sábado, 9 de diciembre de 2017

Sobre los estudios de no inferioridad

Sobre los estudios de no inferioridad


 Hemos hablado del antes y del después de la comercialización de la rosiglitazona, que obligó a la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) en el 2008, a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV), de no inferioridad frente a placebo, realizaran ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Hoy traemos a colación otro artículo que aborda el tema de los estudios de no inferioridad. Sean de no inferioridad CV o no.
En general los estudios de no inferioridad se ha multiplicado por 6 entre el 2005 (100 ECA) a el 2015 (alrededor de 600) lo que indica la importancia de los mismos. Y es que aún no siendo posible probar que un tratamiento es idéntico a otro, si es posible estadísticamente probar que éste no es peor que aquel del grupo control, o es aceptable dentro de unos márgenes previamente fijados. Para definir estos márgenes se utilizan toda una serie de métodos estadísticos, que tienen como referencia en general los márgenes fijados en estudios previos.
Los requisitos que la FDA y que deben cumplir los ESCV, en general, son: 
1.-Descartar un riesgo cardiovascular (RCV) inaceptable de la molécula frente a placebo en  ECA en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta, en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Los pacientes incluidos en los  ECA deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
3.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
Estos estudios incluyen la mortalidad cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y por insuficiencia cardíaca (IC). Todos los ECA  tienen como objetivos glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requerimientos pre a la comercialización de los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ECA se iniciaron y de la mitad de ellos ya se tienen resultados. Son ECA multicéntricos con gran cantidad de población introducida con la que reducir los sesgos generados la variabilidad racial y geográfica. El seguimiento es de alrededor de 2,5 años.
De todos ellos hemos hablado en esto blog.
El artículo que comentamos da un abordaje general no solo en diabetología. Interesante para los que quieran profundizar en este tema.

Mauri L, D'Agostino RB Sr.  Challenges in the Design and Interpretation of Noninferiority Trials. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1357-1367. doi: 10.1056/NEJMra1510063.


Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.


jueves, 7 de diciembre de 2017

Nuevas recomendaciones en el 2º escalón terapéutico de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)

Nuevas recomendaciones en el 2º escalón terapéutico de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)

Ya hacía algunos años que no comentábamos nada sobre las recomendaciones de la CADTH referente a la diabetes tipo 2 (DM2). La CADTH  es una agencia canadiense independiente creada en el 1989 que tiene como objetivo dar recomendaciones según la evidencia en la utilización de la tecnología existente (fármacos, test diagnósticos, quirúrgicos…) a la hora de tomar decisiones sanitarias.
En cuanto al tratamiento de la DM2 realizó un documento completo en el 2010 y una actualización en el 2013 (que comentamos) sobre el tratamiento en el segundo o tercer escalón terapéutico. Sin embargo, como sabemos, desde el 2013 se han incorporado una nueva  familia farmacológica como son los inhibidores de los cotransportadores2 de la bomba sodio-glucosa (inh SGLT-2). En la siguiente entrega se provee de recomendaciones en la utilización de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico.
Se plantean tres preguntas:
1.- ¿En los adultos con DM2 en tratamiento con metformina (MET) en monoterapia y un mal control glucémico, cuál es la eficacia y seguridad de los distintos fármacos añadidos a ésta en el segundo escalón?  
2.- ¿En adultos con DM2 cuales son los efectos cardiovasculares (CV) de cada uno de estos fármacos?
3.- Y, ¿en adultos con DM2 en tratamiento con MET y mal control glucémico cuál es la coste-efectividad de cada uno de estos fármacos en el segundo escalón de tratamiento?

*Para la primera cuestión, en cuanto a la eficacia y seguridad, se analizaron 174 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), de éstos se extrajeron conclusiones de  166 referidos a las 8 familias de fármacos antidiabéticos utilizados (incluso insulinas):
En cuanto al descenso de la HbA1c con respecto a la MET en monoterapia, todas las familias reducen significativamente la HbA1c. Sin embargo, cuando se comparaban las familias,  los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4) no reducían tanto la HbA1c como lo hacían las sulfonilureas (SU) o los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) (84 ECA).
En cuanto a la hipoglucemia no grave en comparación con la MET en monoterapia, la probabilidad de este efecto fue mayor cuando se añadía SU o insulina basal o bifásica. En comparación con el resto de familias (excepto insulina bifásica) todas presentaban menos riesgo de  la hipoglucemia cuando se comparaban con la SU (67 ECA).
En cuanto al peso, en comparación a la MET en monoterapia, las SU y la insulina basal incrementan el peso corporal entre 2,1 y 2,8 kg, sin diferencias entre ellas. En sentido contrario,  los inh SGLT-2 y los análogos GLP-1 se asociaron con reducciones significativas de peso corporal, frente a la MET en monoterapia (-1,4 a -2,2 kg).
En cuanto a  la presión arterial (PA), los inh SGLT-2 y los análogos GLP-1 añadidos a la MET reducen de manera significativa la PAS (PA sistólica) inicial frente a la MET en monoterapia, SU o inh DPP-4. En sentido contrario, la insulina basal añadida a la MET aumenta significativamente la PAS si se compara con los inh SGLT-2 (29 ECA).
En cuanto a los efectos adversos, en comparación con la MET sola, la adición de los análogos GLP-1 o la insulina basal o bifásica aumentan el número de efectos adversos.
En cuanto a los efectos sobre las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), los inh SGLT-2 añadidos a la MET incrementan significativamente este parámetro del inicio frente a la MET en monoterapia y frente a los inh DPP-4.
Los datos relativos a la mortalidad y complicaciones clínicas importantes son limitados.

*En cuanto a la segunda pregunta, se identificaron 17 ECA, si bien es cierto que solo 11 ECA mostraron resultados de interés. De todos ellos y comparado con placebo, tanto los inh SGLT-2 como los análogos GLP-1 no incrementaron cualquier riesgo CV con respecto al placebo (6 ECA).
En cuanto a la hipoglucemia grave hubo un menor riesgo, pero significativo entre los análogos GLP-1 y los inh DPP-4 (8 ECA)
En mortalidad por cualquier causa (MCC) y en comparación con el placebo, los inh DPP-4 y los inh SGLT-2 reducen el riesgo de MCC, ningún otro tratamiento consiguió este propósito (8 ECA).

*En cuanto a la tercera pregunta, las SU continúan siendo los fármacos más coste-efectivos en el segundo escalón del tratamiento cuando la MET es insuficiente, tanto en coste económico como en años de vida ajustado por calidad (QALY) ganados, debido fundamentalmente a su precio.
En cuanto a los inh DPP-4 serían menos efectivos y más costosos que otras combinaciones.
De igual forma, las insulinas serían más costosas y con menos beneficios que otras estrategias más efectivas.
Con todo, estas consideraciones, aún siendo potentes, pueden variar dependiendo de de la inclusión de aspectos tales como el aumento de peso, el coste y la necesidad de la utilización de autoanálisis.
Los umbrales introducidos en el análisis muestra que el coste de los inh DPP-, de los análogos GLP-1 o de los inh SGLT-2 debería reducirse entre un 60-70% para superar a las SU en criterios de costeefectividad en el segundo escalón junto a la MET.
Como limitación en las conclusiones no se introdujeron los datos del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) y del Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) en la respuesta la primera pregunta.
Las conclusiones de esta actualización son congruentes con las conclusiones de anteriores revisiones. Situan a las SU como la terapia más coste-efectiva en el segundo escalón del tratamiento del paciente con DM insuficientemente tratado con MET en monoterapia.

CADTH THERAPEUTIC REVIEW. New Drugs for Type 2. Diabetes: Second-Line. Therapy – Science Report- 05-2017

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013.

domingo, 3 de diciembre de 2017

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

 Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma:  reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2. 
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados,  debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)  y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.

2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
 El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así,  el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el  SUSTAIN, la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004,  para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad. 
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.

3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca: 
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al  popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).

Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.  Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.

jueves, 30 de noviembre de 2017

Las estatinas podrían ser útiles en la prevención de las infecciones del pie diabético

Las estatinas podrían ser útiles en la prevención de las infecciones del pie diabético


Se admite que alrededor del 84% de las amputaciones no traumáticas de los miembros inferiores en personas con diabetes mellitus (DM) tienen el antecedente de ulcera/s diabéticas en el pie (UDP). Estas UDP se producen por alteraciones neuropáticas y vasculares con un precipitante ortopédico. 
A su vez la infección consiguiente de estas lesiones es causa fundamental de la amputación de la extremidad.  Podríamos decir, por tanto, que el pie diabético (PD) constituiría una complicación específica de esta patología.  Hemos visto en otros post, como el tratamiento de las  UDP ha cambiado en la actualidad llegando a un abordaje más multidisciplinar que se ha traducido en la reducción de las tasas de amputaciones. 
En la severidad de la infección del pie diabético (IPD) influyen diversos factores como la arteriosclerosis acelerada con la consecuente isquemia de la extremidad así como alteraciones inmunológicas dentro las que se encuentran alteración de la migración de los leucocitos, la quimiotaxis, la fagocitosis y la muerte intracelular. Estas junto con las funciones del complemento están alteradas en el paciente con DM. Dentro de estos factores se han buscado terapias coadyuvantes que pudieran mejorar estas condiciones. En este sentido, las estatinas, al margen de sus acciones hipolipemiantes, podrían tener otras que favorecieran la evolución del pie diabético. El efecto pleiotrópico, antiinflamatorio, inmunomodulador, estabilizador endotelial o de la inflamación endotelial podrían influir. También se ha sugerido que pudieran influir en la infectividad (replicación) de determinados patógenos.
Así, el efecto inmunológico e inflamatorio reducirían el nivel de citoquinas mejorando la respuesta ante la infección. Existen algunas evidencias al respecto en diversos tipos de infecciones (ej en neumonías, odds ratio –OR- 0,49; …), aunque no concretamente en el pie diabético.
El objetivo de este estudio es determinar si la utilización previa de atorvastatina en el paciente con DM se asociaría con una reducción del riesgo de IPD, mejorando los resultados de éstas.
Para ello se estudiaron a 110 adultos con DM e IPD y otros 123 con DM sin historia de IPD. Los participantes fueron clasificado en pacientes que utilizaban estatinas y aquellos que no, según utilizaran o no la atorvastatina. De todos ellos se recabaron datos demográficos, clínicos y de laboratorio.
Según éste análisis la atorvastatina se utilizó en el 49,1% del grupo con IPD y en el 66,7% del grupo control (sin IPD), mostrando con ello un diferencia estadísticamente significativa (P 0,007).
El análisis de regresión logística mostró que la utilización previa de atorvastatina redujo de manera significativa el riesgo de IPD, siendo el odds ratio (OD)  0,36 (IC 95% 0,19–0,71; p  0,003).
La IPD grave que necesitó una intervención quirúrgica fue menor en el grupo de la IPD con estatinas, pero sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
Concluyen que la terapia con atorvastatina en dosis bajas durante al menos 3 meses reduce de una manera clara el inicio de IPD; de ahí que podría ser útil en la prevención de la IPD. No se encontraron, sin embargo, diferencias en la evolución (severidad) de las UDP.
Con todo, y aún siendo unas conclusiones sugerentes, este estudio tiene las limitaciones de ser una muestra pequeña dado los criterios de inclusión y que existieran variables no identificadas entre los grupos que pudieran afectar a los resultados; por ejemplo que aquellos que tomaban estatinas estuvieran mejor atendidos que el resto, introduciendo un sesgo.

Nassaji M, Ghorbani R, Saboori Shkofte H. Previous Atorvastatin Treatment and Risk of Diabetic Foot Infection in Adult Patients: A Case-control Study. Wounds. 2017 Jul;29(7):196-201. Epub 2017 Apr 27.

Hingorani A, LaMuraglia GM, Henke P, Meissner MH, Loretz L, Zinszer KM, Driver VR, Frykberg R, Carman TL, Marston W, Mills JL Sr1, Murad MH. The management of diabetic foot: A clinical practice guideline by the Society for Vascular Surgery in collaboration with the American Podiatric Medical Association and the Society for Vascular Medicine. J Vasc Surg. 2016 Feb;63(2 Suppl):3S-21S. doi: 10.1016/j.jvs.2015.10.003.

domingo, 26 de noviembre de 2017

La insuficiencia cardíaca entre los inhibidores DPP-4 y los inh SGLT-2 en el mundo real

La insuficiencia cardíaca entre los inhibidores DPP-4 y los inh SGLT-2 en el  mundo real

El tema de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) siempre nos preocupa, pues si bien, como vimos en el post anterior, puede encontrarse de forma asintomática, cuando se manifiesta clínicamente tiene una supervivencia a los 5 años de entre el 25-50%, según las fuentes.  
Son varios los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) relacionados con la IC según los  ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) como hemos visto.
La pioglitazona, controvertida según el análisis del post anteriormente comentado, con el estudio PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive) se sugirió que aumentaba en el riesgo de IC en los pacientes que utilizaban estos fármacos.
Los inhibidores de las dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), ya vistos en otros post, los resultados aunque idénticos a nivel de no inferioriedad CV, son distintos en IC según las moléculas. Así, si bien con la saxagliptina con el The Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 53 (SAVOR-TIMI 53) hubo un 27% de incremento de las hospitalizaciones por IC, con la alogliptina el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) en población de alto riesgo, fue ligeramente testimonial, pero no significativo. En cambio, con la sitagliptina  en el 
Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin (TECOS) no se detectó un aumento en el riesgo de hospitalización por IC.
El estudio de Hippisley-Cox J et al, que comentamos, investigó la asociación entre las diferentes clases de ADNI en el riesgo de IC, enfermedad CV (ECV), mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) en pacientes con DM2 en una cohorte de Atención Primaria (AP) de United Kingdom (UK). En este se compararon básicamente las glitazonas (GTZ) y los inh DPP-4. En general los que utilizaban los inh DPP-4 frente a los que no, tuvieron un 18% de descenso de MCC y un 14% de descenso del riesgo de IC, sin cambios en el riesgo de MCV. Al tiempo que sorprendentemente las GTZ, contra todo pronóstico,  descendieron el riesgo en un 23% en la MCC, un 26% en el IC y un 25% en ECV.
Según éste análisis, tanto la utilización de las GTZ (pioglitazona) como de los inh DPP-4 se asociaron con una disminución del riesgo de IC, de ECV y de MCC si se comparan con el no uso de las mismas. 
Con todo, los datos de registros retrospectivos pueden tener sesgos debidos a la adherencia a la medicación, dosis utilizadas…que condicionen los resultados, pero tiene el valor de la validez externa de haberse realizado en nuestro medio.
En cuanto a la comparación de los inh DPP-4 y la nueva familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) en el mundo real no hay mucho.
Nos hicimos eco del Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL Study)  en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por IC con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros ADNI en diversos países y en un entorno poblacional, así como el riesgo de MCC entre ambos grupos. Sabíamos del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), con la empagliflocina, que demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo, en un estudio de no inferioridad CV; y del CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study), con canagliflocina, que sugirió a su vez esta tendencia.
El CVD-REAL, en este sentido, demostró que sobre todo canagliflocina y la dapagliflocina en el mundo real  en comparación con otros ADNI, reducía en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. 
Por ello, como ambas familias podrían tener un efecto beneficioso sobre la IC no estaba de más hacer una comparación de las mismas en cuanto a la asociación con el riesgo de hospitalización por IC. Es decir, evaluar el riesgo relativo (RR) de hospitalización por IC de los inh SGLT2 y de los inh DPP-4, en un análisis retrospectivo, de pacientes mayores de 18 años con DM2 extraídos de una base de datos poblacional, que empezaron esta medicación entre abril del 2013 y diciembre del 2014. Para el análisis se agruparon los pacientes en cohortes de un grupo u otro de ADNI evaluando el riesgo de hospitalización por ICC, según un modelo estadístico de regresión múltiple Cox. Se intentó reducir el peso de las variables confusoras con un sistema estadístico de coincidencia (1:2), según una puntuación de propensión. También se estratificó según la presencia de complicaciones al inicio de la DM2 y edad (menor o mayor de 65 años).
Las cohortes apareadas incluyeron a 4899 individuos con inh SGLT2 y 9798 con inh DPP4. En el tiempo analizado la hospitalización por IC fue inferior en los individuos que utilizaban los inh SGLT2 en comparación con sus pares tratados con inh DPP-4, así hubo  un 2 % de inh de SGLT2 frente a un  3,1% de inh de DPP4, o un hazard ratio ajustado (aHR) de 0,68 (IC 95% 0,54–0,86; p 0,001). 
Con todo, en un análisis estratificado no se encontraron diferencias entre la mayoría de pacientes analizados, así en aquellos menores de 65 años (85% de los pares analizados) la aHR fue de 0,78 (IC 95%  0,57–1,05; p 0,09); y en aquellos sin complicaciones previas (69% de los pares analizados) la aHR fue de  0,83 (IC 95% 0,54–1,27; p 0,40).
Concluyen que en la vida real y con un seguimiento medio de dos años, las tasas de hospitalización por IC fueron significativamente más bajas en aquellos individuos que iniciaron su tratamiento con inh SGLT2 frente a aquellos que lo hicieron con inh DPP-4, en especial en los enfermos mayores (65 años o más) o que presentaban alguna complicación de la DM2.

Gautam S, Agiro A, Barron J, Power T, Weisman H, White J. Heart failure hospitalization risk associated with use of two classes of oral antidiabetic medications: an observational, real-world analysis. Cardiovasc Diabetol. 2017 Jul 31;16(1):93. doi: 10.1186/s12933-017-0575-x.

Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all cause mortality: cohort study in primary care. BMJ. 2016 Jul 12;354:i3477. doi: 10.1136/bmj.i3477.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]



miércoles, 22 de noviembre de 2017

La pioglitazona y la función cardíaca

La pioglitazona y la función cardíaca

De la  pioglitazona (PIO) hablamos con frecuencia. Es la única glitazona comercializada en nuestro país, que a pesar de la fama contraída por la rosiglitazona, que al margen de su eficacia hipoglucemiante, tiene un buen comportamiento cardiovascular y sobre la esteatohepatitis no alcohólica. 
En el primer aspecto,  la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) mostró una reducción del 16%,  Hazard ratio (HR) 0,84 (p  0,027) en un objetivo compuesto  cardiovascular (infarto de miocardio -IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-y muerte cardiovascular -MCV) en individuos con diabetes (DM2) evolucionada. La PIO en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  (IRIS), a su vez, nos señaló en individuos resistentes a la insulina, pero sin DM2 pero con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente, que a los 4,8 años  reducía  en un 24% el AVC y el IAM  HR 0,76 (p= 0,007).
En un estudio reciente que comentamos, el el Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial (TOSCA.IT) comparando en la vida real  los efectos a largo plazo, en eventos cardiovasculares (ECV), control glucémico y seguridad, tanto las sulfonilureas -SU- o la PIO  asociadas a la metformina -MET- en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia, mostraron como la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria era equivalente. Si que es cierto que en el grupo de la PIO hubo menos hipoglucemias graves.
En otro orden de cosas, un tema que preocupa, en general y en la PIO en particular, es el de la insuficiencia cardíaca (IC), pues el 50% de los pacientes con DM2 que presentan esta condición mueren en 5 años. La disfunción diastólica sería la anormalidad más frecuente encontrada en la ecocardiografía, incluso en pacientes con DM2 sin síntomas, algo que señalan podría estar en relación con la insulinorresistencia. De ahí que la PIO podría tener alguna acción tanto con la disfunción ventricular como con la arteriosclerosis coronaria. Por contra, aunque en el  PROactive aumentó la incidencia de IC la mortalidad en el grupo de IC no se aumentó si no que se redujo, lo que lleva a pensar, dada la alta mortalidad,  que probablemente esta IC no fuera tal. En el estudio IRIS Kernan WN et al que hemos comentado, no se detectaron diferencias en la incidencia de IC (p  0,80) u hospitalización por IC (P  0,35).
El estudio que comentamos examina los efectos de la PIO sobre la insulinosensibilidad del miocardio y con ello su acción sobre la función cardíaca. Para ello usan la resonancia magnética nuclear cardíaca (RMN) con la que cuantificar la función sistólica y diastólica, y un clamp insulínico euglucémico con una tomografía de emisión de positrones (PET) con la que cuantificar la sensibilidad insulínica global y miocardica (captación de glucosa y perfusión miocardica) antes y después de 24 semanas de tratamiento con PIO.
Se trata de un estudio experimental con 12 individuos con DM2 y 12 con una tolerancia normal a la glucosa y con clamp euglucémico insulínico.
La PIO redujo la HbA1c un 0,9%,  y la presión arterial (PA) sistólica y diastólica 7±2 mmHg y 7±2 mmHg respectivamente (p inferior a 0,05), al tiempo que incrementaba la sensibilidad insulínica global estimulando la captación de glucosa un 71% (3,4±1,3 a 5,8±2,1 mg/kg por minuto, p inferior a 0,01) en los sujetos con DM2.
La PIO incrementó la captación de glucosa un 75% (0,26±0,14 a 0,42±0,13 mmol/minuto por gramo, p inferior a 0,01) y la perfusión miocárdica un 16% (0,95±0,16 a 1,10±0,25 ml/minuto por gramo, p inferior a 0,5). Según las mediciones de la función diastólica, tanto la velocidad del flujo  atrial a través de la mitral en la diástole temprana (1,04±0,3 a 1,25±0,4) y la velocidad final de llenado del ventrículo izquierdo (349±107 a 433±99 ml/minuto)  estuvieron aumentados (P inferior a 0,01)
El volumen telesistólico y telediastólico, la velocidad máxima de eyección del ventrículo izquierdo y el gasto cardíaco tendieron a aumentar (p no significativa), al tiempo que la fracción de eyección (61±6 a 66±7%) y el volumen sistólico aumentaron significativamente (71±20 a 80±20 l/minuto; para ambos, P inferior a 0,05).
Con este estudio se demuestra que la PIO no tiene efectos negativos sobre la función cardíaca en pacientes con DM2 sin enfermedad CV clínicamente manifiesta y que la disfunción diastólica se presenta precozmente en este tipo de pacientes sin que sea clínicamente manifiesta.
Concluyen que la PIO mejora la sensibilidad a la insulina de una manera general y la sensibilidad del miocardio, la función del ventrículo izquierdo sea sistólica como diastólica en el paciente con DM2 sin enfermedad CV.
La mejoría de la sensibilidad insulínica tanto esquelética como miocárdica con la PIO y la función sistólica y diastólica estuvieron fuertemente correlacionadas. 
Buenas noticias para la pioglitazona.

Clarke GD, Solis-Herrera C, Molina-Wilkins M, Martinez S, Merovci A, Cersosimo E, Chilton RJ3, Iozzo P, Gastaldelli A, Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Pioglitazone Improves Left Ventricular Diastolic Function in Subjects With Diabetes.Diabetes Care. 2017 Nov;40(11):1530-1536. doi: 10.2337/dc17-0078. Epub 2017 Aug 28.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.


domingo, 19 de noviembre de 2017

Falta de concordancia en la aplicación de las Guías de Cribado de la diabetes y prediabetes

Falta de concordancia en la aplicación de las Guías de Cribado de la diabetes y prediabetes

Se admite que la detección y manejo precoz del paciente con prediabetes (PRED) o con diabetes tipo 2  (DM2) es fundamental para identificar en su caso la PRED y prevenir la aparición de la DM2 y de sus complicaciones.
Las recomendaciones del  US Preventive Services Task Force (USPSTF) y de la American Diabetes Association (ADA) van en la línea de cribar y atender precozmente ambas situaciones glucémicas. Sin embargo, los estudios retrospectivos muestran que los porcentajes de cribado son bajos en general. 
Con todo, no se sabe con certeza las razones de la falta de traslación de las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) a las consultas. Tampoco, y es un objetivo de este estudio, se sabe cómo tratan los médicos del primer nivel (MP) a los pacientes recientemente diagnosticados de PRED o de DM2.
Los objetivos de este estudio que comentamos son los de evaluar los conocimientos de los MP y la actitud de los mismos en relación a las GPC sobre el cribado de ambas situaciones glucémicas y los métodos que utilizan. Por otro lado, evaluar la concondancia entre el comportamiento auto-referenciado por los mismos MP y sus prácticas reales, en y tras el cribado, obtenidas a partir de bases de datos electrónicas médicas (BDE) de sus pacientes. Y por último, evaluar la aplicación de actividades de prevención de las mismas según los Diabetes Prevention Program/ Diabetes self-management education (DPP/DSME).
Las GPC utilizadas en la evaluación  fueron las recomendaciones del ADA y la del USPSTF del 2008.
La metodología consistió en que los MP cumplimentaran una encuesta on line sobre los conocimientos y la adherencia en la utilización de las GPC USPSTF/ADA y las recomendaciones del  DPP/DSME. Las BDE de los pacientes se utilizaron en cada MP para evaluar las tasas de cribado en ciertos pacientes identificados según las GPC.
De 305 encuestas recibidas el 38% relataron utilizar ambas GPC; 33% el ADA solamente y el 25% solo la USPSTF. Según esta encuesta el 76% los MP consideran que este tipo de GPC de cribado eran un documento importante que influía en sus decisiones de cribado y atención de estas patologías, si bien el mismo porcentaje (78%) manifiesta que su aplicación depende de la experiencia clínica de cada uno. El 60% prefirieron la determinación del HbA1c como el test de cribado preferente. Aproximadamente un tercio de los MP que confesaban utilizar las GPC   USPSTF/ADA no tenían concordancia con los datos que  BDE mostraban de sus pacientes. Si bien es cierto que en general un tercio de los MP que dicen utilizar las GPC, en realidad no lo hacen. También cuando la adherencia a dichos criterios fue alta, si se correspondió con una alta concordancia (56-76%) en los resultados.
Del mismo modo, aunque la mayoría de los MP señalaban que probablemente cumplían con las directrices de las GPC, por cada criterio de las GPC al menos uno de cada cuatro de las respuestas de los encuestados no era concordantes con la información de la BDE.
En cuanto a los programas de  DPP/DSME los MP mostraron una media del 45 y del 67% pacientes recién diagnosticados de PRED o DM2 respectivamente, que fueron introducidos en dichos programas (consejos sobre estilos de vida, dieta y ejercicio).
Concluyen que existe una desconexión entre la percepción de los MP  sobre la adherencia a las actuales GPC sobre cribado y la experiencia real. Se destaca un limitado apego a los programas  DPP/DSME


Mehta S, Mocarski M, Wisniewski T, Gillespie K, Narayan KMV, Lang K.  Primary care physicians' utilization of type 2 diabetes screening guidelines and referrals to behavioral interventions: a survey-linked retrospective study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2017 Aug 11;5(1):e000406. doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000406. eCollection 2017.


jueves, 16 de noviembre de 2017

¿La correcta identificación de la diabetes no diagnosticada es la explicación de la reducción de la incidencia de diabetes en EEUU?.

¿La correcta identificación de la diabetes no diagnosticada es la explicación de la reducción de la incidencia de diabetes en EEUU?. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Siguiendo el hilo del post del 22 de octubre ¿La tendencia en la reducción de la incidencia de la diabetes mellitus (DM) es real en EEUU? y dado que este artículo nos planteó dudas sobre las causas que explicarían porque según los últimos datos disminuye la incidencia de la DM en EEUU.
Creo interesante comentar un nuevo artículo de la misma autora, Elizabeth Selvin, donde busca explicación en las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) que nos ayudan a identificar la diabetes no diagnosticada.
El 25% de los pacientes con DM no están diagnosticados según las encuestas epidemiológicas realizadas en pacientes sometidos a un solo test diagnostico -Hemoglobina glucosilada (HbA1c), glucemia basal en ayunas (GBA) o prueba oral de tolerancia a la glucosa-. Esta estrategia puede inflar substancialmente la prevalencia por la alta variabilidad de los test bioquímicos usados para definir la DM.
Sin embargo, actualmente la ADA recomienda en pacientes asintomáticos realizar un segundo test confirmatorio, preferentemente HbA1c o GBA. De esta forma se reducen los resultados falsos positivos.
En este artículo los autores discuten la utilidad del uso de un solo test en el diagnóstico de la DM no diagnosticada. Para ello, los autores volvieron a analizar los resultados NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) de dos periodos concretos: de 1988 a 1994 y de 1999 a 2014, pero ahora desde la óptica de la recomendación de la ADA de realizar un segundo test para confirmar el diagnóstico de DM.
Se definieron tres grupos diagnósticos principales:
-DM diagnosticada fue definida como tras la indicación de un clínico en el cuestionario, el paciente se identifica como con DM.
-DM no diagnosticada confirmada, fue definida como niveles elevados de GBA  ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L ) y HbA1c (≥6.5%) en personas no diagnosticadas previamente de DM.
-No DM, fue definido como aquellos pacientes con solo un valor alterado (GBA o HbA1c) pero no los dos. 
Un hallazgo muy significativo es que las características de los tres grupos difieren mucho: más del 90% de los pacientes con DM no diagnosticada confirmada padecían obesidad o sobrepeso (BMI, ≥25 kg/m2). Además la edad, sexo y raza son factores de riesgo para la DM no diagnosticada confirmada.
Al analizar los datos desde la perspectiva de estas recomendaciones de la ADA:
La prevalencia total de DM (DM conocida+ DM no diagnosticada confirmada) en EEUU desde 1999 a 2014 (total del periodo de tiempo observado) fue de 9,3% (8,1% prevalencia de DM diagnosticada y 1,2% prevalencia de diabetes no diagnosticada confirmada).
Si dividimos los datos en dos periodos y los comparamos: la prevalencia total de DM  se incrementó de 5.5% (9.7 millones) en los años 1988-1994 a 10.8% (25.5 millones) en los años 2011-2014.
Durante este periodo el número de casos de DM no diagnosticada confirmada se incrementó de 0,89% en los años 1988-1994 a 1,2% en los años 2011-2014 (se detectaron más casos de DM no diagnosticada).
Sin embargo, la proporción de DM total decreció de 16,3% a 10,9% (como cada vez detectamos mejor la DM cada vez existe menor proporción de DM no diagnosticada). Lo que significa que se está diagnosticando a los pacientes con DM mejor que antes. 
Las dos conclusiones claves de este artículo son:
La importancia de realizar un segundo test en el paciente asintomático, un solo test puede errar. Con un segundo test confirmatorio la proporción de DM no diagnosticada será minoritaria.
La glucemia es un continuo. En los pacientes asintomáticos con alto riesgo de desarrollar DM que en un primer test dan positivo y en el segundo dan negativo no nos podemos confiar, se debe controlar los factores de riesgo y realizar un seguimiento de su posible progresión a la DM.
Estos hallazgos nos animan porque muestran que ha disminuido el número de DM no diagnosticada y que la proporción de casos está disminuyendo. Aun así siguen existiendo pacientes DM no diagnosticados.
Respecto a las limitaciones del estudio, la más significativa es que todas las mediciones se realizaron con la misma muestra sanguínea y no de diferentes muestras que es lo habitual en la práctica clínica real.
A pesar de estas limitaciones el tamaño de la muestra fue muy grande lo que da sentido a los datos que el estudio nos dice sobre la diabetes no diagnosticada en EEUU.
Otro aspecto interesante de este estudio es la disparidad de puntos de corte de HbA1c para el tratamiento (inferior a 7%) mayor que para el diagnóstico (≥6.5%).
- Se explica porque en el caso de HbA1c para el diagnóstico (≥6.5%) está basado en el punto donde aumenta el riesgo de complicaciones microvasculares (particularmente retinopatía).
-Mientras el punto de corte para el tratamiento (inferior a 7%) está basado en estudios donde se buscaba el nivel óptimo para reducir el riesgo de complicaciones de los pacientes tratados. Si nos marcamos objetivos terapéuticos muy estrictos podemos causar complicaciones secundarias al tratamiento. Por ello se recomienda individualizar el tratamiento.
Un dato preocupante es que el 63% de los pacientes del grupo de DM no diagnosticada confirmada tenían una HbA1c mayor de 7%, es decir detectamos pacientes que ya deberían estar en tratamiento.
En definitiva, así como ningún clínico se atreve a realizar un diagnóstico en base a un solo test en un paciente asintomático. De igual forma debemos aplicar los mismos estándares para diagnosticar las tasas de incidencia de DM que para diagnosticar DM en nuestros pacientes.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Selvin E, Ali MK.  Declines in the Incidence of Diabetes in the U.S.-Real Progress or Artifact? Diabetes Care. 2017 Sep. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes. Statistics Report, 2017. Accessed at www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/statistics-report.html on 25 September 2017.

American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes. Diabetes Care. 2017; 40:S11-S24. [PMID: 27979889].

Selvin E, Wang D, Lee AK, Bergenstal RM, Coresh J. Identifying trends in undiagnosed diabetes in U.S. adults by using a confirmatory definition. Ann Intern Med. 2017. [Epub ahead of print]. doi:10.7326/M17-1272.

sábado, 11 de noviembre de 2017

Algoritmo y consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS






Algoritmo y consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS

Tras la publicación de la actualización del algoritmo sobre el tratamiento de la hiperglucemia que comentamos la semana pasada (disponible en www.redgdps.org), el otro hito, o novedad de nuestra red es la publicación con el mismo formato de un algoritmo de insulinización, enmarcado en un “Consenso para la Insulinización en la diabetes tipo 2 (DM2)” en número extraordinario de la revista Diabetes Práctica.
El algoritmo de insulinización, que hoy presentamos, muestra de forma gráfica, y al modo de los anteriores del  tratamiento de la hiperglucemia, dos formas distintas de utilizarlo. 
La entrada superior de “inicio e intensificación” que va desde la insulina basal asociada o no a otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con 10 UI  ajustando (añadiendo) 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal inferior a 130 mg/dl (reducir en 2 UI si ésta se reduce por debajo de 80 mg/dl); a partir de la cual se plantean tres opciones; sea, la pauta basal-plus (añadiendo la insulina rápida en la comida principal), sea, la pauta basal con péptido similar al glucagón (GLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (ISGLT2); o utilizar las insulinas premezclada en varias dosis. El siguiente y último escalón es llegar a utilizar  la pauta bolo-basal (insulina rápida en cada comida y una dosis de insulina basal).
Y la entrada inferior, o de “situaciones especiales”, en la que se abordan diferentes supuestos clínicos. Desde el “debut muy sintomático o enfermedad intercurrente”, el “tratamiento con corticoides”, el “paciente frágil, paliativo, insuficiencia renal con eFG inferior a 30”, el “paciente insulinizado con evento cardiovascular”, hasta llegar al “paciente insulinizado con un índice de masa corporal (IMC) superior a 35. Diferentes entradas, que demuestran diversas situaciones clínicas y diversas maneras de utilizar esta terapia en el tratamiento de la DM2.
Así, en este esquema de tratamiento, vemos que existen situaciones en la que la insulina se utiliza directamente en el diagnóstico, o como consecuencia de procesos intercurrentes, o cuando es la consecuencia de un fallo secundario (intensificación terapéutica) en el que la única alternativa es la insulina. Así mismo, se muestran las situaciones en las que se puede insulinizar de una manera u otra, sea con una insulina basal, o ésta en asociación con insulinas rápidas (plus o bolus), en forma de mezclas fijas, o con la ayuda de otros ADNI, como son los análogos GLP-1 o los inhibidores SGLT-2.
Un interesante y práctico algoritmo fruto del consenso de la redGDPS. 

Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases, Patxi Ezkurra Loiola, Jorge Navarro Pérez, Esmeralda Martín González, Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la RedGDPS
Diabetes Práctica 2017;08(Supl Extr 4):1-24. doi:

http://www.redgdps.org/gestor/upload/colecciones/1509468544.sp-8-4.pdf

miércoles, 8 de noviembre de 2017

Existiría una falta de intensificación terapéutica en uno de cada 5 pacientes con diabetes tipo 2

Existiría una falta de intensificación terapéutica en uno de cada 5 pacientes con diabetes tipo 2

En ocasiones hablamos de la inercia clínica o terapéutica (IC) y de la falta de intensificación del tratamiento (ITT). Empezamos a interesarnos por este tema a partir de un trabajo de Lopez Simarro F et al publicado en Medicina Clínica en el 2011, y uno de los autores del trabajo que comentamos. 
Hemos hablado en post anteriores de cómo análisis retrospectivos en United Kingdom (UK) mostraban medias de 7,7 años antes de iniciar el tratamiento con insulina, y de cómo la falta de ITT, una vez detectado el mal control metabólico sería lo que denominaríamos como IC. Estudios en United States of America (USA) y Canadá  muestran porcentajes de IC de entre el 52-62,6%.
Vimos como un análisis de la cohorte de Khunti K et al según las bases de datos de la Clinical Practice Research Datalink (CPRD)  UK, mostraban como en los pacientes que tomaban de uno a tres antidiabéticos no insulínicos (ADNI) la media de tiempo entre la iniciación del tratamiento y la ITT con ADNI o insulina excedió el máximo de seguimiento de 7,2 años del estudio. Y que la ITT con la adición de un ADNI  se realizó  a los 2,9, 1,9, 1,6 años en los puntos de corte de HbA1c de ≥ 7,0, ≥ 7,5 o ≥ 8 % respectivamente.
En un trabajo español del Mata-Cases M, primer firmante del trabajo que comentamos hoy, sobre una muestra aleatorizada y representativa de 52 centros de AP de la Comunidad Autónoma (CCAA)  de Cataluña (1.126.532 habitantes, 16% de la población)  en el 2007, mostraba como la IC se manifestaba en un 33,2% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en Cataluña. En éste, la IC se definió como el  fallo de iniciar o de  ITT (incremento de dosis o cambio de ADNI) en individuos con DM2 que su HbA1c fuera superior a 7%. Dicho estudio mostró como la IC se reducía a medida que aumentaban los valores de la HbA1c, Por cada unidad de HbA1c la IC decrecía un 47%, odds ratio (OR) 0,53. Más tiempo cuantos más ADNI se llevaran prescritos.
Sin embargo, el concepto de la “personalización de los objetivos glucémicos” hace que el objetivo sea variable según las características del paciente, y por tanto la ITT se pueda realizar desde  6,5 al 8% de HbA1c, lo que complica su evaluación.

El objetivo de este estudio realizado en la CCAA de Cataluña es el de evaluar en la vida real (retrospectivamente) los patrones y los predictores de ITT en pacientes con DM2 con ≥ ADNI con mal control metabólico. Evaluar la frecuencia de la ITT hasta la finalización del seguimiento, el intervalo de tiempo hasta la ITT, los factores asociados con la probabilidad de la ITT, según un modelo de regresión múltiple de los riesgos.
Para ello se utilizaron los datos provenientes de la base de datos electrónica  SIDIAP (System for the Development of Research in Primary Care) que registra los datos de las historias clínicas, de prescripción...correspondientes a 274 Centros de Atención Primaria del Sistema Catalán de Salud, entre el 2010 y el 2014. Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes con DM2 y una HbA1c ≥7% y con una primera prescripción de un nuevo ADNI o de insulina, registrado entre el enero del 2010 y el diciembre del 2014. En este caso la IC se definió como una no ITT cuando la HbA1c ≥8%  al inicio o durante el seguimiento.
Entre 23.678 pacientes con una HbA1c ≥7%, al 26,2% no se le ITT tras una media de seguimiento de 4,2 años.  Del subgrupo de los 12.730 pacientes con una HbA1c ≥8% al inicio o durante el seguimiento la IC estuvo presente en el 18,1% de los casos.
En el conjunto de la cohorte estudiada la HbA1c media al inicio o al seguimiento a partir de la cual se produjo una ITT  fue de 9,4% ± 1,5%  y de  8,7% ± 1,3 respectivamente. 
En cuanto a la mediana de tiempo en la primera ITT fue de 17,1 meses en los pacientes con una HbA1c entre 8 y 9,9% y de 10,1 meses en aquellos con una HbA1c superior a 10%.
A su vez las variables que se encontraron más fuertemente asociadas con la ITT fueron presentar unos valores de HbA1c entre 8,0-9,9%, subhazard ratio (SHR) de  1,7 (IC 95% 1,65-1,78) y en HbA1c superiores a 10%  SHR 2,5 (IC 95% 2,37-2,68), una duración de la DM2 superior o igual a 20 años  SHR 1,25 (IC 95 1,11-1,41), y a una cierta distancia, el hecho de ser mujer, tener comorbilidades, enfermedad renal crónica o complicaciones microvasculares.
El tratamiento no sufrió una ITT en el 26,2% de los paciente con una HbA1c al inicio superior al 7% y la mayoría de éstos se  mantuvo sin cambios en el tratamiento con HbA1c entre 7-7,9%.
Según esto, concluyen, que existiría una falta de ITT en uno de cada 5 pacientes. 
A su vez los valores de HbA1c a partir de los que se produciría la ITT excederían las recomendaciones actuales.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, Gratacòs M, López-Simarro F, Khunti K, Mauricio D1. Therapeutic Inertia in Patients Treated With Two or More Antidiabetics in Primary Care: Factors Predicting Intensification of Treatment. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 28. doi: 10.1111/dom.13045. [Epub ahead of print]

Mata-Cases M, Benito-Badorrey B, Roura-Olmeda P, Franch-Nadal J, Pepió-Vilaubí JM, Saez M, Coll-de-Tuero G; on behalf of the GEDAPS (Primary Care Group for the study of Diabetes) of the Catalonian Society of Family and Community Medicine. Clinical inertia in the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes patients in primary care. Curr Med Res Opin. 2013 Sep 6. [Epub ahead of print]

Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical Inertia in People With Type 2 Diabetes: A retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013 Jul 22. [Epub ahead of print] 

López-Simarro F, Brotons C, Moral I, Cols-Sagarra C, Selva A, Aguado-Jodar A, Miravet-Jiménez S. Inercia y cumplimiento terapéutico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en atención primaria
Med Clin (Barc). 2011 Oct 28. [Epub ahead of print]


domingo, 5 de noviembre de 2017

Actualización del algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia 2017 de la redGDPS





























Actualización del algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia 2017 de la redGDPS

En marzo del 2014, o sea hace algo más de tres años, dimos a conocer en este blog el algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia de la redGDPS. Un algoritmo con una imagen novedosa que permitía una utilización más intuitiva y rápida. Una estructura redonda con dos entradas. La superior según el grado de control glucémico, fuera inferior a 8%, entre 8-10% o superior a 10% de HbA1c. Y la inferior, con tres de  las características más sobresalientes del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que condicionan su tratamiento: la insuficiencia renal, el anciano o persona con criterios de fragilidad, y el individuo obeso (IMC > 35).
Este algoritmo circular con dos entradas según control metabólico o comorbilidad y 6 opciones de tratamiento se consolidó y ha sido utilizado por  gran cantidad de médicos en la comunidad Hispana.
Sin embargo, el tiempo pasa y las evidencias científicas en el campo de la diabetología se acumulan lo que obligaban a una actualización. Así, en esta nueva entrega como aspecto novedoso se ha incluido un nuevo apartado (quesito) dentro de los condicionantes clínicos referente a la enfermedad cardiovascular (ECV) establecida.
En este aspecto, y siguiendo las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica, y dentro de ellas los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association (ADA), ya comentados en su día, se han introducido los resultados relativos a la superioridad y protección cardiovascular en pacientes con ECV previos  del  “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results” (LEADER) con liraglutide, el Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes (SUSTAIN) con semaglutide, el  “Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients” (EMPA-REG OUTCOME) sobre la empagliflozina, y el más reciente “CANagliflozin cardioVascular Assessment Study” (CANVAS) con canagliflozina, todos ellos comentados en este blog.
De ahí que en pacientes con DM2 y una ECV previa o establecida existe la opción terapéutica en el control glucémico tras el tratamiento con metformina de la utilización de un inhibidor del cotransportador-2 de sodio-glucosa o de un agonista de los GLP-1

Sara Artola Menéndez. Actualización del algoritmo de hiperglucemia 2017
Diabetes Práctica 2017;08(02):49-96. doi: 10.26322/2013.7923.1500970425.03

 http://www.diabetespractica.com/public/numeros/articulo/38.




jueves, 2 de noviembre de 2017

El 75% de los pacientes ancianos con diabetes tipo 2 tienen una HbA1c inferior al 7,5%. Estudio ESCADIANE

El 75% de los pacientes ancianos con diabetes tipo 2  tienen una HbA1c inferior al  7,5%. Estudio ESCADIANE

La individualización de los objetivos glucémicos es especialmente importante en los pacientes ancianos con diabetes tipo 2 (DM2) habida cuenta la prevalencia de distintas patologías y su limitada esperanza de vida que dificulta conseguir objetivos microvasculares.
En post anteriores hemos visto como el control metabólico de los pacientes ancianos con DM2 se relaciona con la mortalidad, y que si bien es cierto que en pacientes de otras edades cuanto más alta es la HbA1c mayor es el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) o a nivel cardiovascular (MCV),  a partir de una cierta edad esta regla llega a invertirse.
Vimos como las encuestas de la  National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) en Estados Unidos (EEUU) en pacientes mayores de 65 años mostraban como en aquellos pacientes ancianos con una HbA1c inferior a 6,5% el hazard ratio (HR) por MCC fue significativamente mayor que aquellos con una HbA1c mayor de 8,0% , HR 1,6 (IC 95% 1,02-2,6).
Estas y otras encuestas, así como ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como el "Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes" (ACCORD)...,  han hecho que las Guías de Práctica Clínica (GPC) para el manejo de pacientes ancianos con DM2 propongan objetivos más laxos a estas edades.  Así la American Geriatrics Society (AGS) en el año 2013 señaló objetivos en general para éstas edades superiores a 7% en ancianos sanos con pocas comorbilidades y sin signos de fragilidad y  entre 8-9% en aquellos con múltiples comorbilidades  o con una esperanza de vida muy limitada.  Los  Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association (ADA) proponen 3 niveles de control (inferior a  7,5%, inferior a  8% e inferior a 8,5%) según los grados de discapacidad, comorbilidad y/o alteración cognitiva.
En un estudio que comentamos, realizado en Cataluña a partir de una base de datos sanitaria, mostró como, al contrario de lo que pudiera pensarse,  que tanto el control de la glucemia como de los FRCV mejoran en los pacientes con DM2 de más edad. 

*Por todo esto, no está de más conocer cuál es la realidad de los pacientes mayores con DM2 en España. El “Estudio sobre las características de los pacientes ancianos con diabetes en España” (ESCADIANE), se propuso estudiar las características de los pacientes ancianos con DM2 en nuestro país, para con ello poder proponer estrategias de atención en estas edades con esta patología. El objetivo principal, por tanto, fue determinar la situación del control glucémico de este colectivo en España y su relación con la capacidad funcional y la comorbilidad. 
Así mismo, y como objetivos secundarios, determinar la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), complicaciones macro y microvasculares, tratamientos, hipoglucemias...
Para ello se diseñó un estudio transversal y multicéntrico a nivel de toda la geografía española entre octubre del 2014 y abril del 2015, que incluyó pacientes ≥ 65 años con DM2, fuera recién diagnosticada o ya conocida, según los criterios del ADA del 2011. Para ello se recabó la colaboración de 82 médicos de Atención Primaria (AP) de las distintas Comunidades Autónomas  (CCAA). Se investigaron a 939 pacientes con una edad media de 76,4 ± 6,7 años y una HbA1c media de 7,0 ± 1,2% (p inferior a 0,028).
Según el grado de discapacidad del paciente, aquellos con una dependencia total tuvieron una HbA1c de 7,0%, en la grave de 7,9%, en la moderada de 7,4% y en la leve (independientes) de 7,0%. 
Según la comorbilidad  si era  muy alta, la HbA1c fue de 7,3%, alta de 7,1% o media de 6,9% (p inferior a 0,001).
Según los FRCV, el 75% de los ancianos presentaban hipertensión arterial, y un 1/3 tenían el antecedente de enfermedad cardiovascular, principalmente cardiopatía isquémica (13,9%), accidente  cerebro-vascular (11,9%) y arteriopatía periférica (9%). El 47% tenían a su vez complicaciones microvasculares. El tratamiento antidiabético más prescrito fue la metformina y tras ella los inhibidores de los DPP-4.
Según este estudio los valores medios de la HbA1c de los pacientes ancianos con DM2 en nuestro país se encontrarían en un rango inferior al recomendado por las GPC en estas edades, lo que da que pensar que existe un cierto grado de sobre-prescripción. El 75% de los pacientes tenía una HbA1c inferior al  7,5% y uno de cada 8 algún episodio de hipoglucemia (el 18% precisó ayuda externa).
A grandes rasgos unos HbA1c más elevados según la discapacidad (salvo en la dependencia total) y el nivel de comorbilidad.
Las conclusiones deben tomarse con la cautela de que se trata de un estudio transversal poblacional y sobre una muestra poblacional. 

Sangrós-González FJ, Martínez-Candela J, Avila-Lachica L, Díez-Espino J, Millaruelo-Trillo JM, García-Soidán J, Carrillo Fernández L, Ezkurra Loiola P.  Glycaemic control of elderly patients with type 2 diabetes mellitus in Spain (2015) and its relationship with functional capacity and comorbidity. The Escadiane study. Rev Clin Esp. 2017 Oct 16. pii: S0014-2565(17)30205-9. doi: 10.1016/j.rce.2017.08.003. [Epub ahead of print]


Palta P, Huang ES, Kalyani RR, Golden SH1, Yeh HC. Hemoglobin A1c and Mortality in Older Adults With and Without Diabetes: Results From the National Health and Nutrition Examination Surveys (1988-2011). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):453-460. doi: 10.2337/dci16-0042. Epub 2017 Feb 21.

Huang ES, Liu JY,Moffet HH, John PM, Karter AJ. Glycemic control, complications, and death in
older diabetic patients: the diabetes and aging study. Diabetes Care 2011;34:1329–1336

Barrot-de la Puente J, Mata-Cases M2,, Franch-Nadal J, Mundet-Tudurí X, Casellas A2, Fernandez-Real JM7,, Mauricio D2,. Older type 2 diabetic patients are more likely to achieve glycaemic and cardiovascular risk factors targets than younger patients: analysis of a primary care database. Int J Clin Pract. 2015 Sep 30. doi: 10.1111/ijcp.12741. [Epub ahead of print]



domingo, 29 de octubre de 2017

Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina.

Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado que tienen efectos beneficiosos a nivel metabólico en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y también a otros niveles reduciendo el peso, la tensión arterial y actuando favorablemente a nivel renal sobre la albuminuria. Los fármacos de este grupo terapéutico que están actualmente comercializados son la Canagliflozina, Dapagliflozina y Empagliflozina.

En mayo de 2016 la Food and Drug Administration (FDA) basándose en datos preliminares del estudio realizado con Canagliflozina, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) advirtió del aumento de riesgo de amputaciones de extremidades inferiores:
-En el CANVAS se generó 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). 
-En el CANVAS-R  se generó 7,5 cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 4,2 cada 1.000 pacientes del grupo placebo (NHH 270). 
Tras la publicación de los estudios CANVAS y el CANVAS-R se confirmaron las sospechas de este efecto  adverso. Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 en el grupo de la Canagliflozina frente a 3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron principalmente a nivel de los dedos o metatarso.
El objetivo del presente estudio que hoy comentamos es examinar la incidencia de amputación en pacientes con DM2 tratados con iSGLT2, en este caso concreto con Canagliflozina, comparándolos con otros antidiabéticos no iSGLT2.
Se trata de un estudio retrospectivo, de cohortes y no intervencionista, utilizando la  Truven Health Analytics (base de datos que utilizan las aseguradoras de EEUU y considerada la mejor del mundo), durante el periodo de abril  del 2013 a octubre del 2016. Se siguió a 118.018 pacientes que inician el tratamiento con iSGLT2 (de ellos 73.024 con canagliflozina) versus 226.623 pacientes que inician el tratamiento con otros antidiabéticos no iSGLT2.

Se trata de un estudio de práctica clínica real, se utilizaron diferentes técnicas para evitar sesgos en los resultados: se realizó seguimiento de pacientes que inician tratamiento y no a pacientes que ya estuviesen tomando la medicación a evaluar. Se realizó pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) con el fin de comparar a pacientes con un perfil similar en términos de edad, duración de la DM, comorbilidades como patología cardiovascular.
Finalmente se midió la tasa de incidencia bruta de amputación de miembro inferior por debajo de la rodilla (eventos por 1.000 persona-años) 1,22  en iSGLT2, 1,26 en Canagliflozina y 1,87 en fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Para realizar el análisis comparativo se aparearon los pacientes: 63 845 pacientes que inician tratamiento con canagliflozina frente a 63 845 con otros antidiabéticos no iSGLT2, resultando que la tasa de incidencia de amputación fue de 1,18 canagliflozina y de 1,12 otros fármacos antidiabético no iSGLT2.
Resultado favorable de la canagliflozina respecto a otros fármacos antidiabéticos no-iSGLT2 HR 0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005).
Si contrastamos los resultados de amputación entre este estudio y los resultados del estudio CANVAS difieren bastante y esto llama la atención, la causa será probablemente porque ambos estudios no son comparables por varios motivos:
- La muestra poblacional fue 10 veces mayor que la recogida en CANVAS (10.142 individuos).
-La proporción de enfermedad cardiovascular fue mayor en CANVAS (65%) que en este estudio.
- Como los datos están extraídos de una base donde la mayor parte de los pacientes eran laboralmente activos la mayoría tiene una edad inferior a 65 años consecuentemente la media de edad es menor y la duración de la enfermedad también, esto hace que no sea extrapolable a población anciana.
El resultado final de este estudio de vida real es que los autores no evidenciaron un incremento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores en una población de pacientes DM2 que inician tratamiento con canagliflozina versus inicio de tratamiento con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Sería muy interesante valorar si el aumento de riesgo de amputación en este grupo terapéutico está relacionado con la situación cardiovascular del paciente.

Enrique Carretero Anibarro

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]


FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925


miércoles, 25 de octubre de 2017

Una aproximación al clásico estudio STENO2 dentro del estudio TECOS. Hay que mejorar el control del factores de riesgo en prevención secundaria

Una aproximación al clásico estudio STENO2 dentro del estudio TECOS. Hay que mejorar el control del factores de riesgo en prevención secundaria


En el 2015 hablamos del estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de la sitagliptina según los requerimientos de la 
 Food Drugs Administration (FDA). Un ECA realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida, con al menos 50 años de edad y con una  HbA1c entre 6,5 y 8,0%  y tratados con uno o dos antidiabéticos orales. Se aleatorizaron a 14.735 pacientes entre el 2008  y el 2012 a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular se encontraba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo.
El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular (ECV), muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) u hospitalización por angina inestable. Tras la finalización se observó que el objetivo primario se detectó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11,6% o 4,17  por 100 personas y año). Con esto se concluyó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario CV, hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001). Y lo más importante, en contraposición a otros fármacos inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) no fueron distintas entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98).
En este sentido, hemos tenido acceso a dos posthoc del mismo estudio que tienen su interés.
Uno sobre la seguridad de esta molécula en los pacientes ancianos, y el otro utilizando esta cohorte sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (prevención secundaria).
**El primero, firmado por Bethel MA et al, se percata de la falta de evidencias en este segmento de edad en cuanto al tratamiento de la DM2, cuando en éstos coexiste gran comorbilidad, problemas cardíacos, renales …De ahí que se fundamente en extraer conclusiones en los pacientes a partir de la edad de 75 años.
De los 14.351 individuos estudiados, 2.004 (14%)  eran mayores de 75 años (media de 78,3 años,  DE 3,1), siendo el 68% varones con una duración media de su DM2 de 12 años. Como era de esperar en los 2,9 años que duró el estudio los pacientes mayores de 75 años tuvieron mayores tasas del objetivo primario, así 6,46 frente a 3,67 eventos por 100 personas y año; hazard ratio (HR) 1,72 (IC 95% 1,52-1,94), mortalidad HR 2,52 (IC 95% 2,20-2,89), hipoglucemias graves HR 1,53 (IC 95% 1,15-2,03), y fracturas HR 1,84 (IC 95% 1,44-2,35).
Sin embargo, en la cohorte de ancianos la sitagliptina no tuvo un impacto significativo en el objetivo primario HR 1,10 (IC 95% 0,89-1,36),  en la mortalidad HR 1,05 (IC 95% 0,83-1,32), la hospitalización por IC HR 0,99 (IC 95% 0,65-1,49]),  hipoglucemia grave HR 1,03 IC 95% 0,62-1,71),  pancreatitis, cáncer pancreático u otros efectos secundarios graves. 
Según esto la sitagliptina tendría efectos neutrales a nivel CV a la vez que sus efectos secundarios en estas edades no serían importantes y significativos.

** El segundo, de Pagidipati NJ et al, recientemente publicado en Circulation, no analiza la propiedades específicas de la sitagliptina sino que, utilizando dicha cohorte,  evalúa los patrones de prevención secundaria utilizados en los pacientes de dicho estudio. Secundariamente, se analizan los factores  asociados con un tratamiento óptimo en las medidas de prevención secundaria (objetivos), variaciones de este tratamiento según las regiones y países y la asociación de estas medidas de prevención con los resultados cardiovasculares (CV).
Para ello se determinaron 5 de los principales parámetros de prevención secundaria, sea la utilización de aspirina, control lipídico (LDL-colesterol inferior a 70 mg/dl o tratamiento con estatinas), control de la presión arterial (PA inferior a 140 mmHg PA sistólica e inferior a 90 mmHg PA diastólica), utilización de inhibidores de la encima convertidora de la angiotensina (IECA) o inhibidores de los bloqueadores del receptor de la angiotensina (ARA2) y la no presencia del hábito tabáquico. Todos ellos se evaluaron entre los 13.616 pacientes con DM2 y ECV previos de 38 países del estudio TECOS.
Según éste, 29,9% de los pacientes con DM2 y ECV cumplían los 5 parámetros de prevención al inicio del estudio, y el 71,8% al menos 4 parámetros. Según ésto la mayor proporción de cumplidores fue EEUU con un 41,2%, mientras tanto Europa (este u oeste) y Latinoamérica la proporción fue de alrededor del 25%. Por otro lado, el control tensional (57,9%) y el control de la LDL-colesterol (33%) tuvo el porcentaje de cumplimiento más bajo, mientras que no presentar el hábito tabáquico el que mayor (89%).
Estos datos coincidirían con los del estudio EUROASPIRE IV una encuesta transversal en pacientes con ECV en Europa entre el 2012-13. Aunque la cantidad de individuos introducidos es sensiblemente menor (2.183) y solo europeos, se encontraron porcentajes parecidos a los de este posthoc del TECOS.  Por ejemplo las tasas de PA inferior a 140/90 mmHg fueron del 54% (frente al 58%) y el LDL-c inferior a 70 mg/dl del 28% (frente al 33% del TECOS).
Y lo más importante, en el seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio se asoció con mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).
Concluyen que en una población con DM2 y ECV proveniente de un ECA de intervención menos de un tercio de éstos recibiría un tratamiento en prevención secundaria óptimo con lo que existirían oportunidades en la mejora (en la HTA y la LDL-c, los peor controlados, por ejemplo) de la prevención secundaria CV con las que reducir el riesgo cardiovascular.
Todo ello abunda más en la idea del estudio clásico STENO-2 (Intensified Multifactorial Intervention in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) en el que una intervención multifactorial con modificación de los principales FRCV en pacientes con DM2 y microalbuminuria (alto riesgo) se asociaba con una disminucion de hasta un 50% de los ECV. 

Bethel MA, Engel SS, Green JB, Huang Z, Josse RG, Kaufman KD, Standl E, Suryawanshi S, Van de Werf F, McGuire DK, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study. Assessing the Safety of Sitagliptin in Older Participants in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):494-501. doi: 10.2337/dc16-1135. Epub 2017 Jan 5.

Pagidipati NJ, Navar AM, Pieper KS, Green JB, Bethel MA, Armstrong PW,  et al. TECOS Study Group. Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: International Insights From the TECOS Trial (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin). Circulation. 2017 Sep 26;136(13):1193-1203. doi: 10.1161/C

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print

Gyberg V, De Bacquer D, De Backer G, Jennings C, Kotseva K, Mellbin L, et ao; EUROASPIRE Investigators. Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:13




domingo, 22 de octubre de 2017

¿La tendencia en la reducción de la incidencia de la diabetes mellitus es real en EEUU?

¿La tendencia en la reducción de la incidencia de la diabetes mellitus es real en EEUU?

Traemos a colación un artículo que cuestiona si las conclusiones de ciertas encuestas epidemiológicas sobre la diabetes (DM) son reales o se deben a explicaciones que poco tienen que ver con la epidemiología y sí con otros factores que pueden influir al margen. Comentan como los datos de la National Health Interview Survey (NHIS) que muestran una disminución de la incidencia ajustada por la edad de la DM en aquel país, entre los años 2008-14, contradice el sentido común, u otras encuestas que hemos comentado, como la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). La NHANES, según datos de laboratorio y encuestas autoadministradas, la prevalencia de la DM total (diagnosticada y la ignorada) se había incrementado modestamente en la última década del 10-12% en el 2000 al 12-14% en el 2011 (más en la línea de lo conocido en nuestro país).
Como es natural hay que remitirse a la metodología de la misma para poder sacar alguna respuesta. Esta encuesta anual y transversal se realiza por la National Center for Health Statistics del Centers for Disease Control and Prevention, de ahí su importancia, y que sus datos hayan sido recogidos por la prensa general.
Para la NHIS se encuestaron a 40.000 individuos residentes del país durante alrededor de una hora con preguntas del tipo ¿a parte de en el embarazo, su médico u otro profesional sanitario le ha dicho alguna vez que tuviera DM? ¿Qué edad tenía cuando su médico u otro profesional sanitario le dijo por primera vez que usted tenía DM o azúcar en la sangre?...Con ello se definió el caso incidente (reciente) como éstos más la mitad de aquellos diagnosticados en la edad actual de la persona diagnosticada en ese momento menos uno (dado que la edad exacta del diagnóstico de la DM es desconocido). El denominador de la tasa de incidencia es el número de personas sin una historia previa de haber sido diagnosticados de DM.
El hecho de ser una encuesta transversal a base de cuestionarios no permite determinar la naturaleza subyacente de los cambios que han ocurrido, de modo que se debe echar mano a otro tipo de datos para corroborar o informar de los mismos. Entre éstos se encuentran los de prevalencia y mortalidad. También otros como el número de los DM diagnosticados de nuevo no únicamente relacionados con los factores de riesgo sino con el cambio en los métodos diagnósticos o en los criterios o umbrales de los mismos. Y por último los cambios en la demografía de la población estadounidense, habida cuenta que la susceptibilidad hacía la DM es distinta según las razas, menos en los blancos no hispánicos que en el resto, más en los grupos socioeconomicamente deprimidos y en aquellos que no pueden acceder a los servicios sanitarios. Con todo, en estos grupos también al parecer ha disminuido la DM.
El estudio  Surveillance, Prevention, and Management of Diabetes Mellitus (SUPREME-DM) sobre 7 millones de adultos asegurados en 10 estados de USA se encontró una incidencia anual estable de aproximadamente de entre 10 a 11 casos por 1000 personas y año entre el 2006-10. Otras fuentes sobre datos diversos de 50 estados de USA mostraron que la incidencia se redujo del 10,1 al 6,5 por 1000 personas y año entre 2007 y el 2012.
Otros aspectos que comentan son la prevalencia de los factores de riesgo de debutar con la DM: sea la edad (tendencia al envejecimiento), la adiposidad (obesidad que pasó del 10% en el 1960 al 40% en la actualidad en USA) y la prediabetes (una medida bioquímica que va en aumento). Todo ello no explicaría que la incidencia de la DM descendiera, sino todo lo contrario. Sí que es cierto que las medidas de salud pública muestran que los comportamientos sedentarios van menguando al tiempo que se ha reducido en un 20-30% el gasto dedicado a las  bebidas azucaradas (refrescos). Sin embargo, todo ello tampoco explicaría que la incidencia de la DM disminuyera.
Tal vez la principal causa se encontrara en los cambios en los criterios diagnósticos y los test utilizados para ello. Queda claro que como definimos a la DM y que test utilizamos influirá en la cantidad de pacientes que diagnosticamos de DM.
El cambio más importante se dio en el 1997 en que la American Diabetes Association (ADA) disminuyó el valor del umbral diagnóstico del 140 a 126 mg/dl, lo que aumentó los diagnósticos de manera importante tras dicho año, sobre todo en el período entre 2008-10. El segundo cambio importante fue la introducción de la HbA1c a partir del 2009 como técnica diagnóstica con un umbral del 6,5%. Unos niveles que tienden a ser más altos en los latinos y negros no hispánicos que en los blancos no hispanos (un punto de corte más específico que sensible). Se interpreta que la difusión de la HbA1c como técnica diagnóstica redujera los diagnósticos más que los aumentara, algo que sugiere el estudio SUPREME-DM. 
Se sugiere que los cambios surgidos a partir de los cribados poblacionales de DM en un momento dado generará una saturación de pacientes con DM ignorada y a partir de un cierto punto los nuevos (incidentes) sean menores que los anteriores dando una falsa sensación de reducción en la incidencia. La NHANES sugirió que la utilización de ambas técnicas disminuyó el diagnóstico de DM ignorada entre los años 1990 al 2010 y permitió una prevalencia estable en torno al 11%.
O sea que la reducción de los casos ignorados al utilizar técnicas más sensibles y mejorar el cribado poblacional se capturó a la población de riesgo (saturación) disminuyendo las tasas de DM en el período siguiente. Con todo, una explicación muy teórica que no tendría relación con cambios biológicos o del comportamiento. Un interesante razonamiento.

Selvin E, Ali MK.  Declines in the Incidence of Diabetes in the U.S.-Real Progress or Artifact?
Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1139-1143. doi: 10.2337/dc16-2442.

Nichols GA, Schroeder EB, Karter AJ, et al.; SUPREME-DM Study Group. Trends in diabetes incidence among7 million insured adults, 2006– 2011: the SUPREME-DM project. Am J Epidemiol 2015;181:32–39