American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) publicada en el 2017 identifican oportunidades de mejora.  Se elimina el concepto de prehipertensión, pasando a ser presión arterial (PA) elevada  (presión arterial sistólica (PAS)entre 120-129 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) inferior a 80 mmHg) , estadio 1 de HTA (PAS entre 130-139 mmHg o PAD entre 80-89 mmHg), estadio 2 de HTA (PAS entre 140-159 mmHg o PADentre 90-99 mmHg), sin embargo, como comentamos en una revisión anterior las consecuencias de esta nueva actualización supone un aumento en la prevalencia de la HTA y con ello mayor número de personas que tendrán que tomar medicación antihipertensiva.
Si bien es cierto que el tratamiento farmacológico de la HTA en el estadio 1 se rige por el cálculo de riesgo estimado de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica  (ECVA) superior o igual al 10% (utilizar la ecuación del ACC/AHA Pooled Cohort Equations ) sólo se ofrecerán consejos sobre las modificación de los estilos de vida (MEV).
No diagnosticar y controlar correctamente la HTA puede poner a las personas en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), accidente cerebrovascular (ACV) e insuficiencia renal (ERC). La Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de EEUU entre 2011-2014 estimó que el 46% de los adultos tenían HTA y un 12% adicional de adultos un alto riesgo de desarrollar HTA.
Entre los pacientes  que toman medicamentos antihipertensivos, el 53% no tienen la PA controlada. Además, las personas con HTA supone en promedio casi 2.000 dólares anuales más en gastos de atención médica que aquellas sin HTA.
Sobre la base de las GPC de la hipertensión de 2017 y la Guía de prevención de 2019, el comité de redacción del ACC/AHA Task Force creó una lista exhaustiva de medidas destinadas a ser utilizadas para mejorar las brechas importantes en la calidad de la atención a los pacientes con HTA. 
El conjunto incluye 22 nuevas medidas: 6 medidas de rendimiento, 6medidas de calidad del proceso y 10 medidas de calidad estructural. 
Medidas de rendimiento: 
HTA estadio 2, control PAS inferior a 140 mmHg  (medida de armonización)
HTA estadio 2, control PAS inferior a 130 mmHg   (medida de mejora)
HTA estadio 1, control PAS inferior a 130 mmHg (medida de armonización)
Estadio 1 y 2, control PAS inferior a 130 mmHg (compuesto)
Intervenciones no farmacológicas (MEV) para estadio 2
Uso de automediciones domiciliares (AMPA) para el manejo de la HTA

Medidas de calidad: están destinadas a ser implementadas en iniciativas colaborativas de mejora de la calidad que no requieren los grados de rigor técnico requeridos para las medidas anteriores.
Intervenciones no farmacológicas (MEV) para la PA elevada 
Intervenciones no farmacológicas (MEV) para el estadio 1 
Intervenciones no farmacológicas (MEV) para todos los estadios de la HTA: PA elevada, estadio 1 y 2.
Adherencia al tratamiento farmacológico para el estadio 1 con riesgo de  ECVA superior o igual a 10% o el estadio 2 
Uso de AMPA para el manejo del estadio 1 
Uso de AMPA  para estadio 1 o estadio 2 

Medidas estructurales: una hoja de ruta para establecer sistemas de atención basados en mejores pautas y más estandarizadas para los pacientes con HTA .
Uso de un protocolo estandarizado para medir de manera consistente y correcta la PA en el entorno ambulatorio. Se enfatiza en aumentar la fiabilidad de las mediciones.
Uso de un proceso estándar para evaluar el riesgo de ECVA. Intervención preventiva  con cálculo de riesgo a 10 años para adultos asintomáticos de 40 a 79 años de edad.
Uso de un proceso estándar para evaluar adecuadamente a todos los adultos superior o igual a 18 años de edad para detectar HTA.
Ingreso de las mediciones de PA en los registros electrónicos de salud. Uso de historia clínica electrónica para diagnosticar y evaluar con precisión el control de HTA
Uso de un proceso estándar para involucrar a los pacientes en la toma de decisiones compartidas, adaptadas a sus beneficios personales, objetivos y valores para intervenciones basadas en evidencia para mejorar el control de la HTA
Evaluar y abordar los determinantes sociales de la salud de los pacientes con HTA
Uso de la atención en equipo (enfermería o unidades de farmacia) para gestionar mejor la HTA
Uso de tecnologías digitales para diagnosticar y gestionar mejor la HTA
Uso de un único plan de atención estandarizado para todos los pacientes con HTA
Uso de medidas de rendimiento y calidad para mejorar la calidad de la atención a pacientes con HTA
Nuevos desafíos de implementación y medidas de mejora al diagnóstico, el tratamiento y nuevas áreas de investigación para nuestros pacientes con HTA.

Casey DE Jr, Thomas RJ, Bhalla V, Commodore-Mensah Y, Heidenreich PA, Kolte D, Muntner P, Smith SC Jr, Spertus JA, Windle JR, Wozniak GD, Ziaeian B. 2019 AHA/ACC Clinical Performance and Quality Measures for Adults With High Blood Pressure: A Report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Performance Measures.Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019 Nov;12(11):e000057. doi: 10.1161/HCQ.0000000000000057. Epub 2019 Nov 12.

Carey RM, Whelton PK; 2017 ACC/AHA Hypertension Guideline Writing Committee. Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Hypertension Guideline.
Ann Intern Med. 2018 Jan 23. doi: 10.7326/M17-3203. 

2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines


domingo, 16 de febrero de 2020

La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

Hace algún tiempo hablamos de la nueva clasificación de la Diabetes (DM) de la Organización Mundial para la Salud (OMS) sobre una anterior del 1999, dando cuenta la inmovilidad que existe en el tema de la clasificación de la DM. En este se tenían en cuenta evidencias relativas a la etiología y a la patofisiología de la misma.
La clasificación inicial del 1965 se fundamentó básicamente en la  edad del paciente. En la del
1980, actualizada en el 1985, se incluyeron la DM insulinodependiente y la no insulinodependiente, introduciendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). En el 1999, se introdujeron los tipos etiológicos de la DM  fundamentando los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2).
En este tiempo hemos visto como muchos pacientes no se encuentran dentro una categoría determinada, o cabalgando entre las dos; una DM1 lenta, la conocida como  DM autoinmune latente (“latent autoimmune diabetes of adults -LADA)”. A su vez, la diferenciación por edades queda diluida dado que se incrementa la prevalencia de la obesidad entre los jóvenes y ello aumenta la DM2  y por otro lado una gran cantidad de casos de DM1 también puede presentarse en los adultos.
Como comentamos existen propuestas de una clasificación centrada en la situación de las células beta pancreáticas que obligaría a pruebas  como el péptido C, los auto-anticuerpos contra células beta-pancreáticas,  los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia y de la masa de células beta-pancreáticas.
Si se sospecha una DM monogénica se recomendaría el genotipado, habida cuenta que la DM1 o  la DM2 son poligénicas (más de 100 marcadores genéticos).
La DM2, sería diagnósticada en adultos por descarte del resto de DM, si la edad, el fenotipo, la carencia de anticuerpos, no existe ingesta de glucocorticoides u otra medicación....  Es decir que si no entramos una causa que la justifique entenderemos que padece una DM2. Es un diagnóstico por exclusión.
Sabemos que la DM2 representa el 90-95% de los pacientes con DM y clásicamente se argumentado que la disfunción de las células beta-pancreáticas y con ello la insulinodeficiencia se debe a  la insulinorresistencia periférica.  Dentro de su definición estaría el hecho de que no precisa insulina (INS) en su tratamiento inicial  y la cetoacidosis como complicación aguda es infrecuente pero puede aparecer en casos de enfermedades intercurrentes o infección. La nueva clasificación propone formas híbridas de la DM, cuando existe o una DM alteración inmunológica lenta o en aquella DM2 que tienen propensión a la cetosis. La primera es la  LADA.
La DM2, sin embargo, incluye situaciones muy heterogéneas, sea genéticas o ambientales, con pacientes que varían enormemente en su presentación y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar su manejo clínico. El documento que comentamos intenta resumir este escenario y poner un poco de orden a dicha heterogeneidad básicamente según el papel de los condicionantes genéticos. Pues no todos los pacientes con DM2 son obesos ni todos presentan insulinorresistencia, de la misma forma que no todos los DM1 tiene autoanticuerpos ni son propensos a la cetoacidosis.
También se ha sugerido (Schwartz et al) una clasificación betapancreático centrista de la DM identificando hasta 11 vías causantes de la disfunción de las células beta-pancreáticas. Y Ahlqvist et al han propuesto un marco con el que clasificar al individuo adulto escandinavo con DM incidente, según 6 características, el presentar anticuerpos ácido glutámico decarboxilasa (GAD), edad, índice de masa corporal (IMC), HbA1c, modelo para evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B)  y la insulinorresistencia (HOMA2-IR)
El test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), basal, y a las dos horas son utilizados en el diagnóstico de la DM2 y de la DG, la incorporación de un tercer punto a los 30 minutos permitiría distinguir hasta 4 patrones distintos de comportamiento glucémico. El grupo 3 (13%), aquel que no tienen elevaciones de la GLU a las 2 horas pero sí  a los 30 minutos se vio a los 13 años de seguimiento que cuadriplicaban el riesgo de DM2 y duplicaban el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en comparación con los individuos del grupo 1, o aquellos que sin elevaciones a las 2 horas ni a los 30 minutos.
Con todo el tema es si los múltiples genes implicados pueden conducir a generar una subclasificación de la DM2. La determinación de subtipos permitiría aumentar la precisión etiológica y aplicar un tratamiento más individualizado, a la carta. Sin embargo, la DM2 es poligénica estimándose al menos 200 locis genéticos están relacionados con la misma y que las variaciones de los mismos haría variar el riesgo de debutar con DM2.
El fundamento de clasificación a los pacientes con DM MODY (0,4% de las DM)  respaldaría el hacerlo con los DM2, sin embargo es mucho más complicado, pues mientras en aquellos solo 12 genes están implicados, en la DM2 cientos. La agrupación de los distintos loci genéticos en al menos 5 grupos que representan distintos mecanismos de la enfermedad podría ayudar a deshacer la heterogeneidad de la DM2 y con ello mejorar el abordaje y manejo del paciente con DM2.
Falta, con todo, mucho trabajo por hacer en este campo.

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7.

World Health Organitzation. CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS 2019

miércoles, 12 de febrero de 2020

Sin evidencia del legado. Seguimiento a 15 años del control intensivo de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.

Sin evidencia del legado. Seguimiento a 15 años del control intensivo de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Hace años que el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) afirma que el control estricto de la glucemia retrasa la aparición de complicaciones y eventos  cardiovasculares (EvCV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, estudios posteriores como ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) (suspendido precozmente por aumentar mortalidad y no llegar al objetivo primario) o el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation) demostraron que no se obtienen mejorías macrovasculares bajo un control glucémico estricto. Así mismo, la revisión sistemática publicada hace escasos meses Rodriguez-Gutierrez et al. (BMJ 2019) llegaba a las mismas conclusiones que estos dos últimos estudios. Y es que ninguno de los 24 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y metaanálisis analizados con 37.167 pacientes concluía que el tratamiento intensivo mejorase los EvCV o los resultados microvasculares.
Por otro lado, el ya conocido, estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial) ha sido unos de los mayores estudios hasta la fecha que ha trabajado este aspecto. En su primera publicación, con un seguimiento de 5,6 años, la principal conclusión fue que no existían diferencias significativas entre el control estricto de las glucemias y el tratamiento estándar en cuanto a EvCV mayores, mortalidad o complicaciones microvasculares (salvo la microalbuminuria) presentando un hazard ratio (HR) de 1,07 (IC 95%, 0,81-1,42).
Posteriormente, a los 10 años, mostraron que los pacientes que había sido asignados al grupo de control intensivo de glucemias, presentaban una tasa menor de EvCV mayores HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99) con respecto al grupo de terapia convencional con una reducción absoluta del riesgo (RAR) de 9,6 eventos por 1000 persona-años. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos HR 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20).
**El artículo que hoy os traemos comentado es el derivado de los resultados a 15 años del seguimiento de estos pacientes.
El estudio original es un ensayo sobre 1791 veteranos estadounidenses con DM2 que se asignaron de forma aleatoria a un control intensivo de las glucemias frente a un control estándar. El seguimiento de los paciente que aún están vivos a los 15 años se ha realizado mediante encuestas y obteniendo los datos del Veterans Affairs Data Base de Medicare and Medicaid Services. El objetivo primario del estudio fue el evento compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no falta, insuficiencia cardiaca (IC) de novo o empeoramiento de la misma, amputaciones por isquemia, y mortalidad por causas CV.
Aunque la mediana de HbA1c en el grupo de terapia intensiva era 6,9% con una separación del otro grupo de al menos 1,5% en los primeros 5,6 años; ambas curvas se han ido acercando 0,2-0,3% desde los 3 años siguientes a finalizar el estudio hasta estabilizarse en torno a 8% en ambos grupos.
Con una mediana de seguimiento de entre 13,6 y 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06). Tampoco se encontraron diferencias significativas en los eventos diabéticos mayores (enfermedad renal terminal (ERT) o amputación atraumática), la mortalidad por causa CV (MCV), ni la mortalidad por cualquier causa (MCC); HR 0,90 (IC 95% 0,78-1,04), HR 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) y HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18) respectivamente.
Con estos resultados, podría surgir la duda siguiente: ¿Aunque los pacientes no vayan a vivir más, ni vayan a tener menos EvCV, mejorará su calidad de vida el hecho de tratarlos de forma intensiva? Pues esto mismo ha sido valorado por los autores obteniendo datos sobre la calidad de vida percibida por los pacientes en torno a su salud. El grupo que había pertenecido al tratamiento intensivo obtuvo una puntuación sobre 100 de 63,8 (DE=17,2) en el score Health-Related Quality-of-Life frente a los 62,2 (DE= 17,6) puntos del grupo de terapia convencional, sin obtener diferencias significativas entre ambas cohortes. Es decir, los pacientes no percibieron que su salud o su calidad de vida fuera mejor por pertenecer a un grupo u otro.
Los autores han discutido y valorado las diferencias obtenidas en su estudio, con los resultados del UKPDS o del estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Abogan por explicar estas diferencias mediante el análisis de otros factores de riesgo CV para sus pacientes. Según ellos, es posible que los efectos CV beneficiosos del control estricto de las glucemias, se vean objetivamente lastrados en los casos en los que el resto de factores como la tensión arterial (TA) o los lípidos están correctamente controlados. Y por tanto, el control de las glucemias, no sea más que uno de los parámetros a tener en cuenta a controlar en la DM2. Igualmente, no descartan que esfuerzos mayores y más prolongados en el control intensivo de la glucemia, puedan obtener mejores resultados.
En resumen, en el grupo de pacientes que había permanecido 5,6 años bajo un tratamiento intensivo para reducir sus glucemias, no mejoró la incidencia del EvCV tras 13,6 años, ni redujo su mortalidad a los 15 años, ni mejoró su percepción de calidad de vida. Podemos concluir por tanto (y supongo que muy a nuestro pesar) que no hay evidencia del legado en el control estricto de las glucemias en pacientes con DM2. Al final, la famosa frase parece cada vez más cierta, y es que: "es mejor vivir con una HbA1c de 7,5% que morir con una de 6,4%"

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. DOI: 10.1056/NEJMoa0808431

Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206. DOI: 10.1056/NEJMoa1414266.

Rodriguez-Gutierrez R, Gonzalez-Gonzalez JG, Zuñiga-Hernandez JA, McCoy RG. Benefits and harms of intensive glycemic control in patients with type 2 diabetes. BMJ. 2019 Nov 5;367:l5887. DOI: 10.1136/bmj.l5887.


domingo, 9 de febrero de 2020

La aplicabilidad de los criterios de los estudios a nuestros pacientes con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2. Análisis del SIDIAP

La aplicabilidad de los criterios de los estudios a nuestros pacientes con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2. Análisis del SIDIAP

Hace pocos días dimos cuenta de un artículo de Sciannameo V et al en el que demuestran que los  pacientes atendidos en nuestras consultas con características semejantes a los pacientes que cumplen criterios de inclusión de los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular   (ECNICV, los conocidos como “CVOTs”), realizados a instancias de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) es extremadamente baja (05-7,9%) en los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), distinto según los estudios pero que cuestionaría la validez externa de las conclusiones de éstos y con ello de las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC).  Un tema que ya había sido estudiado por otros autores como Boye et al.
Con respecto a  los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) traemos aquí un estudio español, sobre unos fármacos relativamente nuevos que han mostrado sus beneficios a nivel cardiovascular (CV) y renal. Los tres estudios por los que se ha demostrado la superioridad de estas sustancias frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) son el  EMPA-REG OUTCOME con empagliflozina, en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) previa, o prevención secundaria, el  CANVAS con la  canagliflozina en una población mixta con ECV y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y el DECLARE-TIMI 58 dapagliflozina con FRCV y ya casi en prevención primaria.
La validación externa de dichos estudios es distinta pero a priori sospechamos que no representa a la población habitual de nuestras consultas.
Existen estudios que han evaluado la validez externa de estos  ECNICV en la práctica habitual como el de Wittbrodt E  et al utilizando los datos del EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE y el VERTIS CV, sobre 172,643 pacientes con edad de 68,1(DE 11,8), y ECV en el 64,3%;  o lo que es lo mismo un 28,6% sin ella, mostró, como rango de pacientes elegibles de nuestra práctica habitual iba desde el  26% del  EMPA-REG OUTCOME al 44% del DECLARE. El 48% de los pacientes fueron inelegibles para todos los  ECNICV. El estudio de Birkeland KI el al, por su parte, también evaluando la representatividad de los cuatro  ECNICV en la población general de Alemania, Holanda, Noruega y Suecia con DM2 en los estudios  CANVAS, DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, VERTIS-CV, mostró en 803.836 pacientes con una ECV entre 25-44% y el 80% tomaban fármacos para prevención de la misma, algo parecido. Según éste, el   DECLARE-TIMI 58 sería que el llegaría a más alta representatividad, un 59% de la población general y su representatividad sería entre 2-4 mayor que en comparación con el CANVAS (34%), EMPA-REG OUTCOME (21%) y el  VERTIS-CV (17%).
Faltaría por tanto, conocer con población del sur de Europa, como es España, en el que el RCV es distinto, la validez externa de los distintos  ECNICV.
El objetivo fue determinar la proporción de pacientes con DM2 en la Atención Primaria de Cataluña que podrían ser elegibles para ser incluidos en los diversos  ECNICV de los iSGLT2.
Se trata, por tanto de un estudio transversal y retrospectivo de la población con DM2 de esta Comunidad Autónoma (CCAA) de España. Los datos de los pacientes fueron extraídos de la base de datos del   “Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP), del que ya hemos dado cuenta en otros post, y que extrae la información de 288 Equipos de Atención Primaria (EAP) de esta CCAA de 5,6 millones de personas y que representa el 74% de la población de Cataluña. Se incluyeron dados demográficos, clínicos, farmacológicos…
La población incluida tenía más de 18 años y con diagnóstico de DM2 a 31 de diciembre del 2016. Tras la selección se les aplicaron los criterios de inclusión y exclusión de los distintos  ECNICV de los iSGLT2 comercializados en dicho momento en España.
Al final del 2016 se incluyeron 373.185 pacientes con DM2 y una edad media de 70 ±12 años, el 54,9% eran varones, y la duración media de la enfermedad era de  9 ± 6 años con una HbA1c media de 7,12% ± 1,32 (59% su HbA1c fue inferior a 7%).
De esta cohorte 86,534 (23%) tenían una ECV establecida y el 28% enfermedad renal crónica (ERC), definida como presentar un FGe inferior a  60 ml/min/1,73m2.
De los pacientes incluidos aquellos con ECV en el análisis solo el 8,2% podrían tener criterios para entrar en el estudio  EMPA-REG OUTCOME, 8,5% en el CANVAS y un 7,9 % en el DECLARE-TIMI 58 trial, lo que limitaría la aplicación de las conclusiones de dichos estudios a nuestros pacientes.
Los factores limitantes más importante de la población fue la de incluir la ECV previa (solo un 23% de nuestra población) y de la HbA1c (pues, solo el 41% de los pacientes estaría por encima del 7%).
Según este análisis de validez externa de los iSGLT2 comercializados en España, ésta sería pobre con una limitación clara (conclusiones difícilmente generalizables) en la aplicabilidad de los criterios de los distintos  ECNICV a la población española, o mediterránea.

Canivell S, Mata-Cases M, Vlacho B, Gratacòs M, Real J, Mauricio D, Franch-Nadal J. How Many Patients with Type 2 Diabetes Meet the Inclusion Criteria of the Cardiovascular Outcome Trials with SGLT2 Inhibitors? Estimations from a Population Database in a Mediterranean Area. J Diabetes Res. 2019 Nov 11;2019:2018374. doi: 10.1155/2019/2018374. eCollection 2019.
https://doi.org/10.1155/2019/2018374

Wittbrodt ET, Eudicone JM, Bell KF, Enhoffer DM, Latham K, Green JB. Eligibility varies among the 4 sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor cardiovascular outcomes trials: implications for the general type 2 diabetes US population. Am J Manag Care. 2018 Apr;24(8 Suppl):S138-S145.

Birkeland KI, Bodegard J, Norhammar A, Kuiper JG, Georgiado E, Beekman-Hendriks WL, Thuresson M, Pignot M, Herings RMC, Kooy A. How representative of a general type 2 diabetes population are patients included in cardiovascular outcome trials with SGLT2 inhibitors? A large European observational study. Diabetes Obes Metab. 2018 Dec 9. doi: 10.1111/dom.13612. [Epub ahead of print]

Sciannameo V, Berchialla P, Orsi E, Lamacchia O, Morano S, Querci F, Consoli A, Avogaro A, Fadini GP; DARWIN-T2D study. Enrolment criteria for diabetes cardiovascular outcome trials do not inform on generalizability to clinical practice. The case of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan 14. doi: 10.1111/dom.13962. [Epub ahead of print]

Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, Mody R, Garcia-Perez LE, Karanikas CA, Lage MJ, Riesmeyer JS, Lakshmanan MC.  Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1299-1304. doi: 10.1111/dom.13649. Epub 2019 Mar 12.


miércoles, 5 de febrero de 2020

El estudio PREDAPS nos sigue aportando: la glucemia basal y hemoglobina glucosilada alteradas están asociadas con la hiperfiltración renal.

El estudio PREDAPS nos sigue aportando: la glucemia basal y hemoglobina glucosilada alteradas están asociadas con la hiperfiltración renal.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La hiperfiltración glomerular, es una enfermedad temprana y reversible de daño renal en sujetos con diabetes (DM) e hipertensión (HTA) y es un marcador para la progresión a enfermedad renal crónica (ERC).
Dado que la hiperfiltración representa una etapa temprana y potencialmente reversible del daño renal, la identificación de sujetos con prediabetes (PRED)  e hiperfiltración puede ser útil para implementar estrategias preventivas y terapéuticas.
PREDAPS (PREDiabetes en Atención Primaria de Salud) es un estudio de cohorte prospectivo realizado con 2.022 individuos: 1.184 con PRED y 838 con glucemia basal (GB) normal. Realizado entre 2012 y 2017 con el objetivo de determinar la incidencia de DM2 en individuos con PRED y los factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones. 
Aprovechando los datos del PREDAPS este subestudio investiga si los diferentes niveles de GB y la hemoglobina glucosilada  (HbA1c) en la PRED están asociadas con la hiperfiltración. En resumen, examina la relación entre la prediabetes y la hiperfiltración.
La PRED se definió como cualquier persona que cumpliera los siguientes criterios: GB entre 100 y 125 mg/dL  y/o HbA1c de 5,7% a 6,4%. La tasa de filtración glomerular estimada (FGe) se calculó utilizando la fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
La hiperfiltración se definió como FGe por encima del percentil 95 específicos para la edad y el género para participantes sanos (GB normal y HbA1c normal, normotensión y sin enfermedad renal), mientras que la hipofiltración se definió como FGe por debajo del percentil 5. Todos los participantes se clasificaron de acuerdo con el FGe: hipofiltración (n = 177, 8,8%), normofiltración (n = 1.681; 83,1%) e hiperfiltración (n = 162; 8,1%).
La prevalencia de la hiperfiltración se comparó para diferentes niveles de PRED, de acuerdo con sus niveles de GB y HbA1c, clasificándose en tres grupos: nivel 1 de PRED: GB <100 mg/dL más HbA1c 5,7-6,0% o GB 100-109 mg/dL más HbA1c < 5,7%; nivel 2 de PRED: GB <100 mg/dL más HbA1c 6,1-6,4% o GB 100-109 mg/dL más HbA1c 5,7-6,0% o GB 110-125 mg/dL más HbA1c <5,7% y nivel 3 de PRED: GB 100-109 mg/dL más HbA1c 6,1-6,4% o GB 110-125 mg/dL más HbA1c 5,7-6,4%.
La prevalencia de hiperfiltración fue mayor en los sujetos con PRED (8,8%) que en sujetos con normoglucemia (6,9%), aunque la diferencia no alcanzó la significación estadística (p = 0,073).
Los participantes con hiperfiltración eran significativamente más jóvenes, fumadores, con menor HbA1c y menor uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA2). No hubo diferencias significativas en otros valores entre los tres grupos.
Se realizaron análisis de regresión logística múltiple para analizar la asociación entre el aumento de GB y HbA1c y los (odds ratio) OR de hiperfiltración en los tres niveles. Se utilizaron dos modelos: modelo 1: ajustado por edad y sexo. Modelo 2: ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), perímetro de cintura (PC), síndrome metabólico (SM), presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), antecedentes de HTA, uso de IECA o ARA2, ejercicio físico, consumo de alcohol y tabaco.
En los niveles 1 y 2, la GB y HbA1c no se asociaron con un aumento significativo de los OR de hiperfiltración en modelo 1 y modelo 2.
En el nivel 3, la GB y HbA1c no se asociaron significativamente con aumento del OR de hiperfiltración en el modelo 1: OR (IC del 95%) fueron 1,48 (0,97-2,25), pero se asociaron significativamente con aumento de los OR de hiperfiltración en el modelo 2: OR (IC del 95%) 1,69 (1,05-2,74).
Después de un ajuste multivariado, sólo se incrementó significativamente el OR de hiperfiltración en pacientes en nivel 3 de PRED: GB 100-109 mg/dL más HbA1c 6,1-6,4% o GB 110-125 mg/dL más HbA1c 5,7-6,4% en comparación con participantes sin PRED.
Se encontró que en sujetos PRED la hiperfiltración era mayor en mujeres que en hombres, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Estos resultados son contradictorios a otros estudios prospectivos, la causa puede ser el diseño: PREDAPS es un estudio transversal.
Las fortalezas de este estudio son: el gran tamaño de la muestra, un grupo geográficamente diverso con un amplio rango de edad. Además, adopta el sistema de clasificación CKD-EPI que es más preciso y tiene menos sesgo que la ecuación comúnmente usada (MDRD). La definición de  hiperfiltración: FGe por encima del percentil 95 específico para la edad y el sexo.
Un detalle, la PRED definida por el Comité Internacional de Expertos mostró asociación con la hiperfiltración, mientras que la PRED definida por la Asociación Americana de Diabetes no lo hizo.
Las limitaciones: aunque es más preciso que el FGe no se utilizó el aclaramiento de insulina, probablemente inviable en Atención Primaria (AP). El diseño de este estudio limita las inferencias sobre la causalidad. Los resultados pueden no ser generalizables. Faltaron registros de algunas variables, excluyéndose de los análisis. Algunos participantes con normofiltración pudieron haber pasado ya por la etapa de hiperfiltración.
En base a estos resultados, se debe prestar más atención a los pacientes con GB y HbA1c  alteradas para maximizar la detección y prevención de la hiperfiltración.
Son necesarios estudios longitudinales para confirmar si la PRED es un riesgo independiente para la  hiperfiltración y para la ERC. Además, la hiperfiltración debería definirse utilizando valores de FGe específicos para la edad y el sexo y se deben establecer valores que reflejen el riesgo de la ERC.
Estos estudios ayudarían a determinar si la prediabetes podría ser un objetivo para prevenir daño renal en una etapa temprana y reversible, y así evitar la creciente carga de ERC.

Cuando escribimos sobre el PREDAPS no podemos dejar de acordarnos de uno de los autores recientemente fallecido, nuestro estimado compañero Javier Sangrós.

Rodrıguez-Poncelas A, Franch-Nadal J, Coll-de Tuero G, Mata-Cases M, Alonso-Fernandez
M, Mur-Marti T, et al. (2019) High levels of fasting glucose and glycosylated hemoglobin values are associated with hyperfiltration in a Spanish prediabetes cohort. The PREDAPS Study. PLoS
ONE 14(9): e0222848. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222848.

Ezquerra-Lázaro, Cea-Soriano L, Giraldez-García C, Ruiz A, Franch-Nadal J, Diez-Espino J, Nogales P, Carramiñana F, Javier Sangros F, Regidor E1; PREDAPS Study Group. Lifestyle factors do not explain the difference on diabetes progression according to type of prediabetes: Results from a Spanish prospective cohort of prediabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2019 May 29. pii: S0168-8227(19)30092-0. doi: 10.1016/j.diabres.2019.05.033. [Epub ahead of print]


domingo, 2 de febrero de 2020

Gran disparidad entre las poblaciones de los ensayos clínicos y del mundo real que utilizan aGLP1

Gran disparidad entre las poblaciones de los ensayos clínicos y del mundo real que utilizan aGLP1

La irrupción de los ensayos clínicos de seguridad cardiovascular (ECNICV,  en inglés los “ CVOTs”) en todos los fármacos antidiabéticos recientemente comercializados ha hecho variar las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) como los cada año comentados  “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA).
Estos ECNICV está realizados a instancias de las recomendaciones de la  Food Drug Administration  (FDA) frente a placebo, aun existiendo algunos de ellos frente a comparadores activos, como hemos comentados en otros post. El diseño de éstos es para demostrar la no inferioridad cardiovascular (CV) frente al placebo en la reducción de los eventos CV (EvCV) mayores (los “MACE), si bien es cierto que algunos de ellos han demostrado su superioridad clara en este aspecto.
Las dos familias que han demostrado su superioridad son los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2).
Entre los primeros aquellos que han mostrado superioridad CV frente a placebo destacan el 
liraglutide (LEADER), el semaglutide (SUSTAIN-6), el albiglutide (HARMONY), y el dulaglutide (REWIND), todos ellos comentados en este blog, y reducen de una manera variable las tasas de EvCV, fueran infarto agudo de miocardio (IAM), muerte cardiovascular (MCV) o accidente vásculo-cerebral (AVC). 
El problema, sin embargo, surge a la hora de generalizar (la validez externa) estos datos a nuestros enfermos habida cuenta que los ECNICV están diseñados bajo unos protocolos estrictos (criterios de inclusión y exclusión, -I/E-) que poco tienen que ver con la población que tratamos. Estos criterios están introducidos para poder captar un número de EvCV en pacientes con DM2 que tuvieran enfermedad cardiovascular (ECV) previa o múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
En este sentido solo el 30% de los pacientes con DM2 en nuestra práctica tendrían signos claros de  ECV lo que hace que a priori tengan un RCV inferior al de los ECNICV.
De todos ellos el dulaglutide (REWIND), como comentamos, un un estudio a largo plazo (5,4 años) el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de ECV y solo presentaban FRCV el hazard ratio (HR) de EvCV fue de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide, sería el único que nos sugeriría que los aGLP1 podrían tener beneficios CV independientemente del RCV. 
La idea es que si aplicásemos los criterios de inclusión/exclusión (I/E) de los ECNICV a nuestra práctica habitual cual sería la proporción de nuestros pacientes que se beneficiarían de los resultados de dichos estudios.
 El estudio DARWIN-T2D (DAta for Real World evIdeNce in Type 2 Diabetes) se realizó por la Sociedad Italiana de Diabetes en 46 clínicas diabetológicas de Italia, sobre 281.380  pacientes asistidos entre los años 2015-16.
Todas ellas contaban con el mismo sistema informático del que se recabó información demográfica, analítica, antropométrica, FRCV, hábitos tóxicos,… y las medicaciones utilizadas.
Para el análisis se introdujeron los criterios I/E de los respectivos ECNICV, fueran el
LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), EXSCEL (exeOW), REWIND (dulaglutide), PIONEER-6 (semaglutide oral), y el HARMONY (albiglutide).  Estos criterios I/E se adaptaron a la población del DARWIN-T2D con alguna modificación.
Se calcularon la proporción de pacientes elegibles de cada ECNICV y se compararon sus características clínicas con aquellos pacientes estudiados. Para ello se utilizó un método estadístico en forma de red Bayesiana con la que poder rastrear los mejores subconjuntos del mundo real que fueran parejos a los de las poblaciones de los ECNICV.
Así se identificaron entre 98.725 y 124.164 pacientes con DM2 que pudieran ser evaluados en los distintos ECNICV. Tras excluir los pacientes que ya estaban utilizando los aGLP-1 y aplicando los criterios de I/E de los respectivos estudios se encontró que un 35,8% de los pacientes pudieran ser elegibles para el REWIND, un 34,1% para el  PIONEER-6, un 13,4% para el EXSCEL, un 10,1% para el SUSTAIN-6, un 9,5% para el  HARMONY, un  9,4%  para el  LEADER. 
Y globalmente un 45,4% de los pacientes pudieran ser elegibles en algún ECNICV.
Sin embargo, dichos pacientes fueron extremadamente distintos en muchas características de los estudios, fueran demográficas, medicación concomitante, complicaciones...
El subconjunto parecido a los ECNICV (CVOT-like) en pacientes del mundo real fue del 0,5% en el SUSTAIN-6, del 1,0% en el  EXSCEL, de 1,2% para el LEADER, del 1,8% para el PIONEER-6, y de  7,9% en el REWIND.
Concluyen que la proporción de pacientes atendidos en nuestras consultas con características semejantes a los introducidos en los ECNICV (05-7,9%) es extremadamente baja, lo que los haría distintos a los introducidos en dichos estudios. Esto cuestionaría si la información disponible a partir de estos estudios pudiera aplicarse de manera fiable a nuestros pacientes en nuestra práctica habitual. Estos datos son semejantes a los encontrados en otros estudios (Boye et al) de este estilo.
De todos los ECNICV la población del HARMONY sería la que más problemas de coincidencia con la población del mundo real habría probablemente por que serían pacientes con ECV relativamente jóvenes, y en sentido contrario los del REWIND serían los que más representarían a la población con DM2, aunque solo un 7,9% compartirían características.
De todo ello se desprende que aplicando los criterios I/E inclusión de los pacientes en los ECNICV a la población de nuestras consultas estamos sobreestimando en éstos las características de los pacientes que se parecen a estos  estudios.

Sciannameo V, Berchialla P, Orsi E, Lamacchia O, Morano S, Querci F, Consoli A, Avogaro A, Fadini GP; DARWIN-T2D study. Enrolment criteria for diabetes cardiovascular outcome trials do not inform on generalizability to clinical practice. The case of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan 14. doi: 10.1111/dom.13962. [Epub ahead of print]

Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, Mody R, Garcia-Perez LE, Karanikas CA, Lage MJ, Riesmeyer JS, Lakshmanan MC.  Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1299-1304. doi: 10.1111/dom.13649. Epub 2019 Mar 12.


viernes, 31 de enero de 2020

Prevención de las úlceras diabéticas. Un metaanálisis

Prevención de las úlceras diabéticas. Un metaanálisis

Hace algunos meses comentamos las Guías de Práctica Clínica (GPC) del  International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF), según esta se recomiendan   al menos 5 iniciativas en el manejo y prevención del pie diabético:  

1.- Identificar el pie de riesgo.- pues la ausencia de síntomas no excluye que exista una neuropatía asintomática, una enfermedad arterial periférica (EAP) o signos previos de la úlcera diabética (UD). En pacientes con muy bajo riesgo (IWGDF risk 0) se debe realizar una inspección anual del pie de la pérdida de sensibilidad protectora, de EAP  y de riesgo de ulceración, valorando
A historia clínica de UD previas, amputación o claudicación intermitente
B Situación vascular, palpación de pulsos
C Pérdida de sensibilidad protectora evaluado mediante el monofilamento Semmes-Weinstein para 10 gr de presión y el diapasón de 128 Hz en la sensibilidad vibratoria.

2.- Inspeccionar regularmente y examinar el pie de riesgo (IWGDF risk 1 o mayor)
A Historia clínica de UD previas, amputación o enfermedad renal terminal, situación educacional,  situación social –soledad-, pobre acceso a los servicios sanitarios o problemas económicos, dolor en el pie (al caminar o en reposo),…
B Situación vascular, palpación de los pulsos arteriales
C evaluación de la piel, color, temperatura, callos, edemas, signos preulcerosos
D Determinar las deformidades óseas o articulares (juanetes, dedos en martillo…) prominencias. Evaluar en decúbito y de pie.
E Evaluar la sensibilidad protectora
F Calzado mal ajustado o inadecuado
G Mala higiene en los pies, corte de las uñas, infecciones micóticas,…
H Limitaciones físicas que impiden los autocuidados de los pies, problemas visuales, obesidad…
I  Carencia de conocimientos en el cuidado de los pies

3.- Educar al paciente, a la familia y a los profesionales sanitarios
Una educación estructurada y organizada de manera adecuada es de vital ayuda en la prevención de las UD.

4.- Asegurar un uso rutinario de calzado adecuado
En personas con diabetes mellitus (DM) y pies insensibles el portar un calzado no apropiado o ir descalzos son causa de traumas repetidos que son causa de UD, de ahí que se deba garantizar que tanto en casa como en el exterior el paciente con DM lleva un calzado adecuado.

5.- Tratar los factores de riesgo de ulceración.
Esto incluye quitar los callos, proteger o drenar las ampollas, tratar de forma adecuada los crecimientos ungüeales y las uñas encarnadas y aplicar antifungicos ante infecciones micóticas.

En los dos últimos puntos, en el capítulo de prevención de las UD hemos creído interesante traer aquí  una revisión de la evidencia en un tema con diversos enfoques.
Y es que las UD es una complicación grave en el paciente con DM, pues produce gran morbilidad en el paciente, al que se dedican muchos recursos y por ello son un causa de un gran coste para el sistema sanitario.
De ahí que se ha intentado plantear modelos predictivos que informen sobre que decisiones terapéuticas son las más adecuadas en cada caso. En este caso traemos aquí una revisión de las revisiones sistemáticas realizadas hasta la fecha que permita sintetizar la evidencia disponible sobre el tratamiento utilizado.
En este sentido se identificaron 19 revisiones publicadas pero no se pudo con estas tener resúmenes numéricos fiables de los efectos de las distintas intervenciones habida cuenta las limitaciones de las revisiones relativas a su alcance, superposición y calidad de la información utilizada. Con todo, se realizó una revisión a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) únicamente y se realizó un metaanálisis al respecto.
Los criterios de inclusión fueron personas de cualquier edad con diagnóstico de DM tipo 1 (DM1) o DM tipo 2 (DM2) con o sin historia de UD pero libre de esta cuando se inició el ECA.
Se evaluaron intervenciones simples (tipo educación individual por personal sanitario o médicos, de   tipos de calzado…) y de intervenciones complejas (distintas intervenciones realizadas al mismo tiempo). Los comparadores fueron los cuidados habituales o tratamientos activos.
Se han publicado 19 revisiones sistemáticas sobre intervenciones preventivas de UD en pacientes con DM sin UD al inicio de los ECA,  pero ninguna de ellas provee de síntesis numérica fiable de los efectos del tratamiento. Todas ellas fueron identificadas a partir de bases de datos médicas como OVID MEDLINE y EMBASE hasta febrero del 2019 y de la Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta octubre del 2018.  La calidad de los ECA se evaluó según la herramienta al efecto del “Cochrane Risk of Bias tool”.  El objetivo primario del metaanálisis fue la UD en el pie utilizando para ello los riesgos relativos (RR).
Al final se utilizaron 22 ECA y 8 intervenciones en el análisis.
Según esto, un ECA mostró los beneficios de  los dispositivos de silicona RR 0,07 (IC 95% 0,01- 0,55), un metaanálisis sobre la termometría infrarroja dérmica RR 0,41 (IC 95% 0,19-0,86), sobre intervenciones complejas RR 0,59 (IC 95% 0,38-0,90), así como el calzado personalizado y plantillas de descarga RR 0,53 (IC 95% 0,33- 0,85) fueron beneficiosos en la prevención de las UD.
Concluyen que se identificaron 4 intervenciones que fueron efectivas en la prevención de las UD en los pies de personas con DM; si bien es cierto que existe la incertidumbre cómo funcionan y cuál de ellas es más beneficiosa.
El valor del calzado terapéutico y las medidas de las plantillas de descarga en la prevención de las UD queda eclipsado por los resultados contradictorios de los estudios, mostrándose en aquellos pacientes de moderado o alto riesgo sin UD previas, aunque en solo uno se llegó a la significación estadística. La significación estadística es clara en la prevención de UD recurrentes pero escasa en la prevención de la primera UD  y aquellas no plantares. Así mismo la utilización de dispositivos de silicona en la reducción de las UD ha quedado patente en aquellos individuos con alto riesgo de UD.
Otras intervenciones (tres ECA) como la aplicación diaria de lacas de uñas  antifúngicas (ciclopirox 8%) e inspección diaria del pie, la utilización de medias de compresión fuerte y las visitas al podólogo no demostraron reducciones de las UD probablemente por el escaso tamaño de las muestras.
Con todo, es complicado evaluar la evidencia en este tema dado la heterogeneidad de los estudios y lo múltiples sesgos en los estudios, sobre todo en aquellos de intervenciones complejas.
La falta de estandarización de la terminología, prescripción de las intervenciones, materiales, metodología y las poblaciones estudiadas (demografía) genera unas limitaciones importantes a la hora de sintetizar la evidencia en un metaanálisis.

Crawford F, Nicolson DJ, Amanna AE, Martin A, Gupta S, Leese GP, Heggie R, Chappell FM, McIntosh HH. Preventing foot ulceration in diabetes: systematic review and meta-analyses of RCT data. Diabetologia. 2020 Jan;63(1):49-64. doi: 10.1007/s00125-019-05020-7. Epub 2019 Nov 27.

The International Working Group on the Diabetic Foot. © 2019


miércoles, 29 de enero de 2020

La dieta de tres ingestas es superior a la de seis en el paciente con diabetes e insulina

La dieta de tres ingestas es superior a la de seis en el paciente con diabetes e insulina

Sobre los horarios de las comidas o el fraccionamiento de la dieta en más o menos ingestas no se estudia demasiado, se da por bueno que cuando más fraccionada es la dieta mejor pues los niveles glucémicos son más bajos y con ello se mejora el control metabólico.
Hace años comentamos un artículo de revisión de la evidencia sobre el horario de las comidas y el riesgo cardiovascular (RCV) pues horarios de sentarse a la mesa (meal) y de tomarse un tentempié (snack) han cambiado en los últimos 40 años en Estados Unidos (EEUU) y sobre todo en el mundo anglosajón. Mostrando como entre el 20-30% de los adultos de EEUU no desayuna, al tiempo que esta reducción se ha asociado con un aumento de la obesidad (adiposidad), el riesgo cardiometabólico y enfermedades crónicas, se comentaba. Y es que el  desayuno como tal, ha ido desapareciendo en los últimos 40 años en el mundo anglosajón creándose una patrones de alimentación irregulares que al parecer son menos favorable a nivel cardiovascular (CV).
Hoy sin embargo hablamos del paciente con diabetes (DM) si la clásica recomendación de hacer seis pequeñas ingestas (6Mdiet) es mejor que tres ingesta diarias (3Mdiet) cara al control glucémico. Como influye estos tipos de ingesta en la insulinorresistencia, en la claudicación progresiva de las células betapancreáticas o sobre el peso o las unidades de insulina (INS) que se necesitan diariamente. 
El propósito de este estudio experimental es si una 3Mdiet compuesta de un desayuno rico en hidratos de carbono (HC), una comida sustancial y una pequeña cena, podría regular la expresión del gen horario (reloj) y  con ello permitir la reducción de la dosis de INS, la pérdida de peso y un mejor control glucémico en comparación con una dieta isocalórica pero  6Mdiet.
Para ello se estudiaron a 28 voluntarios con DM de al menos 5 años de duración en tratamiento con INS durante al menos un año y con un índice de masa corporal (IMC) de  32,4 ± 5,2 kg/m2, una HbA1c de 8,1 ± 1,1% (64,5 ± 11,9 mmol/mol) aleatorizados a una  3Mdiet o una  6Mdiet de las mismas calorías. Las necesidades de INS de todos ellos superaban las 25 UI.
Se evaluó el peso corporal, el control glucémico, la monitorización continua de la glucosa (MCG), el apetito, y la expresión del gen reloj  al inicio, a las 2 semanas y al finalizar las 12 semanas.
Los resultados fueron tan sorprendentes como si se hubiera añadido análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así la 3Mdiet  frente a la 6Mdiet produjo una reducción del peso de −5,4 ± 0,9 kg (p  inferior a  0,01), y de la HbA1c de −1,2% (−12 mmol/mol)  (p  inferior a 0,0001) a las 12 semanas. También la glucosa basal (GB)  y los niveles nocturnos de glucemias fueron inferiores con la 3Mdiet si bien es cierto que bajaron en ambos tipos de dietas. Del mismo modo la MCG mantuvo niveles inferiores significativos en hiperglucemia con la 3Mdiet, se incrementó la normoglucemia de un 59 a un 83% del inicio a las 12 semanas .
Las dosis diarias de INS se redujeron en 26 ± 7  en la 3Mdiet, de 60 UI al inicio a 34 UI en las 12 semanas de seguimiento, al tiempo que se aumentaba en UI en el grupo de las 6Mdiet.
También se redujo la sensación de hambre y de antojos (“cravings”) de dulces u otros alimentos en  la 3Mdiet.
El denominado gen del reloj tuvo oscilaciones que incrementaron su expresión o tuvieron mayor expresión y mayor  amplitud en la 3Mdiet que con la 6Mdiet.
Concluyen que la 3Mdiet frente a una dieta isocalórica con los mismos macronutrientes pero 6Mdiet durante 12 semanas permite mayor pérdida ponderal, reducción de la HbA1c, de la glucemia global, del apetito y de las necesidades diarias de INS.
La regulación de los genes horarios con esta dieta permite mejorar el metabolismo glucémico.
Con todo, dado los espectaculares resultados más propios de un tratamiento farmacológico que de un cambio de dieta y de que la cantidad de individuos incluidos en el estudio es pequeño habrá que  esperar a estudios de más alcance para dar recomendaciones claras. Sí que es cierto que da que pensar sobre los sesgos que pueden haberse producido en ciertos ECA farmacológicos que no se han tenido en cuenta este aspecto.
El desayuno en general y en los pacientes con DM en particular, debería ser la comida con más cantidad de calorías e HC en forma de almidón (panadería) con lo que ajustar las necesidades de ADNI o de INS del resto del día. En este estudio la  3Mdiet  mostraba un contenido de 700 calorías en el desayuno, 600 cal en la comida y 200 cal en la cena sin almidón, frutas o dulces.
La explicación de estos resultados la achacan a que la introducción de un patrón dietético circadiano que induzca la termogénesis con picos de ésta después del desayuno hipercalórico explicarían la pérdida de peso y con ellos sus consecuencias metabólicas y en consumo de INS.

Jakubowicz D, Landau Z, Tsameret S, Wainstein J, Raz I, Ahren B, Chapnik N, Barnea M, Ganz T, Menaged M, Mor N, Bar-Dayan Y, Froy O. Reduction in Glycated Hemoglobin and Daily Insulin Dose Alongside Circadian Clock Upregulation in Patients With Type 2 Diabetes Consuming a Three-Meal Diet: A Randomized Clinical Trial.  Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2171-2180. doi: 10.2337/dc19-1142. Epub 2019 Sep 23.

St-Onge MP, Ard J, Baskin ML, Chiuve SE, Johnson HM, Kris-Etherton P, Varady K; American Heart Association Obesity Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Clinical Cardiology; and Stroke Council. Meal Timing and Frequency: Implications for Cardiovascular Disease Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017 Feb 28;135(9):e96-e121. doi: 10.1161/CIR.0000000000000476. Epub 2017 Jan 30.


domingo, 26 de enero de 2020

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


sábado, 25 de enero de 2020

El semaglutide oral comercializado en EEUU

El semaglutide oral comercializado en EEUU

Del semaglutide hemos hablado en distintas ocasiones, básicamente en su forma inyectable (0,5-mg y 1,0-mg) añadido al tratamiento habitual  a partir de su estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) realizado a los dos años frente a placebo en pacientes diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV); el conocido Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 6), comentado en este blog hace tres años (2016) y su aprobación  por la Food Drug Administration  (FDA) el diciembre del 2017 en el tratamiento de adultos DM2.

Posteriormente a raíz de los resultados de dicho estudio se aprobó la indicación para la reducción del RCV, de eventos CV (EvCV) en pacientes con enfermedad CV (ECV) previa,  fueran muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), y accidente vásculocerebral (AVC). En el SUSTAIN 6 se demostraron reducciones significativas del IAM (26%) y del AVC (39%), en este sentido.

El semaglutide oral, por su parte,  con formulaciones netamente superiores de 7 o 14 mg por dosis, fue aprobado para el tratamiento de la DM2 en septiembre del 2019, y sería el primer análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) vía oral que se comercializa.
La noticia que nos informa Medscape es que la FDA ha actualizado en la ficha de la presentación oral la información de los estudios al respecto en la que se incluye, el estudio de no inferioridad CV frente a placebo que hemos comentado recientemente el Trial Investigating the Cardiovascular Safety of Oral Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (PIONEER 6) que fue publicado en junio del año pasado. En éste se encontró una reducción no significativa del 21% de un objetivo compuesto de tres EvCV (el clásico “MACE”) con esta nueva presentación oral.
En esta noticia nos informamos que está en marcha un nuevo estudio el A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL) iniciado el junio pasado sobre 9.442 individuos adultos con DM2 y ECV establecida con la idea de valorar los efectos a largo plazo de los EvCV. Se tiene previsto finalizarlo en julio del 2024.

Miriam E. Tucker. FDA Approves CVD Benefit for Once-Weekly Semaglutide. Medscape  January 17, 2020

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].


miércoles, 22 de enero de 2020

La 9º edición del Atlas de la International Diabetes Federation (IDF)

La 9º edición del Atlas de la International Diabetes Federation (IDF)

Con una perioricidad no anual se lleva publicando el Atlas de la IDF sobre la prevalencia y pronóstico de la diabetes (DM) en el futuro. Desde el año 2000 que se publicó la primera edición han realizado 9 actualizaciones con diferentes objetivos y en este blog hemos comentado haste el momento tres. La previsión hace 4 años era que la DM duplicaría su prevalencia en el 2040 llegando a los 642 millones de personas.
En esta entrega se estima la prevalencia de la DM en el 2019 y se hacen proyecciones de la misma para el año 2030 y el 2045.
Para ello se analizaron 255 fuentes de alta calidad publicadas entre enero 1990 y diciembre del 2018 a partir de bases de datos médicas como PubMed, Medline y Google Scholar sobre los datos de prevalencia estratificado por edad introduciendo los datos de la anterior entrega (8º edición) correspondiente a los años 2017-18, correspondientes a 211 países. 
Si bien es cierto que son conscientes que existen países con fuentes de mala calidad; las carencias en la información epidemiológica son compensadas por los resultados extrapolados de otros países con parecida economía, etnia, geografía y lengua. Para ello se ha aplicado una metodología de regresión logística para hacer estimaciones suavizadas de prevalencia según edad entre adultos 20-79 años incluyendo la DM no diagnosticada.
Según este análisis la prevalencia global a nivel mundial en el 2019 se estimó en un 9,3% de la población (463 millones de pacientes), creciendo hasta el 10,2% (578 millones) en el 2030 y al 10,3%  (700 millones) en el 2045 (parecido a lo estimado en el 2015).
A grandes rasgo la prevalencia fue mayor en zonas urbanas (10,8%) que en las rurales (7,2%), en las de más altos ingresos (10,4%) que en las de bajos ingresos (4,0%).
En este sentido uno de cada dos pacientes con DM no son conscientes de que padecen esta enfermedad (50,1%).
Las causas de la prevalencia no son claras, pero se apunta que el aumento de la supervivencia en algunas poblaciones con un diagnóstico precoz y la mejora del manejo de la misma con una reducción de la mortalidad prematura sería una explicación que se añadiría a las conocidas de la obesidad, sedentarismo, dieta… A su vez el incremento de la DM tipo 2 (DM2) en individuos cada vez más jóvenes en los últimos años. 
En esta entrega el IDF además de la DM no diagnosticada calculó la prevalencia de prediabetes (PRED) en forma de intolerancia oral a la glucosa (ITG) que estimó en el 2019 en un 7,5% (374 millones de personas) que alcanzará el 8.0% (454 millones) en el 2030 y el 8,6% (548 millones) en el 2045.
Concluyen que casi medio millón de personas tiene DM en el mundo, un número que aumentará en un 25% en el 2030 y hasta un 51% en el 2045.
Los documentos, presentaciones…se pueden descargar libremente desde la web https://www.diabetesatlas.org/en/

International Diabetes Federation. The 9th edition of the IDF Diabetes Atlas

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(19)31230-6/fulltext


domingo, 19 de enero de 2020

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.


Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


miércoles, 15 de enero de 2020

La metformina se asocia a un bajo riesgo de mortalidad en los pacientes con Diabetes e Insuficiencia cardíaca.

La metformina se asocia a un bajo riesgo de mortalidad en los pacientes con Diabetes e Insuficiencia cardíaca.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los pacientes con Diabetes (DM) tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (IC) y mortalidad por IC. Por lo tanto, es fundamental conocer los resultados asociados con los diferentes fármacos antidiabéticos en este grupo particular de alto riesgo cardiovascular (RCV). La seguridad de la metformina (MET) se ha cuestionado debido al riesgo percibido de la acidosis láctica (AL) potencialmente mortal.
En las recomendaciones consensuadas de la Canadian Diabetes Association (CDA) (2013) determinan que con la evidencia disponible que a los pacientes con IC les va al menos tan bien, si no mejor, con MET que con otros fármacos antidiabéticos si solo tienen disfunción renal leve a moderada (tasa de filtración glomerular estimada –FGe- superior a 30 ml/min/1,73 m2). Concluyen que la MET aún debe considerarse como una terapia de primera línea en pacientes con IC con disfunción renal leve a moderada.
En la cohorte retrospectiva de pacientes con DM de la base de datos del Seguro Nacional de Salud de Taiwán, Tseng (J Am Heart Assoc. 2019 ) se sugiere que las tasas de incidencia de hospitalización por IC, el uso de MET se asocia con un menor riesgo frente a los comparadores.
El objetivo del presente estudio consiste en abordar los resultados asociados con los fármacos antidiabéticos más utilizados en Dinamarca, a saber, la MET, las sulfonilureas (SU) y /o la insulina (INS) en una cohorte del registro Nacional Danés (Danish National Patient Register) de todos los pacientes  ≥30 años hospitalizados por IC entre el 1997 y el 2006. Fueron asignados a mono, biterapia o triple terapia. El punto de inicio se definió como 30 días después del alta.
El objetivo primario del estudio fue la mortalidad por todas las causas (MCC). También se estudiaron la hospitalización o la muerte por AL. Además, se especificó la proporción de pacientes que fallecieron por cáncer, afecciones relacionadas con la DM y causas cardiovasculares (CV).
La población del estudio correspondió a 10.920 pacientes con DM y un primer diagnóstico de IC, 2.952 (27%) fueron tratados con MET al inicio del estudio. Los pacientes tratados con MET eran más jóvenes que los comparadores, con una edad media de 70 años (desviación estándard -DE- 10) y de 73 años (DE 11), respectivamente (p <0,0001). Además, tenían una menor prevalencia de enfermedad renal (2% frente a 6%, p <0,0001) y predominaban los hombres (58% frente a 55%, p = 0,008). La media del tiempo de observación fue de 844 días (rango intercuartil 365-1.395 días) .
Con la monoterapia con SU utilizada como referencia, los hazard ratio (HR) ajustados para la MCC fueron los siguientes: la MET frente a SU redujo la MCC  HR 0,85 (IC 95% ; 0,75-0,98, p = 0,02), MET + SU vs MET, HR 0,89 (IC 95% 0,82 -0.96, p = 0,003). El efecto de la MET fue similar en mujeres y en hombres, no se encontró que dependiera de la edad y no dependía del uso concomitante de insulina (INS) o SU (p = 0,8 y 0,1). En los pacientes que usan INS el uso de MET + INS vs SU  dio un HR  0,96 (IC 95% 0,82-1,13, p = 0,6), el uso de  MET + INS + SU  un  HR 0,94 (IC 95% 0,77-1,15, p = 0.5), y la SU + INS un HR 0,97 (IC 95 %  0,86-1,08, p = 0,5) y la  INS en monoterapia HR 1,14 (IC 95% 1,06-1,20, p = 0,0001).
En referencia a las causas específicas de muerte, el 55% de todas las muertes tenían una causa cardiovascular (MCV), el 36% involucraba la DM y el 11% involucraban al cáncer. En total, el 83% de todas las muertes involucraron alguna de estas condiciones. Los pacientes que usaban la MET como monoterapia tenían un riesgo significativamente menor de muerte por DM o causas CV, mientras que el riesgo era significativamente mayor en pacientes que usaban INS como monoterapia. No se identificaron hospitalizaciones o muertes atribuidas a la AL durante el período de estudio.
Los autores destacan como las principales fortalezas el número de pacientes incluidos, una gran cohorte poblacional y no seleccionada, así como el largo período de estudio. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la sensibilidad del diagnóstico de IC en sus registros fue del 29% y, por lo tanto, el presente análisis se basa sólo en un subgrupo de todos los pacientes con IC en Dinamarca. 
Por otro lado, se reconoce el posible efecto de los factores de confusión no medidos, en particular, faltan datos sobre el índice de masa corporal (IMC), la presión arterial (PA), los niveles de HbA1c, la duración de la DM, el hábito de fumar, los perfiles de lípidos, las variables de ecocardiografía entre otras. Por lo tanto, no se puede excluir cierto grado de confusión residual de que aquellos que reciben MET son potencialmente más saludables frente a los comparadores.
El tratamiento con MET se asocia con un bajo riesgo de mortalidad en pacientes con DM e IC en comparación con el tratamiento con SU o INS. Otra distinción honorífica concedida a quien consigue mantenerse en la primera línea de tratamiento a pesar de las presiones externas.

Andersson C, Olesen JB, Hansen PR, Weeke P, Norgaard ML, Jørgensen CH, Lange T, Abildstrøm SZ, Schramm TK, Vaag A, Køber L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Metformin treatment is associated with a low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nation wide cohort study. Diabetologia. 2010 Dec;53(12):2546-53.
doi: 10.1007/s00125-010-1906-6. Epub 2010 Sep 14.

Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert  Committee, Howlett JG, MacFadyen JC.  Treatment of diabetes in people with heart failure. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S126-8. doi: 10.1016/j.jcjd.2013.01.036. Epub 2013 Mar 26.


Tseng CH. Metformin Use Is Associated With a Lower Risk of Hospitalization for Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: a Retrospective Cohort Analysis. J Am Heart Assoc. 2019 Nov 5;8(21):e011640. doi: 10.1161/JAHA.118.011640. Epub 2019 Oct 21.

domingo, 12 de enero de 2020

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.