jueves, 15 de noviembre de 2018

AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

Hace unos días hicimos un post sobre los resultados del estudio  DECLARE-TIMI, el último estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Como adelantamos el  DECLARE-TIMI, se tenía que presentar en el Congreso de la American Heart Association (AHA) que se ha celebrado en Chicago. El DECLARE-TIMI, como adelantamos, se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico realizado en 882 lugares de 33 países que estudió a la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.060 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) portadores de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos durante un período de 4,2 años de media.
El objetivo primario de seguridad estuvo compuesto por  mortalidad cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC). Y el objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por   MCV u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
El segundo objetivo de eficacia estuvo compuesto por un objetivo renal que incluía  una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40%  y  menos del  60 ml/min/1,73m2, enfermedad renal terminal o muerte por causa renal o por causa cardiovascular (CV) y  y por cualquier causa (MCC).
De los  17.160 pacientes que se evaluaron 10.186 no tenían antecedentes de eventos CV  (EvCV), aunque si de FRCV. En los 4,2 años 1500 pacientes tuvieron un EvCV y 900 fallecieron de causa cardiovascular (CV) o fueron hospitalizados por IC.
El objetivo primario de no inferioridad seguridad CV frente a placebo en relación con los EvCV se cumplió no superando el límite superior del 95% del intervalo de confianza  inferior al 1,3, p inferior a 0,001para no inferioridad.
En los objetivos de eficacia la dapagliflocina no mostró una menor tasa de EvCV frente a placebo   (8,8% en la dapagliflocina frente a  9,4% en el grupo placebo; tasa de riesgo en forma de  hazard ratio (HR) 0,93 (IC 95% 0,84 a 1,03; p = 0,17), aunque si mostró una menor tasa de MCV o de hospitalización por IC  (4,9% frente a  5,8%; HR0,83 IC 95% 0,73 a 0,95; p = 0.005), lo que se reflejó en una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88), pues no hubo diferencias en la MCV HR 0,98 (IC 95% 0,82 a 1,17).
En cuanto a los eventos de causa renal ocurrieron en el 4,3% de la dapagliflocina y en el 5,6% del grupo placebo, siendo el HR de 0,76 (IC 95% 0,67 a 0,87), y en MCC ocurrió en  6.2% el grupo de dapagliflina frente al 6.6% del grup placebo (HR 0,93; IC 95% 0,82 a 1,04).
Si que se demostró que la cetoacidosis fue ligeramente más frecuente en el grupo de la dapagliflocina que en el placebo (0,3 frente a 0,1%, p=0,02), así como las tasas de infecciones genitales u otros efectos secundarios que obligaron a retirar el tratamiento (0,9% frente a  0,1%, p inferior a 0,001).
Concluyen que en pacientes con DM2 con riesgo de enfermedad CV el tratamiento con dapagliflocina no aumenta ni reduce las tasas de EvCV en relación al placebo, si bien redujo las tasas de de hospitalización por IC. 
Como comentamos en el post anterior, es que este ECA con respecto a los dos anteriores publicados de esta familia de fármacos, es el que aporta más número de pacientes (17.000) en los que el 60% de los pacientes eran de prevención primaria, o sin EvCV previos, lo que se tradujo en pocos EvCV, lo que influyó en los resultados. A su vez es el ECA de mayor duración (4,2 años).
Como adelantamos la principal conclusión fue su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC y en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Si bien, dado el tipo de población (sin EvCv previos) se diferenció de estudios previos, como el EMPA-REG OUTCOME en que no influyó en la MCC y en la MCV.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]


domingo, 11 de noviembre de 2018

¿Es la LDL-colesterol causa de enfermedad cardiovascular?

¿Es la LDL-colesterol causa de enfermedad cardiovascular?

Seguimos con la onda revisionista sobre la influencia del colesterol en el riesgo cardiovascular (RCV).
Hace algún tiempo comentamos el estudio observacional prospectivo Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) sobre un cohorte personas (135.335) de 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3), que evaluó el impacto de la dieta sobre la mortalidad total, o por cualquier causa (MCC) y eventos cardiovasculares (EvCV).  La asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los hidratos de carbono (HC) con la mortalidad y los EvCV, el infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), la mortalidad cardiovascular (MCV), y la mortalidad no CV.
Según este estudio la  ingesta de grasa en general se asoció con menor riesgo de MCC, un hazard ratido (HR) de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); la ingesta de grasa saturada también, con un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  de grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001). Según éste estudio observacional el aumento de las grasas en la dieta no se asocia con mayor riesgo de ECV o de MCV, incluso podrían proteger, yendo en contra de las recomendaciones actuales que limitan la ingesta de grasas totales (menos del 30%) y de saturadas (menos del 10%).
Por el contrario,  una ingesta elevada de HC estaría asociada con mayor riesgo de MCC, al tiempo que la ingesta de grasa total, y las diversas clases de ácidos grasos, con una menor MCC.
Es cierto que la teoría lipídica por la que el colesterol elevado es causa de EvCV viene desde el 1961 (a partir de las conclusiones del Framingham Heart Study) y que en la actualidad existen voces que ponen en duda esta relación al menos en prevención primaria. Señalan que las  recomendaciones están hechas a partir de estudios observacionales de sociedades occidentales (EEUU y Norte de Europa), no mediterráneas, en las cuales la ingesta de grasas saturadas es el 20% del total de energía y la MCV es muy alta, dando como resultado  una asociación lineal entre los niveles de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-c)  y los EvCV.
La American Heart Association (AHA), en este sentido, salió a la palestra posicionándose sobre el hecho de que existen múltiples evidencias sobre que  la ingesta de grasas saturadas en la dieta se relaciona con los niveles de LDL-c, y de éste está relacionado con la arteriosclerosis con ello con la enfermedad CV (ECV). 
En sentido contrario, hoy traemos aquí una revisión a estos postulados,  que señala que existen al menos 12 estudios que contradicen esta afirmación, existiendo, además, al menos 16 estudios angiográficos en los que se calculan la exposición-respuesta y solo uno apoyaría esta afirmación. 
En cualquier caso, la asociación entre el colesterol total y la ECV es débil o no existe y en algún caso (como en el estudio PURE) es inversa. Algo que es demostrable en los pacientes ancianos, señalan, en los que incluso la relación podría ser protectora.
De ahí, que en la actualidad se hable del LDL-c, que es más útil que el colesterol total, habida cuenta que es la molécula más aterogénica. Pero según esta revisión, al menos 4 estudios muestran una falta de asociación entre la LDL-c y el grado de arteriosclerosis. Al tiempo, que manifiestan y es de todos conocido, que no todos los pacientes que ingresan por IAM tiene un LDL-c alto, incluso existen estudios en los que muestra que en el momento del ingreso éste estaría más  bajo de lo normal. El LDL-c en estudios observacionales se relacionaría con el cáncer y enfermedades infecciosas, al tiempo que LDL-c más alto en personas mayores les aumentaría la supervivencia, como ha mostrado algún reciente metaanálisis (68000 individuos mayores de 60 años).
Después se plantean la cuestión  de si la acción de las estatinas estaría mediada por la reducción de los niveles de LDL-c, por efectos los efectos pleiotropicos de ésta, o por el medicamento en sí. Consideran que los beneficios de las estatinas están exagerados y los resultados de los principales estudios estarían cuestionados  por falta de transparencia…
En fin, un contrapunto a lo conocido que nos sumerge aún más en un mar de dudas. Queda claro, en mi opinión de la participación de los lípidos en prevención secundaria y que el papel de las estatinas y otros fármacos que reduzcan los LDL-c es incuestionable. Sin embargo, en prevención primaria es muy probable que los lípidos no sean la causa principal o inicial si no otras causas no del todo conocidas (inflamatorias, oxidativas…) que  sería necesarias para que éstos actuaran. Es mi opinión.


Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM, Hama R, Hamazaki T, Hammarskjöld B, et al
LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Oct;11(10):959-970. doi: 10.1080/17512433.2018.1519391. Epub 2018 Oct 11.https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.

Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, Appel LJ, Creager MA, Kris-Etherton PM, Miller M, Rimm EB, Rudel LL, Robinson JG, Stone NJ, Van Horn LV; American Heart Association.
 Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017 Jun 15. pii: CIR.0000000000000510. doi: 10.1161/CIR.0000000000000510. [Epub ahead of print] 



jueves, 8 de noviembre de 2018

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

Personalmente soy de la opinión que los estudios, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), realizados “head-to-head” entre dos moléculas aportan un valor añadido que no tienen los realizados frente a placebo. La falta de estos estudios condiciona que las evidencias sean muy limitadas a la hora de hacer recomendaciones a partir del segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). En la actualidad gran parte de estas asociaciones no tienen evidencias, son solo suposiciones o recomendaciones por “opinión de expertos”. Sin embargo, como hemos visto en post anteriores, no todas esta asociaciones son “aditivas” pueden ser “subaditivas” pues los mecanismos fisiopatológicos de las mismas puedan compensarse, como en el efecto de glucagón entre los inhibidores del trasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT-2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), por ejemplo.
Otra cosa es que el efecto beneficioso cardiovascular (CV) de un fármaco no vaya a la par de su eficacia metabólica, cuando cambian las condiciones, tal es el caso de la enfermedad renal crónica (ERC), como ocurre en la familia de fármacos cuya acción se produce a nivel renal, tal es el caso de los iSGLT2.
Y es que la ERC es extremadamente prevalente en el paciente con DM2 y sobre todo cuando ya se tiene una edad. Se comenta que el 22% de los pacientes con DM2 tendrían una insuficiencia renal (IRC) entre moderada y grave, o filtrados glomerulares estimados (eFG) por debajo de 60 ml/min/1,73m2, o estadios de ERC entre 3-5, al tiempo que el 38% tendrían una ERC leve o una eFG entre  ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2, estadio 2 de ERC. Unas prevalencias que se incrementarían por encima de los 65 años a 43% entre moderada y grave ERC y a 48% una ERC leve. Esta situación modificaría la efectividad de ciertas familias de fármacos.
En realidad, los cambios en la acción de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se señalan en las Guías de Práctica Clínica (GPC) en eFG inferiores a 60 ml/min/1,73m2, pero no entre este umbral y 90 ml/min/1,73m2, cuando se trata de una situación muy prevalente.
Este post comenta la comparación en esta situación dos tipo de fármacos, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4), fármacos con un buen comportamiento en la ERC, frente a iSGLT-2 cuya acción se realiza a nivel renal y que su acción puede verse comprometida cuando existe una ERC moderada o grave.
El estudio CompoSIT-R (comparison of sitagliptin with dapagliflozin in mild renal impairment) es un ECA  que compara la eficacia y seguridad de un iDPP4, la sitagliptina, con un iSGLT2, la dapagliflocina, en pacientes con DM2 con una leve insuficiencia renal crónica. 
Para ello se eligieron pacientes mayores de 25 años con DM2 y ERC leve, o ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2. Todos ellos estaban en tratamiento con una dosis estable de metformina (MET, ≥1500 mg/día), sola o en combinación con sulfonilureas (SU) durante ≥8 semanas y con una HbA1c ≥7,0% y  ≤9,5%. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir o sitagliptina 100 mg (n = 307) o dapagliflocina 5-10 mg (n = 306) una vez al día durante 24 semanas.
Para ello se aplicó un modelo estadístico analítico longitudinal de no inferioridad entre la sitagliptina y la dapagliflocina en la reducción de la HbA1c a las 24 semanas; y de superioridad si tras el análisis se demostraba la no inferioridad.
Al inicio la HbA1c fue de 7,7 y 7,8%, y  el FGe de 79,4 y de 76,9 ml/min/1,73m2 en el grupo de la sitagliptina y de la dapagloflocina, respectivamente.
A las 24 semanas no se encontraron diferencias entre los descensos de la HbA1c ambas moléculas, o una diferencia de  −0,15% (−0,26, −0,04) %, p = 0,006, por lo que se declaró la no inferioridad de una molécula frente a la otra y de superioridad de la sitagliptina frente a la dapagliflocina, eso sí, con una diferencia mínima.
El objetivo de alcanzar una HbA1c inferior a 7% se consiguió en el 43% con sitagliptina y un 27% con dapagliflocina. No hubo diferencias en la glucosa posprandial a las dos horas entre ambas moléculas.
Los efectos secundarios fueron escasos, con parecidas tasas de hipoglucemias.
La pérdida de peso y de presión arterial (PA) fue superior en el grupo de la dapagliflocina.
Concluyen que en pacientes con DM2 con ERC leve y un mal control  metabólico en tratamiento con MET y SU, la adición de sitagliptina genera unos mejores resultados metabólicos en comparación con la dapagliflocina, y con escasos efectos secundarios. Unas conclusiones a tener en cuenta en pacientes ancianos.
Este estudio ha sido diseñado y realizado por el laboratorio fabricante de la molécula.

Scott R, Morgan J, Zimmer Z, Lam RLH, O'Neill EA, Kaufman KD, Engel SS, Raji A. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 18. doi: 10.1111/dom.13473. [Epub ahead of print]


domingo, 4 de noviembre de 2018

El control de los factores de riesgo cardiovascular iguala el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y sin diabetes

El control de los factores de riesgo cardiovascular iguala el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y sin diabetes

La diabetes tipo 2 (DM2) tiene un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado como consecuencia del aumento de una serie de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que en cantidad y calidad se presentan conjuntamente en esta enfermedad. La DM2 por sí misma, se admite, ya es un FRCV por si sola.
Clásicamente se ha postulado que la DM2 tiene un riesgo de muerte por causa cardiovascular (MCV) entre dos y cuatro veces mayor que la población general.
Por ello, se ha propuesto hacer un abordaje más intenso de los FRCV de estos pacientes con el fin de reducir la MCV y la morbilidad por esta causa. De ahí el tratamiento intensivo de los niveles de lípidos, de la presión arterial (PA) o de HbA1c con el fin de reducir el RCV. El estudio Steno-2, del que hemos hablado en diversas ocasiones, mostró como el tratamiento multifactorial con cambios en los estilos de vida (MEV) y mediante fármacos, era capaz de reducir el RCV, el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV).
En post anteriores hemos visto a partir de encuestas epidemiológicas de EEUU como la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) que las tendencias farmacológicas y los objetivos intermedios en el paciente con DM2 había mejorado  (Stark Casagrande et al) y que probablemente eran la causa del cambio de tendencia en mortalidad en estos pacientes en EEUU según estas mismas encuestas (Tsujimoto T et al) Según éste último la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos 1999-2004 y 2005-2010 se redujo un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca, llegando si se comparaba con los individuos no DM, que las diferencias entre ambos se minimizaban.  A su vez cambiaban las causas de muerte pasando de CV al cáncer. En otro análisis de Gregg EW et al, que comentamos, vimos como las tasas de mortalidad, fueran MCC o MCV, en aquel país se reducían hasta un 16% entre el 2000-2010, aunque seguían más altas en los pacientes con DM. Comentábamos que no sabíamos si  estos datos podían generalizarse.
El artículo que comentamos evalúa la asociación entre el exceso de riesgo de MCV y EvCV entre los pacientes con DM2, en relación al número de FRCV según los objetivos que señalan las Guías de Práctica Clínica (GPC) comparados con controles por edad, sexo y residencia en Suecia. Se hicieron análisis auxiliares con los que valorar la fuerza de la asociación entre los FRCV y  el riesgo de muerte y EvCV asociadas a la DM. A su vez se evaluó la asociación entre las diversas variables de FRCV como la HbA1c, la PA sistólica (PAS), y las lipoproteínas de baja densidad  (LDL-c) dentro del rango de objetivos basados en la evidencia.
Los pacientes se identificaron del  Swedish National Diabetes Register incluyendo todos aquellos con al menos una entrada entre enero del 1998 y diciembre del 2012. Cada paciente con DM2 fue apareado según edad, sexo y localización con 5 pacientes controles sin DM2 aleatorizados según la población sueca registrada. De éstos se generaron dos cohortes, 271.174 con DM2 y 1.355.870 controles que siguieron  5,7 años.
Se aplicó un método de regresión Cox para evaluar el exceso de riesgo en los EvCV (MCV, infarto agudo de miocardio -IAM-, accidente vásculocerebral -AVC-, y hospitalización por insuficiencia cardíaca -IC-) asociada al hábito tabáquico y las diferentes variables de FRCV fuera de objetivo.
En los 5,7 años se produjeron 175.345 defunciones. En los pacientes con DM2 el exceso de riesgo de EvCV se redujo progresivamente según cada variable de FRCV que se encontrara en los objetivos recomendados.
En los pacientes con DM2 con los cinco variables de FRCV dentro los objetivos el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de MCC frente a controles fue de 1,06 (IC 95% 1,00-1,12), el HR de IAM de  0,84 (IC 95% 0,75-0,93), y de AVC de 0,95 (IC 95% 0,84-1,07).
En cuanto al exceso de riesgo de hospitalización por IC estuvo permanentemente más alto en los pacientes con DM2 que entre los controles, HR 1,45 (IC 95% 1,34-1,57).
Sorprendentemente en los pacientes con DM2 la HbA1c encima de los objetivos fue el más importante predictor de AVC y de IAM. El hábito tabáquico, por su parte, fue el principal predictor de muerte.
Concluyen, que en los pacientes con DM2 que tienen 5 variables de FRCV en los objetivos fijados por la evidencia parecen no tener un exceso de riesgo de MCC, de IAM, o de AVC, en comparación con la población general. No sí de IC sigue con un riesgo aumentado. A su vez mostraron como la edad (cuanto más joven) y FRCV fuera de rango aumentaría de manera significativa el riesgo relativo de EvCV, lo que apoyaría la idea de aplicar objetivos CV más estrictos en pacientes jóvenes con el fín de prevenir EvCV con la edad. Finalmente, al contrario de lo admitido, la HbA1c sería un fuerte predictor de EvCV.

Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Sattar N, Eliasson B, Svensson AM, Zethelius B, Miftaraj M, McGuire DK, Rosengren A, Gudbjörnsdottir S. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):633-644. doi: 10.1056/NEJMoa1800256.

Tsujimoto T, Kajio H, Sugiyama T. Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]

Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 

Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3.


jueves, 1 de noviembre de 2018

Reanálisis del estudio PREDIMED. La dieta mediterránea con aceite de oliva o frutos secos previene los eventos cardiovasculares.

Reanálisis del estudio PREDIMED. La dieta mediterránea con aceite de oliva o frutos secos previene los eventos cardiovasculares.

Hace 5 años nos hicimos eco del estudio PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) de prevención de la diabetes tipo 2 (DM2) sobre la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) mediante la introducción de la dieta mediterránea (MedDiet) suplementada con grasas vegetales (frutos secos o aceite de oliva). En un análisis realizado el año pasado (2017) se detectó que este estudio publicado en el 2013 al parecer tenía algún defecto en el análisis según la distribución de las variables esperada en la aleatorización al inicio del estudio, lo que ha obligado a la retirada del artículo original y la publicación de otro con estos defectos subsanados. Los cambios han sido mínimos, pero precisa un comentario en este blog.
La MedDiet es una dieta integrada por alta ingesta de aceite de oliva, fruta, frutos secos, alimentos vegetales, legumbres, moderada ingesta de pescado, carne de ave, carne roja, vino, y productos lácteos. Y escaso consumo de carnes procesadas y azúcares refinados 
Como vimos en el anterior post, del artículo retirado, se diseñó un estudio clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico con  tres tipos de dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) pero sin  ECV demostrada. Una dieta baja en grasas (dieta control), una MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos, y se las relacionó con  la incidencia de la DM2, pero en el artículo que comentamos, con la prevención de los EvCV en estas personas (prevención primaria) durante un seguimiento medio de 4,8 (2,8-5,8) años.
Todas las personas mostraban al menos tres factores de riesgo cardiovascular y/o historia familiar de ECV prematura, pero no tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) o DM2.
A todos ellos se les hicieron intervenciones educativas por grupos, mediante un dietista. Los individuos de la MedDiet con aceite de oliva se les proporciono un litro por semana, y a los integrantes de los frutos secos (tres tipos), 30 gr por día. Al grupo de la dieta baja en grasas se les aconsejaron reducir este tipo de grasas en la ingesta. Los individuos de todos los grupos fueron controlados cada año con cuestionarios sobre estilos de vida mostrando todos ellos una buena adherencia a la dieta y fueron valorados los objetivos dietéticos planteados. El objetivo primario fue determinar las tasas de EvCV mayores (infarto agudo de miocardio –IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-, o muerte por causas cardiovasculares -MCV). Este objetivo se  cumplió el 22 de Julio del 2011 (a los 4,8 años), por lo que el ECA fue detenido.
El actual análisis es una revisión de cómo los participantes fueron asignados a los diversos grupos de intervención, las irregularidades del proceso de aleatorización.
Desde octubre del 2003 hasta junio del 2009 un total de 8.713 individuos fueron evaluados, quedando al final 7447 personas (55-80 años), 57% mujeres, que fueron aleatorizadas a cada uno de los grupos.
 En éstos, el objetivo primario se detectó en 288 participantes, que tras la realeatorización  y análisis estadístico multivariante mostraron unos resultados casi idénticos al estudio original retirado, 96 EvCV ( 3,8%) o un hazard ratio (HR) por intención de tratar de 0,69 (IC 95%, 0,53-0,91) en la MedDiet con aceite de oliva; 83 EvCV  (3,4%) y un HR de 0,72 (IC 95% 0,54 -0,95) en la MedDiet con frutos secos, frente al grupo control de dieta pobre en grasas 109 EvCV (4,4%).  
Las tasas de incidencia del objetivo primario CV fueron de de 8,1 en  MedDiet con aceite de oliva, 8,2  en MedDiet con frutos secos y de 11,2 casos por 1000 personas y año en el grupo control.
Concluyen que en individuos con alto riesgo cardiovascular la incidencia de EvCV fue inferior en aquellos individuos que ingirieron la  MedDiet suplementada con aceite de oliva o frutos secos en vez de una dieta baja en grasas. Los resultados aportados no difieren del documento inicialmente publicado.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Fitó M, Gea A, Hernán MA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):e34. doi: 10.1056/NEJMoa1800389. Epub 2018 Jun 13.

Martínez-González MA, Ros E, Estruch R. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1388-1389. doi: 10.1056/NEJMc1809971.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, D Pharm, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; the PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013 Feb 25. [Epub ahead of print] ARTICULO RETIRADO


domingo, 28 de octubre de 2018

En el paciente con diabetes tipo 2 con insuficiencia cardiaca se recomienda los inh SGLT-2

Insuficiencia cardíaca y diabetes,alteraciones metabólicas e intervenciones terapéuticas: Revisión del Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) de la European Society of Cardiology (ESC).

Comentario de Enrique Carretero Anibarro.

La insuficiencia cardíaca (IC) se está convirtiendo en una epidemia y a pesar de los avances todavía presenta un pronóstico nefasto.
Comorbilidades como la diabetes mellitus tipo 2  (DM2), la obesidad o la enfermedad renal crónica (ERC), son  altamente prevalentes en la población con IC. En particular, la combinación de DM2 con IC está en rápido crecimiento, debido principalmente a la obesidad.
Los pacientes con IC tienen una prevalencia cuatro veces mayor de DM2 (20%) que los pacientes sin IC (4-6%). En los pacientes hospitalizados por IC la proporción de DM2 asciende hasta el 40%.
A su vez, los pacientes con DM2 tienen un riesgo 75% mayor de muerte cardiovascular(CV)  y
hospitalización por IC en comparación con los no DM2. Además, el riesgo de desarrollar IC se multiplica por 2,5 para los pacientes DM2.
Por lo tanto, existe una asociación bidireccional entre IC y DM2,de tal manera que ambos de forma
recíproca aumentan su incidencia y empeoran su pronóstico.
Numerosos estudios clínicos con fármacos antidiabéticos demuestran que algunos de estos medicamentos tienen efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular (RCV). En consecuencia, los antidiabéticos están ganando interés por su potencial beneficio en el tratamiento de IC.
En este contexto el Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) de la European Society of Cardiology (ESC) estableció un grupo de trabajo para estudiar el papel de los diferentes agentes antidiabéticos respecto a la IC. Seguidamente los vamos a abordar de forma individual:
Metformina (MET)
La MET es el fármaco de primera línea para el control glucémico de la DM2, presenta una reducción de mortalidad y morbilidad CV en pacientes DM2 con o sin IC y por ello también se  recomienda la MET como primera línea para el tratamiento de la DM2 en pacientes con IC,  según las  actuales directrices de la ESC (clase IIa, nivel de evidencia C).
Glitazonas (Tiazolidinedionas) (GTZ)
Los meta-análisis de Nissen mostró que la rosiglitazona confería un mayor riesgo de infarto de miocardio (IAM) y de IC, independientemente del riesgo de muerte CV. Esto obligó a la  Food Drug Administration (FDA) a advertir de este riesgo en el etiquetado de esta molécula en EEUU.
El estudio  Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD) en pacientes DM2 sin antecedentes de IC, no reprodujo estos  resultados pero sí reveló un aumento de IC con la rosiglitazona. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la suspensión de la rosiglitazona en el 2010.
En el ensayo PROactive en pacientes DM2 con enfermedad coronaria establecida, o accidente
cerebrovascular  isquémico (ACV) o enfermedad arterial periférica, pero sin IC, redujo un objetivo secundario compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM no fatal y ACV no mortal; un beneficio que se mantuvo a pesar el aumento del riesgo de la IC.
El resultado clínico diferencial de la rosiglitazona y de la pioglitazona puede reflejar los efectos opuestos que estas dos moléculas tienen sobre el metabolismo lipídico.
Estos hallazgos sugieren que el empeoramiento de la IC es un efecto de clase de las GTZ, y por ello la ESC establece que la GTZ están contraindicadas en el tratamiento de pacientes DM2 con IC (clase III, nivel de evidencia A).
Análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)
Algunos ensayos sobre aGLP-1 produjeron resultados beneficiosos sobre el RCV.
Los ensayos LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) redujeron la muerte por IAM no fatal, ACV no mortal en pacientes con DM2 y alto RCV. Por el contrario, los ensayos lixisenatida (ELIXA) y exenatida (EXSCEL) tuvieron efectos neutros sobre el RCV.
Ninguno de los anGLP-1 mejoró los resultados de la IC en estas poblaciones, más aún, se aumentó la
frecuencia cardíaca en aproximadamente 3 latidos por minuto.
Además, en los estudios FIGHT y LIVE en pacientes con IC con fracción de eyección reducida con o sin DM2, la liraglutida aumentó los eventos CV.
El último estudio recientemente publicado con albiglutida (HARMONY) redujo un 22% el riesgo del
objetivo compuesto: muerte CV (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Se espera para 2019 los resultados del estudio con dulaglutida (REWIND).
Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa4  (iDPP-4)
En contraste con los aGLP-1 los ensayos con iDPP-4 se mostraron neutrales respecto al RCV.
En el SAVOR-TIMI, la saxagliptina aumentó el riesgo de hospitalización por IC al 27%. Sin embargo, no se detectó mayor riesgo de IC con alogliptina (EXAMINE), ni con sitaglipitina (TECOS) ni tampoco con linagliptina (CARMELINA).
Un meta-análisis de los ensayos reveló un aumento de riesgo del 14% de IC con iDPP-4, pero con gran heterogeneidad entre las diferentes sustancias.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2)
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, empagliflozina redujo el objetivo compuesto: MCV, IAM no fatal y ACV no mortal en pacientes DM2 con enfermedad CV (ECV).
Redujo un 38% la MCV. Disminuyó la MCC y el riesgo de hospitalización por IC en un 35%, y esta reducción alcanzó el 40% en los pacientes con tasa de filtración glomerular (eGFR) entre 30 y 60 ml/ min/1,73 m2.
Aunque sólo el 10% de los pacientes en EMPA-REG tenían un historial de IC al inicio del estudio, el efecto beneficioso sobre las hospitalizaciones por IC y MCV fueron consistentes en pacientes con
o sin IC.
La Canagliflozina (CANVAS) también redujo el objetivo compuesto de MCV, IAM y ACV no 
mortal y la hospitalización por IC en pacientes con DM2 con alto RCV.
En breve se publicará el ensayo realizado con Dapagliflozina (DECLARE), nos han avanzado recientemente en nota de prensa que los resultados sobre IC resultan muy positivos.
Los beneficiosos efectos sobre la IC pueden ser considerados un efecto de clase de los iSGLT-2.
Varios estudios en curso aportarán pruebas sobre si los iSGLT2 pueden mejorar el resultado en  pacientes con IC con o sin DM. Dos ensayos con Empagliflozina en IC: uno con fracción de eyección reducida y el otro preservada (EMPEROR-Reducido/Preservado) y un ensayo con Dapagliflozina en IC con fracción de eyección reducida (DAPA-HF).

*Y aún existen varias dudas a dilucidar: ¿Está restringido el efecto protector de los iSGLT2 sobre el IC a pacientes DM2 o también se aplica a pacientes no DM2? ¿Esta protección CV se mantiene en
prevención primaria, en pacientes DM2 sin patología CV?.
En el mundo de la DM2 el futuro es muy prometedor porque existen numerosas cuestiones pendientes de esclarecer :
- En los grandes ensayos clínicos las poblaciones de pacientes reclutadas son muy heterogéneas, ello
difumina la detección de los beneficios potenciales. Sería interesante identificar subpoblaciones de
pacientes que nos ayude a diseñar futuros ensayos clínicos.
- Se ha detectado diferencias de eficacia de los antidiabéticos en hombres y mujeres. En dos metaanalisis, se asoció un perfil de RCV menos favorable y un mayor riesgo de muerte en mujeres en comparación con hombres.
-La terapia de DM2 a menudo implica la combinación de antidiabéticos pero los efectos aditivos o
Sinérgicos de los fármacos combinados en IC aún no han sido investigados.
-Por último, los objetivos compuestos finales (los famosos MACE) es una cuestión muy debatida. Los objetivos compuestos finales "duros", exigidos actualmente por las agencias internacionales, son adecuados para ensayos de seguridad CV pero al suponer grandes tamaños muestrales son  excesivamente caros. Quizás sería más práctico otros diseños con variables de evaluación "blandas" orientadas al paciente que requieren muestras más pequeñas,  menos costosas y  útiles en ensayos enfocados a subpoblaciones seleccionadas.
En resumidas cuentas, concordancia con la expuesto en los recientes algoritmos de la EASD-ADA, en el caso concreto de los pacientes DM2 con IC el grupo terapéutico que aporta más evidencia actualmente son los iSGLT-2.


Maack C,Lehrke M, BacksJ. Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association–European Society of Cardiology.European Heart Journal. (2018). https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy596



jueves, 25 de octubre de 2018

EASD Berlin 2018. Actualización del Consenso que la American Diabetes Association (ADA) y de la European Association for the Study of Diabetes (EASD)

EASD Berlin 2018. Actualización del Consenso que la American Diabetes Association (ADA)  y de la European Association for the Study of Diabetes (EASD)


Desde el 2012 vamos dando cuenta de los consensos que la American Diabetes Association (ADA)  conjuntamente con la European Association for the Study of Diabetes (EASD) hacen en relación al abordaje de tratamiento glucémico del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) no gestante, bajo el prisma del enfoque centrado en el paciente. También estas recomendaciones no se pueden aplicar a pacientes con DM monogénicas, diabetes tipo 1 (DM1) o en la DM de los niños en general.
La individualización del tratamiento según las características del paciente ha hecho que la fuerza de las nuevas evidencias obligaran a un nuevo consenso en el 2015 (del que dimos cuenta) y este último presentado en el reciente encuentro del EASD en Berlín. En éste se han introducido nuevas recomendaciones  surgidas tras la revisión de la literatura desde el 2014. Se mantiene el objetivo de conseguir un control glucémico con el propósito de reducir las complicaciones y de mantener la calidad de vida en un contexto de manejo del riesgo cardiovascular (RCV) centrado en el paciente.
El punto de HbA1c más razonable en la mayoría de adultos no gestantes con una esperanza de vida suficiente y con el objetivo de conseguir beneficios microvasculares a los 10 años sigue siendo el 7% o menos (53 mmol/mol). Los objetivos del tratamiento glucémico debe en cualquier caso personalizarse según las preferencias del paciente, riesgos del tratamiento (hipoglucemia y aumento de peso) y las características del paciente (comorbilidad y fragilidad).
Se abordan elementos sobre el manejo de los estilos de vida, los recursos con los que cuenta y sobre la educación del paciente en el autocontrol. En este aspecto son especialmente importantes los esfuerzos dirigidos a la pérdida de peso utilizando para ello los cambios de los estilos de vida, la medicación y las intervenciones quirúrgicas. Dentro de las nuevas tecnologías los sistemas de monitorización continua tipo flash proveen de más información al paciente pero sus beneficios en el paciente con DM2 son hasta ahora escasos.
El manejo del riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) en el paciente con DM2 es fundamental en el tratamiento de la DM2 de ahí la importancia del tratamiento multifactorial. Así se introducen las nuevas recomendaciones relativas al paciente con DM2 con enfermedad cardiovascular (ECV) previa sobre la utilización de los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2) y los agonistas de los receptores de péptido glucagón-like-1 (aGLP1) dado sus beneficios cardiovasculares (CV).
En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) o insuficiencia cardíaca (IC) y ECV arteriosclerótica se recomendarían a su vez los iSGLT-2 y los aGLP-1 que han demostrado su eficacia.
Muy interesante los graficos aportados por esta revisión.


Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018 Oct 5. doi: 10.1007/s00125-018-4729-5. [Epub ahead of print]

Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes:A Patient-Centered Approach Position Statement of the American DiabetesAssociation (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD. DiabetesCare Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012 

domingo, 21 de octubre de 2018

Sobre la aplicabilidad de un programa “on line” de pérdida de peso.

Sobre la aplicabilidad de un programa “on line” de pérdida de peso.

El Diabetes Prevention Program (DPP) es un estudio clásico publicado en el 2002  que demostró que  actuaciones sobre los estilos de vida (IEV) sean por la dieta o por el ejercicio físico, que produzcan pérdida de peso, pueden prevenir el debut de la diabetes tipo 2 (DM2) en pacientes con prediabetes (PRED). A su vez este estudio permitió conocer el efecto de la utilización de la metformina (MET) en este mismo objetivo. Realizado en  inicialmente en 24 clínicas de EEUU entre 1996-99 y sobre  3.234 individuos  mostró como pequeñas pérdidas de peso en personas con PRED conseguido mediante cambios dietéticos (menos calorías y grasas) e incrementos de la actividad física (150 minutos semanales) eran capaces de prevenir o retrasar la DM2. En este estudio se demostró que la MET redujo la aparición de DM2 en un 31% y el grupo de IVE  la reducción de la incidencia de la DM2 llegó al 58% a los 2,8 años de seguimiento. Lo más importante fue que la pérdida de peso llegó a ser el mayor predictor de la DM2.
Tras ello el DPP se continuó durante 10 años más en el conocido como DPP Outcomes Study (DPPOS).
Como vimos con el estudio de Lean ME et al si somos capaces desde la Atención Primaria  de reducir el peso en más de 10 kg y durante más de 12 meses se puede incluso llegar a la remisión de la DM2. Así la pérdida de peso sería el principal condicionante de la progresión de la PRED a DM, como de ésta a su remisión total. Lo que convierte al peso corporal en un objetivo en sí mismo.
Sin embargo, la implicación de los individuos en este tipo de programas, como el del DPP  es bajo, no pasó del 33% de los individuos inicialmente identificados, por lo que su impacto a nivel poblacional es bajo. De ahí que las nuevas herramientas que nos proporciona internet, con programas ad hoc on line podría ser una alternativa con la que aumentar la participación y la consecución de los objetivos.
Este estudio evalúa esta herramienta a la hora de implementar el programa del DPP y sus efectos a los 6 y 12 meses en forma de objetivos de peso en un escenario de práctica habitual. Una comparación directa (head-to-head) entre la implementación on line frente a la acción directa “persona-persona” del DPP y otra frente al programa estándar de pérdida de peso MOVE!, utilizando los datos proporcionados por el ensayo clínico no aleatorizado (ECA) de pacientes con PRED del Veterans Health Administration (VHA) entre el 2013 y el 2016.
 Los 268 individuos participantes on line tenían un índice de masa corporal (IMC) en rango de obesidad ≥30 o de sobrepeso ≥25 y con al menos una condición diagnóstica de PRED seis meses antes (criterios del American Diabetes Association -ADA). Dos ramas, personas del programa VHA-DPP frente al programa estándar de pérdida de peso MOVE! (n= 114).
Los pacientes fueron elegidos entre el 2013-14 y seguidos en cuatro lugares geográficos distintos. 
Se trata, por tanto, de un estudio no aleatorizado, que analiza, la pérdida de peso secundaria a la aplicación del programa DPP on line y secundariamente compara estos resultados con individuos que participan en intervenciones individuales de forma paralela.
El programa on line DPP  incluyó un grupo virtual, con un consejero o dinamizador (“e-coach”), y módulos semanales...Los programas “persona a persona” incluyeron de 8-22 personas por grupo en sesiones presenciales. Se hicieron las mediciones de los cambios del peso corporal a los 6 y 12 meses.
De las 1.182 invitaciones a participar solo 263 (23%) fueron los incluidos en el estudio on line. De éstos 158 (56%) completaron 8 o más módulos, siendo sus cambios en el peso corporal medio de -4,7 kg a los 6 meses y de -4 kg a los 12 meses.
Los participantes que completaron una o más sesiones o módulos DPP vía on line tuvieron más probabilidad de completar 8 o más sesiones o módulos que el grupo “persona a persona” (87% de DPP on line frente a 55% del MOVE!, p inferior a 0,001). De la misma manera los participantes de la aplicación DPP on line perdieron más peso que los del grupo MOVE!, tanto a los 6 como a los 12 meses, pero no hubo diferencias en el peso entre el DPP on line que aquel DPP realizado “persona-persona”.
Concluyen que una intervención del programa del DPP via on line tuvo una más alta participación que aquella realizada “persona-persona” pero consiguió una pérdida de peso parecida. Esto quiere decir que una intervención sobre los IEV tipo DPP via on line puede ser tan efectiva como la misma “persona a persona”permitiendo mayor difusión.
Este estudio tiene algunas limitaciones que impiden su generalización, habida cuenta que la población fue la del VA y los participantes no fueron aleatorizados... pero no deja de ser una experiencia alentadora.

Moin T1, Damschroder LJ2, AuYoung M2, Maciejewski ML3, Havens K4, Ertl K5, Vasti E6, Weinreb JE7, Steinle NI8, Billington CJ9, Hughes M2, Makki F2, Youles B2, Holleman RG2, Kim HM10, Kinsinger LS11, Richardson CR12. Results From a Trial of an Online Diabetes Prevention Program Intervention. Am J Prev Med. 2018 Sep 19. pii: S0749-3797(18)32104-4. doi: 10.1016/j.amepre.2018.06.028. [Epub ahead of print]

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print]



jueves, 18 de octubre de 2018

Efectos de la empaglifocina en la supervivencia a largo plazo del paciente con diabetes tipo 2

Efectos de la empaglifocina en la supervivencia a largo plazo del paciente con diabetes tipo 2

Sabemos que el EMPA-REG OUTCOME fue un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego (ECA), el primero en su grupo de  fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2); una familia que tiene el efecto de reducir los niveles de glucemia inhibiendo la reabsorción renal de glucosa, incrementando, consiguientemente, la secreción urinaria de la misma.
Este estudio, que supuso un antes y un después en los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENICV) al mostrar efectos preventivos a nivel cardiovascular (CV), evaluó el efecto de una dosis diaria de empagliflozina (a dosis de 10 o 25 mg) frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares (EvCV) previos (prevención secundaria). Este hecho lo ha diferenciado de otros  ENICV  de la misma familia, como el DECLARE-TIMI (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) con dapagliflocina, como comentamos, en donde el 60% de los pacientes eran de prevención primaria (solo factores de riesgo cardiovascular –FRCV).
El objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME fue muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario hospitalización por angina inestable.
Se incluyeron a 7.020 pacientes durante una duración media de 3,1 años, el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). En éste, hubo una reducción de las tasas de MCV 3,7% frente a  5,9%  del grupo placebo; es decir una reducción del  38% del riesgo relativo -RR-.  En la hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%, respectivamente) una reducción del RR del 35%  y en la MCC (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente) una reducción del RR del 32%.
Todo ello en un período de seguimiento de 3,1 años.
¿Pero cómo afectan estos datos a nuestros pacientes en la vida real?
Se admite que la esperanza de vida del paciente con DM2 está reducida en 6-7 años a la edad de 60 años de edad cuando se compara con individuos sin esta alteración metabólica. Como serían los resultados del EMPA-REG OUTCOME si se extrapolara al total de la vida del individuo. La carta clínica que comentamos en este post, y firmada por importantes expertos de este campo, aborda este supuesto. 
Estimar a largo plazo los beneficios de la empagliflocina en la vida útil residual del individuo. El efecto de la empagliflocina frente al placebo en la MCC según la duración de la vida del individuo utilizando la edad del paciente en vez del tiempo transcurrido desde la aleatorización.
Con ello se estimó una curva de supervivencia no paramétrica según la edad  de Kaplan-Meier según cada año de edad y cada grupo de tratamiento. Es decir una estimación anual de la supervivencia según la esperanza de vida residual debajo de la curva hasta un máximo de 90 años.
Las diferencias  de las áreas debajo de las curvas de supervivencia se interpretaron como efectos del tratamiento en tiempo libre de EvCV.
Así la supervivencia media a la edad de 45 años fue de 32,1 años con la empagliflocina frente a 27,6 con el placebo, o una diferencia de 4,5 años (IC 95% 1,3–7,8; p=0,007). A la edad de 50 años fue de 28,5 años frente a 25,4, o una diferencia de 3,1 años (IC 95% 0,9–5,3; p=0,005). A la edad de los 60 años fue 21,8 años frente a 19,2 años o una diferencia de 2,5 años (IC 95% 1,1–3.9 p=0,001).
A la edad de 70 años 14,8 frente a 12,8 años o una diferencia de 2,0 años (IC 95% 0,7–3,2; p=0,003). Y por último a la edad de 80 años fue de 7,7 a 6,7 años o una diferencia de 1 año (IC 95% −0,3 a 2,2; p=0,13.  Es decir el aumento de supervivencia absoluto se redujo con la edad mientras que el incremento relativo se mantuvo entre un 12-15% independientemente de la edad.
Según esta estimación la empagliflocina a largo plazo mejora la supervivencia entre 1 y 5 años en los pacientes con DM2 con EvCV previos.

Brian Claggett, John M. Lachin, Stefan Hantel, David Fitchett, Silvio E. Inzucchi, Hans J. Woerle, Jyothis T. George, Bernard Zinman, M. Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease Survival Estimates From the EMPA-REG OUTCOME Trial.Circulation. 2018;138:1599–1601. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033810 

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]




domingo, 14 de octubre de 2018

Confirmado, los inh SGLT-2 presentan mayor riesgo de infecciones genitales que otras terapias

Riesgo comparativo de infecciones genitales asociadas a los inhibidores del SGLT-2: Un estudio de cohortes retrospectivas de vida real.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) son una clase de antidiabéticos no insulinicos (ADNI) que reducen la glucemia independientemente de la insulina mediante la inhibición de la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal.  Los iSGLT-2 también ejercen efectos beneficiosos adicionales como reducción de la presión arterial (PA), el peso y han demostrado reducir el riesgo cardiovascular (RCV). 
Debido a que los iSGLT-2 aumentan la disponibilidad de glucosa en el tracto genitourinario en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se detectó un riesgo tres a cinco veces mayor de infecciones genitales. Como los ECA tienen criterios de inclusión muy estrictos que comúnmente excluyen pacientes con múltiples comorbilidades o alta fragilidad, situaciones relativamente habituales en la población general,  se plantean algunas dudas. ¿Los iSGLT2 incrementan este riesgo frente a otros ADNI?, ¿el riesgo es consistente en todos los subgrupos de sexo o edad?,  ¿existen diferencias entre las moléculas del grupo o es más pronunciado en un momento determinado del tratamiento?.
Un meta-análisis realizó comparaciones entre los iSGLT-2 y encontró que la Canagliflozina tenía un riesgo ligeramente mayor de infecciones genitales, seguida de Dapagliflozina y Empagliflozina.  Sin embargo, debido a la heterogeneidad en las características de los diferentes ECA  (por ejemplo, los criterios de inclusión, las definiciones de los resultados y la elección del comparador) los meta-análisis necesitan usar estimaciones de ECA que dificultan determinar las diferencias de riesgo reales.
Para aclarar estas dudas se realizó este estudio de cohortes retrospectivas que utilizó dos grandes bases de datos a las que ya hemos hecho referencia en post previos: TruvenHealth MarketScan ® (Abril 2013 - Diciembre 2016) y Optum © Clinformatics ® Datamart (abril de 2013 - septiembre de 2017), ambos con sede en EE.UU. Estas son bases de datos de seguros de salud que recopilan registros sobre la demografía de los pacientes, pacientes tratados hospitalariamente y también de forma ambulatoria.
En un primer análisis estadístico, utilizando el método de emparejamiento por propensity score se emparejaron cohortes de pacientes de ambos sexos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que iniciaban tratamiento con iSGLT-2 (canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina) o tratamiento con inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) (sitagliptina, saxagliptina, linagliptina o alogliptina). Se estimó el riesgo de infecciones genitales para los iSGLT-2 en comparación con los iDPP-4 mediante el cálculo del número de eventos, tasas de incidencia y cocientes de riesgo con intervalos de confianza (IC) del 95%.
El resultado primario medido fue “episodio de infección genital”,  definido como un compuesto de infecciones genitales por cándida, vaginitis o vulvovaginitis para las mujeres y en los hombres infecciones genitales por cándida, balanitis, balanopostitis, fimosis o parafimosis. Se restringió la definición de infecciones genitales solamente a las relacionadas con candidiasis
En un segundo análisis se crea una nueva cohorte de pacientes en la que se compara iSGLT-2 con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y además se llevaron a cabo dos análisis de subgrupos: primero se examinó el subgrupo de pacientes ≥60 años y segundo se estratificó comparando la dapagliflozina y la empagliflozina con la canagliflozina.
Iniciaron tratamiento con iSGLT-2 174.812 pacientes y  336.922 pacientes con iDPP-4. Se registraron 129.994 mujeres y 156.074 hombres. En las mujeres emparejadas con Propensity Score, se detectaron 3.599 casos de infecciones genitales con iSGLT-2 y 1.247 en el grupo de iDPP-4. 
Si comparamos iSGLT-2 con iDPP-4,  en las mujeres el HR fue de 2,80 (IC 95% 2,63-2,99), lo que se traduce en un exceso de riesgo por cada 1.000 personas-año de 87,6 (IC 95% 79,1-96,7). En los varones, el HR fue similar al de las mujeres en magnitud 2,66 (IC 95% 2,30-3,08) pero debido a una menor incidencia en los hombres, el exceso de riesgo por cada 1.000 personas-año fue significativamente menor 11,9 (IC 95% 9,4 -15,0).
Usando Canagliflozina como referencia, el riesgo de infección genital fue similar a Empagliflozina en las mujeres HR 0,97 (IC95% 0,89-1,05) y en los hombres HR 0,97(IC 95% 0,80-1,15), y Dapagliflozina en las mujeres HR 0,90 (IC 95% 0,83-0,97) y en los hombres HR  0,99 (IC 95% 0,83-1,17).
Los resultados fueron similares al comparar iSGLT-2 con aGLP-1 en las mujeres HR 2,91 (IC 95% 2,73- 3,10) y en los hombres HR 2,85 (IC 95% 2,42-3,35). Si se detectó mayores riesgos de infecciones genitales en los pacientes ≥60 años en mujeres HR 4,45 (IC 95% 3,83 -5,17) y en los hombres HR 3,30 (IC 95% 2,56-4,25).
La asociación infecciones genitales e iSGLT-2 se detectó en ambos sexos y en todas las bases de datos estudiadas,  fue de mayor magnitud en los pacientes ≥ 60 años. Estos hallazgos son consistentes con los ECA previos. 
Este aumento en el riesgo ya fue evidente desde el inicio del tratamiento (en el primer mes) y se mantuvo elevado durante todo el seguimiento. No se identificaron diferencias  significativas entre las diferentes moléculas del grupo iSGLT-2.
Los iSGLT-2 se asocian con un riesgo tres veces mayor de infecciones genitales en comparación con las otras dos clases de medicamentos antidiabéticos (iDPP-4 y aGLP-1) pero no podemos desestimar los potenciales beneficios que este grupo terapéutico puede aportar a nuestros pacientes DM2.
Es necesario sopesar el riesgo de efectos secundarios leves y fácilmente solucionables, sin graves complicaciones, con el potencial gran beneficio que estas moléculas presentan: reducción de presión arterial, peso y sobre todo reducción de RCV. Al fin y al cabo, toda decisión medica se basa en el equilibrio entre el beneficio- riesgo.
En el caso de las infecciones genitales los beneficios cardiovasculares de los iSGLT-2 superan con creces este efecto secundario.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Chintan V. Dave, Pharm.D,SebastianSchneeweiss, Elisabetta Patorno. Comparative risk of genital infections associated with SGLT2 inhibitors:A real-world retrospective cohort study.Diabetes Obes Metab.2018 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13531


Li D, Wang T, Shen S, Fang Z, Dong Y, Tang H. Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium‐glucose co‐transporter 2 inhibitors: A meta‐analysis of randomized controlled trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017;19(3):348-355.

jueves, 11 de octubre de 2018

EASD. Berlin 2018. El lorcaserin previene la diabetes mellitus y demuestra su no inferioridad cardiovascular. Estudio CAMELLIA-TIMI 61

EASD. Berlin 2018. El  lorcaserin previene la diabetes mellitus y demuestra su no inferioridad cardiovascular. Estudio CAMELLIA-TIMI 61

En nuestro país desde la retirada del último fármaco de la  familia de los estimulantes  (dexfenfluramina, fentermina, benfluorex,...) para la supresión de apetito, la sibutramina por tener un balance riesgo beneficio desfavorable, y  el fracaso del rimonabat (un endocanabinoide con riesgo psiquiátrico) hace 8 años, solo tenemos al orlistat como medicamento para el tratamiento de la obesidad.
Sin embargo, en Estados Unidos (EEUU) tienen algunos más, moléculas específicas y combinaciones de psicotrópicos con las que controlar el impulso a la ingesta.
En el  European Association for the study of Diabetes (EASD) se ha presentado el estudio CAMELLIA-TIMI 61 tanto en su aspecto de prevención de la diabetes (DM) como de la prediabetes (PRED)  como de no inferioridad cardiovascular (CV) de el lorcaserin, un agonista selectivo de la serotonina  que es capaz de reducir el apetito y con ello perder peso en pacientes con sobrepeso u obesidad. 
La US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el lorcaserin con dosis de 10 mg dos veces al día en el 2012 y en el 2016 su forma retardada de 20 mg; sin embargo esta sustancia no ha sido aprobada en Europa.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA)  realizado en 8 países en 12.000 pacientes con índice de masa corporal (IMC) de ≥27 kg/m2,  ≥ de 40 años con alto riesgo cardiovascular (RCV) o ≥ con DM y al menos un factor de riesgo cardiovascular (FRCV).
Los pacientes (6000 en cada grupo) fueron asignados a recibir lorcaserin 10 mg dos veces al día o placebo y fueron seguidos durante 3,3 años de media.  En todos ellos se implementó un programa de modificación de los estilos de vida.
Al inicio 6816 (56,8%) tenían DM, 3991 (33,3%) PRED y 1193 (9,9%) normoglucemia.
En un primer objetivo de eficacia metabólica se evaluó la incidencia de DM en pacientes con PRED al inicio. Y como secundario la incidencia de DM en todos los pacientes sin DM, reversión a la normoglucemia en pacientes con PRED y cambios en la HbA1c en pacientes con DM. También se evaluó la hipoglucemia.
Al año de seguimiento los pacientes en tratamiento con lorcaserin tuvieron una pérdida de peso neto frente a placebo de 2,6 kg (IC 95% 2,3–2,9) en los que presentaban DM, de 2,8 kg (IC 95% 2,5–3,2) en los con PRED y de 3,3 kg (IC 95% 2,6–4,0) en los con normoglucemia  (p inferior a 0,0001 en todos los análisis).
El lorcaserín redujo el riesgo de DM incidente en un 19% en pacientes con PRED (172 -8,5%- de  2015 frente a 204 -10,3%-  de 1976; hazard ratio –HR-  0,81 -95% 0,66–0.99; p 0,038) y en un 23% en aquellos sin DM  (174 -6,7%- de 2615 frente a 215 -8,4%- de 2569; HR 0,77 -IC 95% 0,63–0,94; p=0,012). 
De la misma forma el lorcaserin incremento de manera no significativa la obtención de la normoglucemia  en pacientes con PRED  (185 -9,2%- frente a 151 -7,6%-; HR 1,20 –IC 95% 0,97–1,49; p=0,093). A su vez fue capaz en pacientes con DM de producir una reducción de la HbA1c del 0,33% (IC 95% 0,29–0,38; p inferior a 0,0001) frente a placebo al año del inicio  y con HbA1c  medias de 7,0%. En los pacientes con DM al inicio las hipoglucemias y complicaciones graves fueron raras  aunque  algo mayores en el grupo de lorcaserin.
En cuanto a las complicaciones microvasculares el lorcaserin  mejoró las complicaciones microvasculares  en los pacientes con DM en 21% frente al grupo placebo (básicamente por  la reducción de la microalbuminuria) .
Concluyeron que el lorcaserin junto con la modificación de los estilos de vida reduciría el riesgo de DM, que induciría la hiperglucemia y el riesgo de complicaciones microvasculares en pacientes con obesidad o sobrepeso.  Al margen de explicarse estos datos por la pérdida de peso se apunta que esta sustancia podría actuar directamente a nivel hepático reduciendo gluconeogénesis  al estimular  el receptor del l5-hydroxytryptamine 2C (5-HT2C).
En la reunión de la EASD se presentaron los datos  CAMELLIA-TIMI 61 en cuanto a no inferioridad CV, mostrando como este fármaco tuvo un buen comportamiento CV, con reducciones de 0,9 mmHg la presión arterial sistólica (PAS), 11,7 mg/dl los triglicéridos  y 0,3%  la HbA1c. Algo que se tradujo en un HR de 0,99 en el objetivo compuesto CV  frente a placebo. Sin efectos en la angina inestable, revascularización coronaria o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Este efecto beneficioso a nivel metabólico y neutro CV le augura un buen futuro en el tratamiento de la obesidad, si bien es cierto que en el paciente con DM existen fármacos con propiedades preventivas a nivel CV y en la reducción de peso que lo superarían, sean los iSGLT-2 y algunos aGLP-1.

Bohula EA, Scirica BM, Inzucchi SE, McGuire DK, Keech AC, Smith SR, et al; CAMELLIA-TIMI 61 Steering Committee Investigators.  Effect of lorcaserin on prevention and remission of type 2 diabetes in overweight and obese patients (CAMELLIA-TIMI 61): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Oct 3. pii: S0140-6736(18)32328-6. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32328-6. [Epub ahead of print]

domingo, 7 de octubre de 2018

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

Sobre los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) hemos hablado largo y tendido. Sabemos que inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia y con ello  la secreción insulínica posprandial  y reducen la secreción de glucagón. Los  iDPP-4 conocidos son la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina.  La potencias de éstos en asociación con la metformina (MET) es semejante a la de las sulfonilureas (SU) +MET,  como vimos en otro post con el fármaco que comentaremos la linagliptina (Gallwitz B et al), pero con menos hipoglucemias.
El comportamiento de los iDPP-4 en la enfermedad renal crónica (ERC) es correcto y efectivo por debajo de filtrados glomerulares estimados (FGe) de 60 ml/min/1,73 m2 en la reducción de la  HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos,  como vimos con Howse PM et al , aunque los estudios al respecto dan amplios intervalos de confianza cuando se refieren a mortalidad por cualquier causa (MCC),  enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal terminal (ERT). Los estudios anteriores como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI),  el  Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)  aun existiendo subgrupos con ERC no dieron pie a extraer conclusiones categóricas en dichos subgrupos.
Por ello las conclusiones del Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA),  estudio de no inferioridad CV frente a placebo, presentado en el EASD en Berlin, aporta alguna luz al respecto.  
El CARMELINA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 27 países en 6980 pacientes (agosto del 2013) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c  entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina un comprimido diario o placebo añadido a su tratamiento habitual según criterios de las Guías de Práctica Clínica (GPC). De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
El objetivo primario fue determinar el tiempo que ocurrió MCV, IAM no fatal o AVC no fatal.
El objetivo secundario estuvo compuesto por el primer  ERT, reducción de , ≥ 40% en el FGe desde el inicio o muerte de causa renal.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611  individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo primario compuesto de MCV, IAM no fatal o AVC no fatal fue similar en ambos grupos, 12,4% (434) en el grupo de linagliptina frente a 12,1% (420) en el grupo placebo, o un  HR 1,02 (IC al 95% 0,89-1,17), de la misma forma que la MCC  HR 0,98 (IC al 95% 0,84-1,13) o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) 6 % (209 ) del grupo de linagliptina frente al  6,5% (226) del placebo, HR 0,9 (IC al 05% 0,74-1,08). 
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal,  9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y  8.8% (306) en el grupo placebo (HR 1,04, IC al 95% 0,89-1,22). 
A nivel renal la linagliptina redujo significativamente la progresión de la albuminuria HR 0,86, (IC al 95% 0,78-0,95, p  0,0034). 
La conclusión es que la linagliptina sería segura a nivel CV en población con alto riesgo CV y/ o ERC , no aumentando el riesgo de hospitalización por IC

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

- https://www.boehringer-ingelheim.com/CARMELINA

-Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trialThe Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6

-Howse PM, Chibrikova LN, Twells LK, Barrett BJ, Gamble JM.  Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12. 

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.


viernes, 5 de octubre de 2018

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c  en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción;  tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral  y  en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de  acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y  CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura  del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%. 
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características  en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó  la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad). 
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y  9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró  una HR de  0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide  con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con  6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que  en el  EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años  el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años.  Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.

*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

*Green JB, Hernandez AF, D'Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.


EASD Annual Meeting 2018. 

miércoles, 3 de octubre de 2018

Un mes de efemérides. Los 50 años de la glucohemoglobina A1c



 Bodas de oro de la glucohemoglobina A1c

Comentario de José Escribano Serrano y de Alfredo Michán Doña.

Estimados compañeros, quisiéramos hacer nuestra la frase que siempre se ha atribuido a Isaac Newton y deciros que “si hemos visto más lejos en esto de la Diabetes (DM), ha sido porque estamos sentados sobre los hombros de gigantes”. Podréis pensar ¿A qué viene esto?
Pues, como bien dice el título de este artículo estamos de celebración. En estos días confluyen tres efemérides de gran importancia en el campo de la Diabetes Mellitus. Los más jóvenes pueden pensar que la glucohemoglobina A1c (HbA1c) siempre ha estado ahí, que se emplea desde siempre; Pueden pensar que la metformina o las pautas bolo basal las usamos de toda la vida y que siempre han sido pautas de “obligado cumplimiento”; O pueden pensar que el establecimiento de unos objetivos de control, más o menos polémicos, que, si por debajo del 7% o que, si por debajo del 6,5%, han estado ahí siempre.
Cuando terminen de leer estas líneas, conocerán algún detalle más de la historia de la DM y si les estimulamos la curiosidad, pues vayan a las fuentes originales, verán que es enriquecedor.
Hagamos un retorno al pasado
Comencemos por la efeméride más antigua, en el número de octubre de 1968 de la revista Clinical Chemistry Acta se realiza la primera publicación en la que se relaciona la glicación de la hemoglobina (Hb) con la DM. Hace ahora 50 años, las bodas de oro. 
Tal como nos relataba el mismo Profesor Samuel Rahbar, se encontraba por entonces en Teherán, tratando de aprender más acerca de la estructura de proteínas en general y sobre la hemoglobina en particular. La Hb era en aquellos años una molécula estrella. Realizaban “electroforesis en banda de papel” unas 300 muestras de sangre cada día y desde los primeros meses de su estudio, entre ellas se detectaban cinco o seis determinaciones diarias que contenían una hemoglobina anormal con un movimiento rápido. La señora Khatoon de 67 años, tiene el honor de ser la primera paciente reconocida, en la que, tras demostrar la presencia de esa Hb inusual, se revisó su expediente del hospital y se relacionó con que sufría una grave DM no controlada.
Más tarde, ya en los EEUU, Rahbar logra reunir un grupo más amplio de pacientes con DM con los que, junto a los pacientes iraníes anteriores, lleva a cabo esa primera publicación. En ella se describe la formación de una fracción de la Hb en los pacientes con diabetes, la cual coincide con la fracción 1c que había sido descrita anteriormente. Como anécdota al principio este efecto sobre la hemoglobina se interpretó como un efecto toxico de la tolbutamida, la sulfonilurea más utilizada de la época, sobre los glóbulos rojos.
Veinticinco años tuvieron que pasar para que la HbA1c tuviese protagonismo en el campo diabetológico y diera comienzo a lo que algunos autores han dado en llamar “la era de la HbA1c”. Este hecho, se puede datar, de forma exacta, en el treinta de septiembre de 1993 con la publicación en el New England Journal of Medicine de los resultados del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). 
Un total de 1441 personas, con DM Insulina Dependiente (entonces se la llamaba así), con y sin retinopatía diabética, se aleatorizaron a recibir una pauta intensiva de tres o más inyecciones de insulina frente a una pauta convencional con una o dos inyecciones de insulina (sí, no se sorprendan, así estaba la cuestión en ese momento) y fueron seguidos durante más de 6 años. 
Fue el primer estudio que uso la HbA1c, con una medida mensual y centralizada, para evaluar el control metabólico. Vino a demostrar el DCCT que la terapia intensiva era capaz de retrasar o enlentecer la aparición de las complicaciones microvasculares de la DM.
Pero, además, esa publicación tuvo dos repercusiones que han resultado cruciales para el tema que nos concierne:
Se planteó hacia la mitad de los noventa, la necesidad de determinar un punto de corte como objetivo de un buen control metabólico. Los encargados de tomar esa decisión eligen a la HbA1c como parámetro de medida y la, ahora casi universal, 7% como punto de corte. Decisión motivada en que, a partir de ese nivel, el riesgo de progresión de la retinopatía diabética se había duplicado en el DCCT. 
El buen comportamiento de la HbA1c como parámetro de control llama la atención de los investigadores del, entonces en desarrollo, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). El comité director del UKPDS, en un primer momento diseñado para evaluar el control metabólico con la glucemia en ayunas (UKPDS8), decide cambiar de estrategia y centra el control en el uso de la HbA1c, lo que nos lleva a la última efeméride.
En Barcelona, el 11 de septiembre de 1998, hace veinte años ya y dentro de la reunión anual de la EASD (European Assotiation Study Diabetes). Se presentan al público, al día siguiente se publicarían en Lancet y British Medical Journal, los resultados principales del UKPDS, los artículos UKPDS 33, 34 y 38.
En ellos, se describe que el tratamiento intensivo de la glucemia (con glibenclamida, glipizida e insulina) y de la presión arterial (con atenolol y captopril) reportaba beneficios. La metformina pasó de ser denostada en todos los foros a convertirse en la clave de bóveda del tratamiento de la diabetes hasta nuestros días, y, por último, volvía la HbA1c a mostrar su utilidad como parámetro de control, simplemente disminuir un 1% producía importantes beneficios (cuantas veces habremos usado y visualizado esa diapositiva).
Entrañable pues, para “la gente de la Diabetes” este otoño del 2018. Las bodas de plata de la HbA1c y la DM, comienza “la era de la HbA1c”. Pocas referencias a estas efemérides se han visto, ni siquiera mención en redes sociales. Así que, escribiendo estas líneas, a las puertas de una nueva edición de la reunión de la EASD es de esperar que por allí si aparezcan, la ocasión lo merece.
Sirvan estas letras para homenajearos a toda “la gente de la Diabetes”, profesionales y pacientes. En especial, a los veteranos, a los que, como nosotros, lleváis en las alforjas todas esas vivencias que hemos comentado. Un recuerdo agradecido para aquellos con los que las compartimos, y por desgracia, ya no están con nosotros. 
Todos ellos son esos “gigantes que nos mantienen subidos a sus hombros”

José Escribano Serrano. UGC San Roque, Cádiz
Alfredo Michán Doña. Hospital de Jerez. Cádiz

Rahbar S. The discovery of glycated hemoglobin: a major event in the study of non enzymatic chemistry in biological systems. Ann N Y AcadSci. 2005; 1043:9-19.


The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup. The Effect of intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986

Effect of intensiveblood-glucose control with metformin on complications in over weigh tpatients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective DiabetesStudy (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.

Intensiveblood-glucose control with sulphonylurea sor insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabete s(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep12;352(9131):837-53.




domingo, 30 de septiembre de 2018

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos


Últimamente el tema de la aspirina (AAS) es redundante. Ello no quita que toda la evidencia en la AAS en prevención primaria  sea bienvenida pues aún hoy no existen posiciones concluyentes.
No cabe duda del papel de la AAS  en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos pero no así en aquellos en los que solo existen factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riesgo cardiovascular (RCV) es moderado.
En el paciente con diabetes (DM), al ser su RCV dos o tres veces superior al de personas sin esta condición y contar con una evidencias aún más limitadas, todo lo que se investigue sobre la utilización de este fármaco es bienvenido.
Hace escasos días hablamos del estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) que investigó la eficacia de  un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con RCV  coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sorprendió, por un lado que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) achacado que 2/3 de los participantes utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes, y que sus resultados no respaldaban la utilización de la AAS en prevención primaria, habida cuenta que el 
el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS, y aunque leve, se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.
También comentamos que estamos pendientes del   ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad, y que comentaremos más adelante.
Hoy nos toca hablar de la AAS en el paciente con DM2.
Sabemos por el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), que estudió a 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de AAS permitió reducir el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En éste el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado frente a los controles, lo que limitó los beneficios CV de la AAS.
Desde entonces se han publicado 4 ECA sobre el uso de la AAS en prevención primaria, de los que solo dos se ceñían a pacientes con DM; ninguno de ellos mostró datos claros sobre el riesgo de sangrado, de modo que fue difícil establecer un balance de riesgo/beneficio en la utilización de la AAS en estos pacientes.
Por otro lado existe la creencia de que el paciente con DM2 es “resistente” a los efectos de la AAS, algo que conviene contrastar.
Es por ello que se realizó el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años.
A su vez se utilizó el diseño del ECA para aleatorizar a los pacientes en ácidos grasos omega-3(1gr) o placebo.
El objetivo primario de eficacia fue determinar el primer EvCV (fuera IAM, AVC o muerte por cualquier causa -MCC- excluida la hemorragia intracraneal). El primer objetivo primario de seguridad  fue determinar el primer sangrado importante (fuera hemorragia intracraneal, hemorragia que amenazara la visión en el ojo, la hemorragia gastrointestinal -HGI- u otra hemorragia grave).
Como objetivo secundario el cáncer de tracto gastrointestinal.
Se introdujeron a 15.480 individuos en la aleatorización con un seguimiento medio de 7,4 años. En este período de tiempo 658 participantes (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01). 
En sentido inverso, las hemorragias graves sucedieron en 314 (4,1%) individuos del grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales.
En cuanto al objetivo secundario, no se encontraron diferencias significativas en el cáncer gastrointestinal entre el grupo de AAS (157, -2%-) y el grupo placebo (158, -2%-) u otro tipo de cánceres.
Concluyen que la AAS reduce el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, valor idéntico al del metaanálisis ATC, con la salvedad que en la actualidad los pacientes tomaban más fármacos en prevención CV (estatinas, antihipertensivos). Por ello, este estudio tiene la importancia del número de pacientes analizados (15.480) durante el tiempo seguido (7,4 años), en el contexto actual de nuestros pacientes y llegando a unos resultados parecidos, lo que apoya la efectividad de la AAS en pacientes con DM2. Sin embargo, la AAS continua siendo causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años, 29%). En riesgos absolutos un efecto contrarestó el otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave. 
Este estudio no apoya, el anterior de Rothwell et al, y ya comentado en este blog sobre la baja efectividad de  las bajas dosis de AAS en pacientes con peso corporal superior a 70 kg (análisis de subgrupos).
Falta valorar si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.
En los 7 años de seguimiento no se pudo demostrar que la AAS redujera los eventos de cáncer gastronintestinal o en otro lugar del cuerpo.

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Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

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