martes, 15 de agosto de 2017

El paciente con diabetes sin enfermedad coronaria tendría el mismo riesgo que los pacientes sin diabetes sin esta condición

El paciente con diabetes sin enfermedad coronaria tendría el mismo riesgo que los pacientes sin diabetes sin esta condición

El paciente con diabetes tipo 2 (DM2) ha sido considerado un paciente con un riesgo equivalente a aquel sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad coronaria (CAD), o sea a grandes rasgos, con todas las matizaciones al estudio de Haffner el al,  sería considerado como un “equivalente coronario”. Sin embargo, aun admitiéndose que este riesgo estaría sobreestimado (Evans JM et al) no cabe duda que este riesgo es netamente superior a los pacientes sin DM2. De ahí  que sea conveniente evaluar el riesgo de CAD en los pacientes con DM2 habida cuenta que la mayoría de éstos deberán hacer un tratamiento preventivo con estatinas, aspirinas y antihipertensivos con las que prevenir o evitar el infarto agudo de miocardio (IAM). En general cualquier paciente con DM2 y uno o más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) debería hacer un tratamiento preventivo de la CAD. Dentro de éstos se encontrarían factores no modificables como la edad, sexo, historia familiar prematura de CAD, o modificables como el hábito tabáquico, la hipertensión arterial (HTA), la hipercolesteronemia...
El tema, aún hoy, se encuentra en distinguir los pacientes con DM2 con alto o bajo riesgo de presentar un evento CAD, lo que no es fácil.
El estudio que comentamos desarrolla esta idea determinando el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) a partir de los resultados clínicos a largo plazo en pacientes con o sin DM y con o sin CAD obstructivo determinado por angiografía coronaria (AGC).
Se trata de una cohorte de pacientes registrados en el Western Denmark Heart a los que se les había practicado una AGC entre enero del 2003 y diciembre del 2012 que fueron estratificados según la presencia de CAD obstructiva y DM (tanto tipo 1 como tipo 2).
Los objetivo fue determinar la mortalidad por cualquier causa (MCC), mortalidad cardiovascular (MCV), e IAM calculando el riesgo en forma  de  “rate ratios” (RR) ajustados y no ajustados  en pacientes con DM2 y sin DM2.
Se incluyeron a 93.866 pacientes de los cuales 12.544 (13,4%) tenían DM al mismo tiempo que una AGC realizada. El seguimiento medio fue de 4,1 años.
Según este análisis los pacientes con o sin DM y sin CAD obstructivo por AGC  tuvieron el mismo riesgo ajustado de MCC RR 1,03 (IC 95% 0,92–1,15), de MCV  RR 1,21 (IC 95% 0,90–1,64) y de IAM RR 0,88 (IC 95% 0,65–1,17). Sin embargo, aquellos pacientes con DM sin CAD estaban tratados con más frecuencia con estatinas (75,3% frente a 46,0%) y aspirina (65,7% frente al 52,7%) que los pacientes sin DM y CAD.
En general, se admite que los pacientes con DM tienen el doble de riesgo de IAM o de MCC que los no DM cuando presentan CAD. Sin embargo, en este estudio señalan que en el mundo real  los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  AGC suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
Tal vez sea que desde el estudio de  Haffner se haya modificado el tratamiento preventivo de nuestros pacientes con DM y con ello rebajado el RCV asemejándolo al no DM sin CAD. 
Hay que decir que en esta cohorte, frente a la Haffner, los pacientes eran más jóvenes (45-65 años) y fueron clasificados según la historia previa de IAM (de ahí la AGC) . Con todo, los estudio posteriores a Haffner, como Evans JM et al, o metaanálisis al respecto (Bulugahapitiya U et al) ya mostraron que los pacientes con DM sin historia de IAM frente a pacientes sin DM pero con IAM previo su riesgo de presentar un IAM era un 44% inferior. Sin embargo, ninguno de estos estudios evaluó el impacto de la CAD determinada por  AGC y el incremento de la conciencia de la medicación profiláctica, estatinas incluidas, en la modificación del riesgo de ECV.

Olesen KKW, Madsen M, Egholm G, Thim T, Jensen LO, Raungaard B, Bøtker HE, Sørensen HT, Maeng M. Patients With Diabetes Without Significant Angiographic Coronary Artery Disease Have the Same Risk of Myocardial Infarction as Patients Without Diabetes in a Real-World Population Receiving Appropriate Prophylactic Treatment. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1103-1110. doi: 10.2337/dc16-2388. Epub 2017 Jun 8.


Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pÿoral¨a K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease
in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial
infarction. N Engl J Med 1998;339:229–234

Evans JM, Wang J, Morris AD. Comparison of cardiovascular risk between patients with type 2
diabetes and those who had had a myocardialinfarction: cross sectional and cohort studies.
BMJ 2002;324:939–942

Lee CD, Folsom AR, Pankow JS, Brancati FL;Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study
Investigators. Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic adults with or without history
of myocardial infarction. Circulation 2004;109:855–860


Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2009;26:142–148



viernes, 11 de agosto de 2017

La terapia insulínica basal-plus tiene una efectividad semejante a la basal-bolus

La terapia insulínica basal-plus tiene una efectividad semejante a la basal-bolus

La terapia insulínica puede instaurarse al diagnóstico de la enfermedad diabética (DM) o como parte de un proceso de “fallo secundario” de la célula beta pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Su adición al tratamiento tiene que ver con alcanzar unos objetivos metabólicos y así prevenir las complicaciones que esta enfermedad pueda producir.
El inicio temprano puede ser necesario, pero su retraso suele ser la norma, con demoras en su introducción que pueden sobrepasar los 7 años (en UK) con HbA1c entre 9,4-9,8% , o de 3 años  (USA) tras la introducción de los fármacos orales no insulínicos (ADNI) con medias de HbA1c de 9,6%, o, 9,2% en Francia....
La intensificación del tratamiento insulínico sigue un comportamiento parecido tras la introducción de la insulina basal, pasando de los 3,7 años en UK en pacientes con DM2 y HbA1c superiores a 7,5%. Solo el 30% de los que tendrían que intensificar el tratamiento insulínico lo hacen y de aquellos que intensifican el 47% reciben terapia basal-bolus, 43% insulina mezclada y el 10% añaden un agonista de los glucagon-like peptide-1 (GLP-1), siguiendo el esquema propuesto por los Standards Medical Care del American Diabetes Association (ADA) de este año.
En Europa, el estudio PANORAMA mostró como son muchos los factores que influyen en el escaso control glucémico, factores como la escasa adherencia a la medicación y a las recomendaciones sobre los estilos de vida, complejidad del tratamiento médico...y en los médicos el rechazo o renuencia a iniciar o intensificar el tratamiento insulínico, debidos a la falta de experiencia, falta de motivación, efectos secundarios (ganancia ponderal e hipoglucemias)...
Tanto la ADA como la European Association for the Study of Diabetes (EASD) como la  American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) recomiendan empezar con la insulina basal al inicio del tratamiento insulínico; la International Diabetes Federation (IDF), por su parte, señala también a las mezclas de insulinas, y la National Institute for Health and Care Excellence (NICE)  tanto la insulina basal, la pauta basal-bolus como las insulinas mezcladas. En la intensificación difieren poco según las Guía de Práctica Clínica  (GPC), sean  ADA, EASD, AACE,  ACE, IDF o  NICE.
Tras ajustar la insulina basal se recomienda para la intensificación del tratamiento añadir o una insulina en las comidas (de una a tres insulinas de acción rápida), o un tránsito a dos o tres insulinas premezcladas, o la adición de un agonista de los GLP-1. El término “basal-bolus” comprende la terapia insulínica con una insulina basal y tres inyecciones de insulina rápida diaria, en cambio el término “basal -plus” generalmente se utiliza cuando a la insulina basal se le añade de una a tres inyecciones insulina de rápida por día. 
Los últimos metaanálisis al respecto muestran, al contrario de lo que se supone, que las terapias basal-plus y basal-bolus son tan efectivas como los regímenes con insulinas mezcladas, sin existir diferencias significativas en ganancia ponderal e hipoglucemias.
La revisión sistemática con metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados identificados a partir de PubMed,  que comentamos relaciona la intensificación progresiva a partir de la insulina basal, a regímenes basal-plus, frente a basal-bolus en pacientes con DM2, valorando los enfoques que se utilizan para definir a la comida principal como la iniciadora de la pauta basal-plus, las diferencias entre los algoritmos de dosificación de la insulina y la importancia de la automotivación y autonomía del paciente para alcanzar el control glucémico óptimo.
En el esquema de intensificación del tratamiento insulínico el primer paso es optimizar las dosis de insulina basal con las que alcanzar una glucemia basal en ayuna de alrededor de 6,7 mmol/l, algo que se consigue en alrededor del 40% de los pacientes con HbA1c al inicio de 9% y permite utilizar una sola dosis de insulina al día. 
Encuentran que el régimen basal-plus puede generar un control glucémico equivalente (pocas diferencias) al que se obtiene con un régimen basal-bolus y con menos inyecciones prandiales.  Por lo que concluyen que siendo ambos regímenes efectivos, el basal-plus es más simple, más  práctico y, por tanto, más fácil de aceptar, lo que le haría más útil al inicio de la intensificación insulínica.
Concluyen que el esquema de intensificación insulínica debe ser lo más simple posible dando la mayor importancia a la capacitación del paciente (empowerment) y  a la autonomía del individuo a la hora de modificar las dosis, lo que es más fácil de conseguir con pautas más sencillas como la basal-plus. 

Raccah D, Huet D, Dib A, Joseph F, Landers B, Escalada J, Schmitt H. Review of basal-plus insulin regimen options for simpler insulin intensification in people with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2017 Jun 2. doi: 10.1111/dme.13390. [Epub ahead of print]

de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, Bradley C, Eschwège E, Gönder-Frederick L, Maheux P et al. Current level of glycaemic control and its associated factors in patients with type 2 diabetes across Europe: data from the PANORAMA study. Clin Endocrinol 2014; 80: 47–56.

Giugliano D, Chiodini P, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Intensification of insulin therapy with basal-bolus or premixed insulin regimens in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine 2016; 51: 417–428.

Wang C, Mamza J, Idris I. Biphasic vs basal bolus insulin regimen in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2015; 32: 585–594.


viernes, 4 de agosto de 2017

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.


sábado, 29 de julio de 2017

Técnicas de inyección de la insulina según la evidencia científica

Técnicas de inyección de la insulina según la evidencia científica (Forum for Injection Technique)

El  Forum for Injection Technique (FIT) UK provee de unas recomendaciones según las últimas evidencias publicada en la terapia inyectable con insulina. Se trata de una iniciativa británica que surgió hace 16 años en médicos y enfermeras preocupados por este problema, en la actualidad se encuentra en diversos países alrededor del mundo. El documento en pdf es accesible en inglés.
Estas recomendaciones son importantes pues se ha demostrado que dos tercios de los pacientes con diabetes (DM) con lipohipertrofias se deben fundamentalmente a una falta de rotación o una mala rotación en los sitios de inyección. En éstos el 39,1% tendrían hipoglucemias inexplicables y en un 49,1% variaciones glucémicas sin causa aparente.  También éstos utilizan más insulina que aquellos que no tienen estas complicaciones aumentando los riesgos y los costes del tratamiento.
A su vez se ha demostrado que educar en las técnicas de inyección reduce la HbA1c hasta en un 0,5% el control metabólico del paciente, lo que no es baladí.
La información/formación en esta técnica exige que la aplicación la haga el paciente delante del profesional para que éste pueda evaluar que la técnica empleada es correcta. Es importante utilizar técnicas para reducir el miedo a la inyección y al dolor. Las plumas con agujas más cortas (4 mm) se aceptan mejor (menos dolorosas) que las agujas de jeringas que utilizan viales de insulina. La temperatura de la insulina que se está utilizando debe ser la de la habitación pues demasiado fría duele más. La inyección de insulina debe hacerse lentamente y debe apretarse el embolo o botón (pluma) hasta el final contando hasta 10, tras lo que se extrae la aguja. Agujas que deben ser nuevas en cada inyección. Es importante la rotación de las inyecciones pues la insulina no se absorbe correctamente si siempre se inyecta en el mismo sitio y es causa de lipohipertrofia (tejido que se nota, agrandado, firme y abultado).  Mover al menos 1 cm de la inyección previa pudiendo utilizar los muslos, partes posteriores de los brazos, abdomen y nalgas. Si se precisan inyectar muchas unidades podrá dividirse en dos inyecciones (menor volumen) menos dolorosas.
Una monografía actualizada, práctica e interesante. Y sobre todo accesible on line.


The Forum for Injection Technique (FIT) UK provides evidence-based best practice ...
UK Injection and Infusion Technique Recommendations. 4 DATE PUBLISHED: October 2016

Tandon N, Kalra S, Balhara YPS, Baruah MP, Chadha M, Chandalia HB, et al Forum for Injection Technique and Therapy Expert Recommendations, India: The Indian Recommendations for Best Practice in Insulin Injection Technique, 2017. Indian J Endocrinol Metab. 2017 Jul-Aug;21(4):600-617. doi: 10.4103/ijem.IJEM_97_17.


domingo, 23 de julio de 2017

La inercia terapéutica condicionaría no alcanzar los objetivos glucémicos

La inercia terapéutica condicionaría no alcanzar los objetivos glucémicos

Desde que los dos grandes estudios, el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en la diabetes tipo 2 (DM2) y el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pero en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) mostraron como el control estricto glucémico retrasaba el inicio y la progresión de la albuminuria y la retinopatía, y más recientemente los eventos cardiovasculares (ECV) tipo infarto agudo de miocardio (IAM), quedo claro que el buen control metabólico es un objetivo a alcanzar en el paciente con DM. Sin embargo, a partir del  estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), que tuvo que suspenderse precozmente -3,5 años- al aumentar la mortalidad  por ECV  y no cumplir con  el objetivo primario (IAM,  accidente vásculo cerebral -AVC- y muerte cardiovascular -MCV), el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation) y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) que no mostraron mejorías cardiovasculares -CV- en el control glucémico estricto, aunque si a nivel microvascular (microalbuminuria), condicionó que las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomendaran la   la individualización de los objetivos glucémicos.
Con todo, la importancia del control intensivo en estos estudios queda patente en las complicaciones microvasculares a largo plazo. Sin embargo, a pesar de las GPC muchas personas con DM2 no cumplen con los objetivos glucémicos. El trabajo que comentamos intenta identificar los factores, actitudes y práctica de los profesionales sanitarios a partir de la literatura reciente, que puedan explicar que existan unas bajas tasas de buen control glucémico.
Para ello se hizo una búsqueda a partir de la base de datos médica de PubMed entre enero del 2011 y julio del 2015, complementado con búsquedas de resúmenes de congresos médicos en DM entre 2014-15 y disponibles por vía electrónica. 
Según ésta bibliografía, y un poco en la línea de los estudios que hemos comentado en este blog, el control glucémico inadecuado se encuentra entre el 40-60% de los pacientes con DM.
Según este análisis la inercia terapéutica es uno de los condicionantes más importantes del mal control glucémico en la mitad de los pacientes con DM2, como hemos comentado en otros posts.  Los médicos con frecuencia toleran largos períodos de una hiperglucemia moderada asi como trasmiten bajas expectativas a sus pacientes, lo que hace que existen retrasos de hasta 3 años o más en la intensificación del tratamiento con fármacos hipoglucemiantes.
Se concluye que  la mitad de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos glucémicos aumentando con ello el riesgo de complicaciones relacionadas con su enfermedad y que parte de ello se relaciona con una inercia terapéutica que retrasa la intensificación del tratamiento durante largo tiempo. 


Blonde L, Aschner P, Bailey C, Ji L, Leiter LA, Matthaei S; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Gaps and barriers in the control of blood glucose in people with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017 May;14(3):172-183. doi: 10.1177/1479164116679775. Epub 2017 Feb 1.





miércoles, 19 de julio de 2017

Resumen del 77 Congreso de la ADA 2017, San Diego, California. Comentario de Ana María Cebrián Cuenca.

Resumen del 77 Congreso de la ADA 2017, San Diego, California. Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

En el presente blog vamos a resumir los principales mensajes que se lanzaron en el Congreso de la Asociación Americana de Diabetes  (ADA) de este año 2017. Es imposible resumir todo el congreso en un post, pero hemos seleccionado los mensajes y comunicaciones que puedan resultar más interesantes para nuestros lectores.
Sin duda, las ponencias más esperadas del congreso fueron la presentación de los resultados del estudio de seguridad cardiovascular de canagliflozina, el estudio CANVAS y el estudio de seguridad cardiovascular insulina degludec, el estudio DEVOTE, ya comentados en el blog.
Y si tuviéramos que elegir un protagonista del congreso, sería la familia terapéutica de los inhibidores del cotransortador 2  de sodio y glucosa (iSGLT2), donde ha quedado patente que todavía existe mucho terreno por explorar en cuanto a protección renal, protección cardiovascular y los posibles mecanismos fisiológicos de éstos, como también ha sido objeto de debate el efecto de los distintos iSGLT2 sobre el metabolismo óseo.
Otra mesa que resultó muy interesante fue una dedicada a las sulfonilureas (SU), titulada “Sulfonilureas: should stay or should I go?”, que desarrolló el profesor Kamles Khunti, y en la que concluyó que las SU seguirían siendo útiles porque son eficaces, tenemos una amplia experiencia de uso (mayor de 60 años), que las de 2ª generación presentan menor riesgo de hipoglucemia; que siguen siendo necesarias en pacientes con recursos limitados, pero pone en evidencia las limitaciones que tienen los estudios observacionales con SU cuando se pretenden extraer conclusiones en seguridad cardiovascular.
El glucagón ha sido otro de los objetos de interés, donde se sigue insistiendo en él como potencial diana terapéutica. Se cree que no solo las células alfa producen glucagón, sino que también podría producirse en el intestino. Sabemos que el aumento de  glucagón es un defecto fundamental en la diabetes tipo 2 (DM2), pero se le atribuyen efectos positivos sobre el corazón (inotrópico positivo); se habla de la “paradoja del glucagón: malo para el control glucémico  de la diabetes mellitus (DM) pero bueno para el corazón”. 
Siguiendo con la fisiopatología hubo una mesa dedicada a hablar del papel del intestino en la DM, que podría ser un productor de glucagón, y su papel en la producción de incretinas, GLP1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa),  dianas terapéuticas no solo de la DM2, sino también de la obesidad. Hay un interés creciente por GIP. Recordemos que la célula beta tiene receptores GIP que facilitan la secreción de insulina postprandial. El 70% de la secreción de Insulina postprandial depende de las incretinas. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) aumentan GLP-1 y GIP endógeno, mientras que los análogos de GLP-1 no tienen efecto sobre el GIP.
Otro bloque muy interesante fue el de “ejercicio y complicaciones de la diabetes”, donde se pone de manifiesto que la enfermedad arterial periférica (EAP) lleva mayor deterioro funcional en pacientes con DM que en los no DM. El ejercicio supervisado mejora la funcionalidad mucho más en los DM con EAP que en los no DM, mejora la distancia recorrida a pie y la calidad de vida en pacientes con claudicación intermitente y se recomienda la práctica de ejercicio en pacientes con claudicación intermitente, (en aquellos pacientes que tengan una prueba de esfuerzo normal). Respecto a la neuropatía periférica diabética (NPD) el ejercicio físico disminuye el dolor y los síntomas, no aumentan el riesgo de úlceras en personas que no tengan deformidades severas, e induce plasticidad en el nervio periférico en modelos animales. También se pide un “cambio de paradigma”, de manera que promovamos el ejercicio físico con carga en las personas con NPD.
Finalmente me gustaría acabar con “los pilares de la prevención de la DM y la DM2 en jóvenes”. De todos es conocido el incremento de la prevalencia de DM a nivel mundial. En pacientes jóvenes con DM2 debemos ir más allá del tratamiento puramente glucémico y disminuir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. En pacientes jóvenes la DM se suele presentar junto con hipertensión, microalbuminuria y dislipemia. El estudio TODAY ya en 2013, ponía de manifiesto que en estos pacientes jóvenes había un 50% de pacientes mal controlados, que había una rápida progresión de la hipertensión, nefropatía y retinopatía. Esto podría desembocar en el desarrollo de enfermedad cardiovascular precoz en estos pacientes. Por todo ello se refuerza la necesidad de programas de prevención de la obesidad y la DM en la infancia.

Ana María Cebrián Cuenca.

DEVOTE study con Insulina Degludec

CANVAS y el CANVAS-R con la canagliflocina

https://professional.diabetes.org/meeting/scientific-sessions/77th-scientific-sessions

miércoles, 12 de julio de 2017

La desintensificación terapéutica, una asignatura pendiente

La desintensificación terapéutica, una asignatura pendiente

En alguna ocasión hemos hablado de la desintensificación del tratamiento antidiabético. La realidad es que el sobretratamiento es causa de morbimortalidad en el paciente con diabetes mellitus (DM) a consecuencia de  la misma intensificación y/o de los efectos secundarios provenientes de los fármacos utilizados para alcanzar esos objetivos tan estrictos. Este hecho se demostró en el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), en el que en el grupo del control estricto de la HbA1c inferior a 6%, se aumentó la mortalidad y obligó a la suspensión del estudio. La personalización de los objetivos se ha manifestado en la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC) y en movimientos como de "elegir sabiamente" (“Choosing Wisely”) en EEUU,  aconsejando ser menos estrictos en los tratamientos de los ancianos, o aquellos con una esperanza de vida corta,…En la presión arterial (PA) también los objetivos se han suavizado según la edad del paciente (150 mm Hg), como ya mostró el Eighth Joint National Committee. En ambas situaciones la relajación en los objetivos obliga a desintensificar el tratamiento evitando los riesgos inherentes a  la sobremedicación.
En el estudio de Sussman JB et al, que comentamos, sobre datos del “Department of Veterans Affairs (VAD)” en 211.667 pacientes de 70 o más años con DM atendidos en Atención Primaria (AP) entre enero y diciembre del 2012, se observó que en pacientes ancianos en los que los niveles de PA o de HbA1c se encontraban en un rango muy bajo solo hubo un 18,8% y un 27%  de desintensificación de su medicación antihipertensiva o antidiabética respectivamente. Lo que se vio que era realmente insuficiente.
El propósito del estudio, que comentamos, es examinar la frecuencia en la desintensificación del tratamiento en pacientes de EEUU con DM pero fuera del sistema VAD y explorar si estos varían según el control glucémico o el nivel de salud; y sobre todo, con la fecha en la que fue publicado el estudio ACCORD (febrero del 2008) a partir del cual se debería haber tomado conciencia de los riesgos de control glucémico intensivo.
Se trata de un estudio retrospectivo de base poblacional utilizando una cohorte a partir de la base de datos Clinformatics Data Mart Database (Optum Insight, Eden Prairie, MN) en el cual se incluyen los registros de los encuentros ambulatorios y hospitalarios, farmacéuticos y de laboratorio de trabajadores, asegurados y dependientes de éstos…de 50 estados de EEUU.
Se definió como desintensificación  la interrupción o disminución de la dosis de al menos una medicación antidiabética sin que se añadiera o se ajustara otra en 120 días y tras determinar el nivel de HbA1c.
De las 99.694 personas (54 años de media) identificadas retrospectivamente y que habían sido tratadas con fármacos antidiabéticos tras el diagnóstico de DM, el 50% utilizaban un fármaco, 33% dos fármacos y 17% ≥3 fármacos. De estos, 12.921 (13,0%) su HbA1c era inferior a 6% tras un año de tratamiento, 19.670 (19,7%) tuvieron una  HbA1c entre 6,0 y 6,4%, 35.012 (35,1%) una  HbA1c entre 6,5 y 7,5%, y  32.091 (32,2%) una  HbA1c mayor de  7,5%. 
Según el patrón de desintensificación, éste se produjo en el 18,3% de los pacientes: el 21,2% en pacientes frágiles, el 19,4% en aquellos con comorbilidades múltiples y 17,7% en otros pacientes sanos. Según los niveles de HbA1c, en el 20,6% de aquellos con una  HbA1c inferior a 6%, un 17,3% de los que tuvieron una HbA1c 6,0-6,4%, un  17,7%  en aquellos con una HbA1c entre 6,5-7,5%, y un 18,6% en los que su HbA1c fue superior al 7,5%. Las proporciones se mantuvieron tras excluir a los 26.985 que se trataban con metformina exclusivamente en monoterapia: 23,3%, 20,4%, 20,3%, y un  20% según el nivel de HbA1c.
Globalmente la terapia hipoglucemiante se desintensificó en un 22,5% de los pacientes DM con una HbA1c inferior al 6,0% antes de febrero del 2008 (publicación del ACCORD) en comparación con un 19,5% tras ésta (p inferior a 0,001).
Se concluye que solo a un 1 de cada 5 pacientes con DM se procede a desintensificar el tratamiento antidiabético, que en solo el  ¾ de los pacientes con HbA1c baja, y que en los pacientes frágiles (21%) o con comorbilidades (19%) tampoco se desintensificó el tratamiento, cuando era necesario, incluso tras las conclusiones del ACCORD. Algo, que confirma los resultados de Sussman JB et al, que ya comentamos, y  que da que pensar como la inercia terapéutica es difícil de cambiar en los médicos.

McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017 Apr;10(4). pii: e003514. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003514.


Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, Holleman RG, Klamerus ML, Min LC, Vijan S, Hofer TP1. Rates of Deintensification of Blood Pressure and Glycemic Medication Treatment Based on Levels of Control and Life Expectancy in Older Patients With Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2015 Dec 1;175(12):1942-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.5110.






jueves, 6 de julio de 2017

¿Puede la diabetes mellitus aumentar el riesgo de suicidio?

¿Puede la diabetes mellitus aumentar el riesgo de suicidio?

Creo que sobre el suicidio y la diabetes mellitus (DM) no hemos hablado, cuando es un importante problema de salud pública y su prevención, algo a tener en cuenta.
El paciente con DM es más propenso a la enfermedad mental del tipo depresión y a la ideación suicida. Algunos estudios sugieren un riesgo aumentado de esta causa de muerte entre los pacientes con DM, sin embargo aún hoy no se sabe si el padecer la DM incrementa el riesgo de suicidio. De ahí que traigamos aquí una revisión sistemática con metaanálisis de la evidencia hasta el momento (estudio PROSPERO)  que intenta estimar el riesgo de suicidio en estos pacientes y la contribución del suicidio a la mortalidad del paciente con DM.
De las bases de datos médicas y psiquiátricas Pubmed, Embase, and PsycINFO se identificaron estudios (de cohortes) según criterios de selección entre enero del 1980 y octubre del 2016, que evaluaran el riesgo de suicidio asociado a la DM. Se estratificaron los estudios según el tipo de DM y se determinaron las tasas (incidencia), el riesgo relativo (RR) y las muertes atribuidas al suicidio separadamente fueran pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o diabetes tipo 2 (DM2).
De los 54 estudios identificados, al final se incluyeron en el análisis 28 en los que se estudiaba el riesgo de suicidio asociado a la DM, 47 en los que se estudiaba las tasas de incidencia de suicidio y 45 estudios sobre la proporción de muertes atribuibles al suicidio. 
Según este análisis la presencia de DM incrementa de manera significativa el riesgo de suicidio RR  1,56 (IC 95% 1,29-1,89; p inferior a  0,001). Según los tipos de DM, el subgrupo de DM1 el RR fue de 2,25 (IC 95% 1,50-3,38; p inferior a 0,001).
La tasa de incidencia combinada de suicidio en pacientes con DM fue de 2,35 por 10.000 personas y año (IC 95% 1,51-3,64). Y la proporción combinada de las muertes atribuibles al suicidio a largo plazo en pacientes con DM1 y DM2 fueron de 7,7% (IC 95% 6,0-9,8) y de  1,3% (IC 95% 0,6-2,6), respectivamente.
Concluyen que la presencia de DM incrementa significativamente el riesgo de suicidio. Siendo éste un factor que contribuye a la mortalidad de los pacientes con DM, sobre todo en los DM1. En éstos, como ya comentamos en otro post, se debería hacer una atención más estrecha con la que detectar (pacientes de alto riesgo) y tratar los trastornos psicológicos generados a consecuencia del diagnóstico de la DM en estas edades, con los que prevenir este riesgo.
Con todo, comentan que el suicidio en esta situación podría estar infraestimado al ser clasificado como “sobredosis” “envenenamiento” u otras causas en los certificados de defunción.
A su vez las conclusiones deben matizarse dado que existió una gran heterogenidad de los estudios con diferente metodología y la cantidad de estudios que se introdujeron fue pequeña.

Wang B, An X, Shi X, Zhang JA. Suicide risk in patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2017 May 16. pii: EJE-16-0952. doi: 10.1530/EJE-16-0952. [Epub ahead of print]



domingo, 2 de julio de 2017

La American Heart Association insiste en reducir la ingesta de grasas saturadas en la dieta

La American Heart Association insiste en reducir la ingesta de grasas saturadas en la dieta

La recomendación de la American Heart Association (AHA) de reducir la ingesta de grasas saturadas en la dieta, y con ello reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), viene de lejos, desde el 1961. Con todo, las evidencias han ido cambiando, e incluso existe una cierta controversia en sentido contrario (que comentamos en este blog), de ahí que este organismo en forma de “"Presidential Advisory"  revise éstas e intente con ello dejar las ideas claras.
Las evidencias entre el consumo de grasas saturadas, poliinsaturadas  o monoinsaturadas, y los hidratos de carbono (HC) en la dieta y sus efectos en ECV han ido cambiando, aunque no en lo esencial, según se desprende del documento, la recomendación de reducir la ingesta de grasas saturadas en la dieta. En este documento se discuten cada uno de éstas con la excepción de las grasas poliinsaturadas de cadena larga n-3 provenientes del pescado, que son tratados en otro documento del AHA.
Dejan claro que las evidencias son rotundas al afirmar que la ingesta de grasas saturadas en la dieta se relaciona con los niveles de LDL-colesterol (LDL-c), y de éste con la arteriosclerosis en animales y humanos y ello con la ECV. La reducción de éstos y su sustitución con grasas poliinsaturadas lleva a la disminución de la ECV hasta en un 30%, semejante a la lograda con las estatinas, según muestra diversos estudios, y la epidemiología nos lo muestra en forma de las tasas de ECV en ciertas sociedades, como la mediterránea o la este-asiática.
Por otro lado, la sustitución de las grasas saturadas por HC o azúcares refinados no se asociaría, sin embargo, con reducciones en los ECV.  Distinguiendo entre tipos de HC, fueran blancos o refinados o integrales (que reducirían el riesgo).
En la actualidad la Guía de Práctica Clínica (GPC) del AHA/American College of Cardiology recomienda disminuir la ingesta de grasa saturada a no más del 5-6% del total de energía ingerida en individuos que tuvieran el LDL-c elevado. Y, en general, las GPC dietéticas americanas recomiendan ingerir menos del 10% de las calorías en forma de grasas saturadas, reemplazando éstas por insaturadas.
Los últimos años algunos metaanálisis de estudios observacionales y de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han llegado a conclusiones discordantes entre la ingesta de grasa saturada en la dieta y los ECV, esto ha creado una gran confusión entre los pacientes y los sanitarios, de ahí que la AHA analice y discuta la metodología y la interpretación de éstos resultados y las razones de éstas conclusiones encontradas.
Tras ello, la  AHA continua apostando con reducir la ingesta de grasas saturadas para disminuir el riesgo de ECV, sin embargo, insisten en que el cambio, los alimentos con grasas saturadas deben sustituirse por aquellos con grasas poliinsaturadas, pero no por HC refinados (estarían permitidos los HC  integrales como sustitutivos). Este patrón dietético es el que siguen dietas como la DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) o la dieta mediterránea.
Señalan en distinguir las grasas de origen animal de las vegetales cuando existen aceites, como el de coco, el de palma…, en los que las grasas que poseen son esencialmente saturadas y elevan las LDL-c de la misma manera que las grasas saturadas provenientes de la mantequilla, carnes…, no es del todo conveniente.
Dejan la idea de que las grasas poliinsaturadas (aceite de soja, de cacahuete y maíz) son las mejores grasas que podemos consumir, seguidas por las monoinsaturadas, que se encuentran en el aceite de girasol, de oliva, nueces, y el aguacate.  Este tipo de grasas no solo reducen los niveles de LDL-c, si no que disminuyen las insulinorresistencia. Se asocian con reducciones de la mortalidad total y cardiovascular sin aumentar la mortalidad por otras causas.
El problema, y de ahí las discordancias entre los estudios, es la sustitución de las grasas saturadas por alimentos con  HC  refinados o no integrales (pan blanco), este comportamiento no reduce los riesgos inherentes al consumo de las grasas saturadas.
Este documento de la AHA no dice nada nuevo que no se haya dicho antes, pero convenía recalcarlo a los efectos de despejar dudas en este tema.

Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, Appel LJ, Creager MA, Kris-Etherton PM, Miller M, Rimm EB, Rudel LL, Robinson JG, Stone NJ, Van Horn LV; American Heart Association.
 Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017 Jun 15. pii: CIR.0000000000000510. doi: 10.1161/CIR.0000000000000510. [Epub ahead of print] 






jueves, 29 de junio de 2017

La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La  insulina degludec (ID) ha sido el último análogo prolongado de la insulina (autorizada por la European Medicines Agency -EMA- en octubre del 2012), que junto con  la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), se han comercializado con el objetivo último de crear una glucemia basal estable y disminuir el riesgo de  hipoglucemias.
La autorización por el EMA fue a la par de la advertencia de la  US Food and Drug Administration (FDA) de realizar un estudio post-comercialización con lo que evaluar la seguridad cardiovascular de la misma.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana con cambios en el último aminoácido de la cadena B que permiten forman multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección con lo que se difundirse de forma continua y lenta en forma de monómeros a la circulación sanguínea. Del mismo modo, le permiten una mayor afinidad a la albúmina plasmática prolongando con ello el tiempo de circulación sanguínea llegando a tener una vida media de más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  Estudios en fase 3º ya mostraron tasas más bajas de hipoglucemias debidas a una menor variabilidad glucémica, aunque con escasas diferencias con la conocida IG.
En cuanto a la seguridad cardiovascular de las insulinas, en el 2012 nos hicimos eco del apropósito de la IG en del estudio ORIGIN (diseñado antes de los requerimientos de la FDA) sobre 12.537 pacientes con prediabetes con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) seguidos durante 6,2 años de media, en los que no se demostró mayor riesgo cardiovascular (RCV) que el tratamiento estándar, hazard ratio (HR) 1,02 (IC 95%  0,94-1,11; P = 0,63).
Ahora presentamos un estudio a requerimiento de la FDA, y realizado por el laboratorio propietario de la molécula, sobre seguridad cardiovascular de la ID en comparación con la IG, el “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE).
Se aleatorizaron a 7.637 pacientes con DM2 que recibieron o ID (3.818) o IG (3.819) una vez al día, entre la cena y la hora de acostarse, en un ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares.
El objetivo primario fue el análisis (teniendo en cuenta el lapsus temporal) del primer evento cardio o cerebro vascular, fuera muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no mortal (IAM), o accidente vásculocerebral no mortal (AVC) entre los brazos del estudio, con un margen de no inferioridad del 1,3.  Como objetivo secundario la aparición de hipoglucemias graves
De los pacientes aleatorizados 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas.
Al inicio, la media de edad fue de 65 años y la duración de la DM de 16,4 años con una HbA1c media ((± desviación estandard -DE-) de 8,4±1,7%, y  el 83,9% de los pacientes y a recibían insulina.
El objetivo primario ocurrió en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la ID y en 356 (9,3%) en el grupo de la IG, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
A los 27 meses la HbA1c media fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de ID que en el grupo de IG (128 ± 56 frente a 136 ± 57
mg/dl, p inferior a 0,001).
La hipoglucemia grave ocurrió en 187  (4,9%) pacientes del grupo de ID y en 252 (6,6%) del grupo de IG, con una diferencia absoluta porcentual de 1,7 puntos, razón de tasas 0,60 (p inferior a 0,001  para superioridad); odds ratio (OR) 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad). Las tasas de eventos adversos no difirieron entre los dos grupos.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo de ECV, la ID no es inferior a la IG con respecto a la incidencia de ECV, que es equivalente en control glucémico  y superior en el riesgo de hipoglucemias (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
Con todo, la principal limitación de este tipo de estudios de no inferioridad CV es la duración, que en este caso es de dos años (al contrario del ORIGIN de 6 años), lo que puede plantear dudas sobre el comportamiento de la molécula a nivel CV más allá de este período temporal 

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002498/WC500134060.pdf#sthash.FhYmsb5e.dpuf

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]




domingo, 25 de junio de 2017

Sigue poniéndose en duda al autoanálisis glucémico en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales

Sigue poniéndose en duda al autoanálisis glucémico en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales

Hace 5 años hablamos de las conclusiones de la Cochrane Database Syst Rev en un documento de revisión de la evidencia sobre el autocontrol glucémico (SMBG) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que no utilizan insulina (Malanda UL et al). 
En el tratamiento con insulina (INS) el SMBG es fundamental para alcanza un buen control metabólico y para llegar a la capacitación (empowerment) del paciente en el manejo de su enfermedad.
En aquel entonces la búsqueda se hizo hasta el 2011 incluyendo a 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y a 3.259 pacientes. En éste se vio que en los ECA con una duración de más de 1 año a los 6 meses la  SMBG reduce la HbA1c en -0,3 (IC 95%, -0,4 a -0,1) (2.324 DM2 en 9 ECA), si bien es cierto que a partir de los 12 meses la reducción fue mínima -0,1% (IC 95%, -0,3 a -0,04) (493 DM2 en 2 ECA). No se vio que afectara a la satisfacción, a la sensación de bienestar, o a la calidad de vida. 
Hace solo dos años comentamos un consenso, publicado por Powers MA et al, sobre el autocontrol en el paciente con DM, en el que se consideraba a éste como el punto final de un  proceso educativo (Diabetes self-management education -DSME) por el que se adquieren
conocimientos, habilidades y actitudes que permitirían el  autocontrol de la enfermedad.  Es decir la SMBG como un medio, y a la vez un fin, en el proceso educativo del paciente con DM. Según este consenso del ADA todos los pacientes deben ser educados en el  DSME, por tanto sería necesario que a todos ellos se les instruyera en la práctica del  SMBG de manera rutinaria. La adquisición de estos conocimientos y habilidades se mostraron coste-efectivas al reducir los ingresos y reingresos hospitalarios, los costes y las complicaciones.
En la actualidad, el  SMBG es un procedimiento común en el paciente con DM2 en tratamiento con  fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), con cifras que pueden aproximarse al 75% de los pacientes. Sin embargo, no en todos ellos el SMBG puede considerarse como la culminación de un proceso educativo, por lo que puede tener efectos secundarios a la vez que incrementa los costes del tratamiento del paciente con DM. De ahí que existen diversos ECA con resultados diversos y que las conclusiones de los metaanálisis sean muy ajustados.
Por ello traemos aquí un estudio actual que intenta contestar a la cuestión de si la  SMBG es efectiva en pacientes con DM2 en tratamiento con ADNI en términos de mejora metabólica (HbA1c) o de la salud relacionada con la calidad de vida (HRQOL). Para ello se comparan tres situaciones de SMBG en relación con sus efectos sobre la HbA1c y la calidad de vida (HRQOL) en pacientes con DM2 sin tratamiento insulínico y en un contexto de atención primaria (AP).
Se trata de un estudio aleatorizado abierto (Monitor Trial study) realizado en 15 consultas de Atención Primaria (AP) en Carolina del Norte (EEUU). Los pacientes se aleatorizaron entre enero del 2014 a julio del 2015. Los pacientes incluidos tenían DM2 en tratamiento ADNI, mayores de 30 años y atendidos en AP. Todos ellos un tenían control metabólico (HbA1c) mayor de 6,5% pero inferior a 9,5% dentro de los 6  meses anteriores al cribado. De 1.032 elegidos solo 450 fueron al final introducidos y aleatorizados en el estudio. Se les aleatorizó en tres grupos, 1.- no SMBG; 2.- una determinación de SMBG diaria; 3.- una determinación diaria de SMBG con recuerdos (mensajes) y feed-back. Los objetivos, tanto la HbA1c como  la HRQOL a las 52 semanas.
De los 450 pacientes aleatorizados, 418 (92,9%) finalizaron el estudio. No encontraron diferencias significativas entre los tres grupos ni en la HbA1c (p  0,74; estimado según la diferencia media de las HbA1c) así entre la  SMBG con feed back frente a la no SMBG fue de  −0,05% (IC 95%  −0,27% a 0,17%). Tampoco se encontraron diferencias en la HRQOL, ni en otros efectos como hipoglucemias, utilización de los servicios sanitarios o en la iniciación de la insulinoterapia.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con ADNI no se encontró al año de implementar una SMBG una diferencia significativa entre la utilización de SMBG o no en el control metabólico o en la calidad de vida.
Si a esto le añadimos que la introducción de ADNI con escasos riesgos hipoglucémicos está en alza (disminución de la utilización de las sulfonilureas), la utilización de la SMBG en este tipo de pacientes llegará a no estar justificada.
En este estudio, sin embargo, no se tuvo en cuenta la SMBG en el inicio del tratamiento ni en el cambio de medicación o dosis del tratamiento. La realización del estudio en AP puede haber seleccionado a los pacientes en un tipo de relación y manejo de la DM2. El grado de control al inicio del estudio, la comorbilidad y el tipo de medicación entre los grupos, puede haber influido.
En los primeros 6 meses, como en otros estudios, la HbA1c mejora en los grupos de SMBG, sin embargo a partir de entonces, entre los 6-12 meses las mejorías regresan al estado inicial, comentan.

Young LA, Buse JB, Weaver MA, Vu MB, Mitchell CM, Blakeney T, Grimm K, Rees J, Niblock F, Donahue KE; Monitor Trial Group.  Glucose Self-monitoring in Non-Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care Settings: A Randomized Trial. JAMA Intern Med. 2017 Jun 10. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1233. [Epub ahead of print]

Powers MA, Bardsley J, Cypress M, Duker P, Funnell MM, Hess Fischl A, et al. Diabetes Self-management Education and Support in Type 2 Diabetes: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association, the American Association of Diabetes Educators, and the Academy of Nutrition and Dietetics. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1372-82. doi: 10.2337/dc15-0730. Epub 2015 Jun 5.

Malanda UL, Welschen LM, Riphagen II, Dekker JM, Nijpels G, Bot SD. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not using insulin.
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD005060.

jueves, 22 de junio de 2017

¿Cuál es el riesgo de cetoacidosis tras iniciar el tratamiento con inhibidores de los SGLT-2?

¿Cuál es el riesgo de cetoacidosis tras iniciar el tratamiento con inhibidores de los SGLT-2?

Desde hace algunos años diversos organismos como la  Food and Drug Administration (FDA) en mayo del 2015, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) nos han advertido de los riesgos de cetoacidosis diabética (CAD) de aquellos pacientes tratados con  inhibidores de la SGLT2 (inh SGLT-2) (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2 (DM2). Los propios laboratorios fabricantes de las moléculas nos advirtieron de ello en  una carta firmada por los laboratorios AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Janssen-Cilag S.A., relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de CAD  durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2: INVOKANA (canagliflozina), VOKANAMET (canagliflozina/metformina), FORXIGA (dapagliflozina), XIGDUO (dapagliflozina/metformina), JARDIANCE (empagliflozina), SYNJARDY (empagliflozina/metformina)”, nos advertía de éste riesgo.
En ésta se señalaba que se debería pensar en este diagnóstico en pacientes con DM2 en tratamiento con  inh SLT-2 cuando presentaran  “náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual o somnolencia”.”En pacientes con sospecha o diagnóstico de CAD, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse inmediatamente”. La particularidad del efecto secundario es que esta complicación común de la diabetes tipo 1 (DM1) se presenta en pacientes con DM2 y con niveles de glucemia ligeramente aumentados.
Se aconsejaba, por tanto, utilizar con precaución estos fármacos en pacientes con: 
• Reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis) 
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave 
• Reducción súbita de insulina 
• Aumento de las necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda 
• Cirugía.
 • Abuso de alcohol. 
Sin embargo, pasado el tiempo nos preguntamos sobre cuál es el alcance real del riesgo de presentar una CAD en un paciente con DM2 al que hemos prescrito un inh SGLT-2.
Para ello se hizo un análisis de una gran base de datos de una aseguradora estadounidense (Truven
MarketScan) en la que se identificó una cohorte de personas adultas mayores de 18 años que habían iniciado un tratamiento con inh SGLT-2 o un inhibidor de la dipetidil-peptidasa -4 (inh DPP-4) entre abril del 2013 y diciembre del 2014 (antes de la advertencia de la FDA). Se utilizó a los inh DPP-4 al ser una opción parecida en el segundo nivel terapéutico sin asociación demostrada con CAD.
Se excluyeron aquellos con enfermedad renal terminal, DM1, o antecedentes de CAD entre otros.
El objetivo primario fue atención hospitalaria por CAD (según código de la  International Classification of Diseases) dentro los 180 días tras la iniciación del tratamiento con inh SGLT-2 o inh DPP-4.
Se hizo un emparejamiento 1/1 según 46 características de los pacientes utilizando una metodología de regresión múltiple Cox con las que estimar los hazard ratios (HR) de la CAD.
Se identificaron a 50.220 pacientes que habían recibido una nueva prescripción de inh SGLT-2 y a 90.132 de inh DPP-4.
A nivel poblacional los pacientes que recibieron los inh SGLT-2 fueron más jóvenes y con menos enfermedades concomitantes que aquellos que recibieron los inh DPP-4, pero tuvieron más propensión a recibir insulina.
Las tasas no ajustadas de CAD dentro de los 180 días, antes del análisis pareado, tras la iniciación de los tratamiento se duplicó tras la iniciación con inh SGLT-2, siendo de 4,9 eventos por  1000 personas y año frente a  2,3 eventos por  1000 personas y año, o un HR de 2,1 (IC 95% 1,5 – 2,9). Que tras el ajuste en análisis pareado el HR se mantuvo 2,2 (IC 95% 1,4-3,6).
Concluyen según este análisis que tras la iniciación del tratamiento con inh SGLT-2 existiría prontamente  un riesgo relativo de aproximadamente el doble de presentar CAD que si se utilizaran inh DPP-4. Aunque los casos que requirieron ingreso hospitalario fuero escasos, señalan.
Es algo que debemos tener en cuenta.

Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2300-2302. doi: 10.1056/NEJMc1701990.

http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm#sthash.IU629o75.dpuf



domingo, 18 de junio de 2017

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) para el tratamiento de la dislipemia

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia

Está demostrado que la dislipemia se relacionan con los eventos cardio (ECV) y cerebro-vasculares (TIA-AVC) en general. En el paciente con diabetes (DM) la insulinorresistencia es causa de aumento de la hipertrigliceridemia, de las lipoproteínas de baja intensidad (LDL-col) y de disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-col), factores todos ellos relacionados con la enfermedad arterial periférica, los ECV y los TIA-AVC en estos pacientes.
Hoy presentamos una Guía de Práctica Clínica (GPC) americana realizada por la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el  American College of Endocrinology (ACE) para el tratamiento de la dislipemia, con el objetivo puesto en reducir los riesgos y consecuencias de presentar una dislipemia. No es más que una actualización de las GPC ya disponibles realizadas por la AACE, la Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis y complementa a su vez la  GPC del AACE Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan.
Las recomendaciones de ésta GPC pivotan sobre las recomendaciones de la clásica GPC National Cholesterol Education Program (NCEP). Se trata de una GPC que apoya la utilización de los niveles de las apolipoproteínas B y de la concentración de las LDL-col, dando recomendaciones al respecto según edades y sexo (en especial niños, adolescentes y mujeres). También evalúa al coste-efectividad del manejo lipídico.
Señalamos la particularidad de tratarse de una GPC norteamericana por el hecho conocido de que la GPC de la American College of Cardiology/American Heart Association (2013 ACC/AHA) cambió los objetivos referidos a los niveles de LDL-colesterol (LDL-c) (sean, 100 mg/dl, o 70 mg/dl) al no considerar que las evidencias hasta la fecha en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) indicaran estos umbrales. En ésa, como vimos, se identificaban a  cuatro grupos de riesgo en prevención primaria y secundaria en  los que se debían prescribir estatinas de alta o moderada intensidad, con el fin último de reducir al máximo las concentraciones del LDL-c en la prevención de los ECV; habida cuenta que no se había demostrado un umbral por debajo del cual el LDL-c produzca efectos adversos.
La Guía sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) (ESC/EAS 2016) sobre el Tratamiento de las Dislipemias, más reciente y europea, que también comentamos, siguiendo con la línea de que la disminución del LDL-c está íntimanente relacionado con la reducción de los casos de ECV, apuntó  que no era una propiedad exclusiva del tratamiento con estatinas.  Los objetivos en ésta, se plantearon según el riesgo cardiovascular (RCV). A grandes rasgos recordamos que si el RCV total es muy elevado recomiendan mantener una LDL-c inferior a 70 mg/dl, y/o reducir en un 50% el valor de LDL-c basal. Si el RCV total es alto, el objetivo será mantenerse las LDL-c por debajo de 100 mg/dl, y/o reducción del LDL-c en un 50% el valor basal. Si el RCV es moderado el objetivo de LDL-c es de 115 mg/dl.
En general esta nueva GPC del AACE realiza 87 recomendaciones, de las cuales 45 son de grado A (51,7%), un porcentaje muy alto; 18 de grado B (20,7%), 15 de grado C (17,2%) y 9 (10,3%) de grado D. Esta GPC hace hincapié en la reducción de las LDL-c incluso con objetivos más bajos o ajustados (por debajo de 55 mg/dl en la categoría de “riesgo extremo”, por ejemplo) a los que hasta ahora estábamos acostumbrados, al tiempo que respaldan determinar el calcio coronario (puntuación) y/o marcadores de inflamación sistémica con los que ayudar a estratificar el RCV. A su vez hace recomendaciones especiales en pacientes con DM, hipercolesteronemia familiar, mujeres y pacientes jóvenes con dislipemia.
La GPC de la AACE/ACE recomienda objetivos de LDL-c en rangos de inferior a 55 mg/dl, inferior a 70 mg/dl, inferior a 100 mg/dl, e inferior a 130 mg/dl, para individuos de riesgo extremo, muy alto riesgo, alto/moderado y bajo RCV, respectivamente.
Las 5 categorías de RCV se definen:
1.- Riesgo extremo: Enfermedad arteriosclerótica CV progresiva, incluyendo angina inestable tras haber alcanzado objetivos de LDL-c inferiores a 70 mg/dl. Enfermedad CV en pacientes con DM, enfermedad renal crónica (ERC) estadios 3º o 4º o hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Historia de ECV prematura (inferior a 55 años en varones y 65 en mujeres).
Objetivos a alcanzar: LDL-c inferior a 55 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
2.- Riesgo muy alto:
Hospitalización reciente por síndrome coronario agudo, síndrome coronario, carotídeo o enfermedad vascular periférica, o RCV superior al 20% a los 10 años. DM o ERC en estadios 3º o 4º o más factores de RCV. hipercolesteronemia familiar heterocigota
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 70 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
3.- Riesgo alto: Dos o más FRCV y un RCV a 10 años entre el 10-20%. DM o ERC estadios 3º o 4º sin otros FRCV.
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
4.- Riesgo moderado: Dos o más FRCV y un RCV inferior a 10%
Objetivos: los mismos objetivos que en el alto riesgo: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
5.- Riesgo bajo: Sin ningún FRCV
Objetivos: LDL-C inferior a 130 mg/dl, no-HDL-c inferior 160 mg/dl, Apo B no es relevante.

Para calcular el RCV a los 10 años la GPC del AACE/ACE recomienda una de las cuatro ecuaciones del cálculo del RCV, sean,  el Framingham Risk Assessment Tool; la proveniente del  Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) 10-year ASCVD Risk  con el
Coronary Artery Calcification Calculator; la  Reynolds Risk Score, y en los pacientes con DM2 la derivada del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).
Sea como fuere esta GPC ha estado influenciada por los resultados del Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) del 2014, el metanálisis publicado en el 2010 
Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, un metanálisis del 2014 (8 ECA) y el más reciente Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) en el que se introducen los nuevos inhibidores de la  proprotein convertasa subtilisina/kexina tipe 9 (PCSK9) como evolocumab combinados con estatinas. 
La comercialización de estos fármacos está haciendo replantear los umbrales del LDL-c.

CPG for Managing Dyslidemia and Prevention of CVD, Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2) 
https://www.aace.com/files/lipid-guidelines.pdf

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW.
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]

Guía ESC/EAS 2016 sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) sobre el Tratamiento de las Dislipemias. Rev Esp Cardiol. 2017;70(2):115.e1-e64.





martes, 13 de junio de 2017

Resultados del CANVAS y el CANVAS-R con la canagliflocina

Resultados del  CANVAS y el  CANVAS-R con la canagliflocina

La canagliflocina es un  antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que como la empagliflocina con el estudio  EMPA-REG OUTCOME, se encontraba a la  espera de evaluar su no inferioridad cardiovascular. El/los estudios CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han venido a rellenar este hueco.
Los inh SGLT2 han demostrado que tienen efectos beneficiosos, no solo a nivel metabólico, si no  a nivel ponderal, de la presión arterial (PA), y a nivel renal sobre la albuminuria. Y a raíz del estudio EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina, también sobre la mortalidad cardiovascular (MCV), enfermedad renal y los eventos cardiovasculares (ECV).
Hace algún tiempo comentamos  el estudio de Heerspink HJ sobre la acción de la canagliflocina sobre el riñón en  1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485)  o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. En éste vimos como la canagliflocina, en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con  DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico, lo que sugeriría un efecto renoprotector.
También antes de la presentación y publicación de los estudios CANVAS y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) nos hicimos eco de los efectos adversos de la canagliflocina. El riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en el CANVAS se apuntó que era de 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). Y en el CANVAS-R, de  7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo (NHH 270). Esto hizo que la Food and Drug Administration  (FDA) instara al laboratorio a advertir de estos efectos adversos (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
El CANVAS se inició el diciembre del 2009, según el protocolo de la Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo primario de estudiar la seguridad cardiovascular.
Se hicieron cambios en la muestra del estudio en el 2013 y se desenmascararon datos provisionales a nivel cardiovascular en ese momento.  Se diseñó y puso en funcionamiento el  CANVAS-R en el 2014 para evaluar los efectos de la canagliflocina sobre la albuminuria. Ambos estudios a efectos cardiovasculares fueron evaluados conjuntamente. Se desarrollaron ambos en 667 centros de 30 países. Los estudios se mantuvieron hasta llegar a la cifra de 688 ECV  (febrero del 2017).
Los criterios de inclusión fueron los mismos en ambos ensayos clínicos aleatorizados (ECA): individuos de ambos sexos con DM2 con una HbA1c entre 7-10,5%, de más de 30 años de edad, con historia de ECV; o, individuos mayores de 50 años con dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV); una DM mayor de 10 años, un presión arterial sistólica (PAS) superior a 140 mm Hg, tabaquismo, albuminuria, y/o HDL-colesterol inferior a 38,7 mg/dl. Todos ellos tuvieron una tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) de al menos 30 ml por minuto /1,73 m2.
El programa CANVAS, que integró los datos de los dos estudios, incluyó a 10.142 individuos con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Fueron aleatorizados a recibir o canagliflocina o placebo y fueron seguidos una media de 188,2 semanas.
El objetivo primario fue compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculocerebral no fatal.
La media de edad de los participantes fue de 63,3 años, siendo el 35,8% mujeres. La duración media de la DM2 fue de 13,5 años y el 65,6% tenían historia de ECV.
La tasa del objetivo primario compuesto fue inferior en el grupo de la canagliflocina que en el grupo placebo, así  26,9 frente a 31,5 individuos del grupo placebo por 1000 pacientes y año;  hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95%  0,75 – 0,97; p inferior  0,001 para la no inferioridad  y 
p  0,02  para superioridad).  Sin embargo, cada objetivo individual (IAM, AVC, y MCV) aunque sugirió el efecto,  no alcanzó la significación estadística por separado.
El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue reducido significativamente HR 0,67 (IC 95% 0,52-0,87)..  
Los resultados renales muestran un posible beneficio de la canagliflocina en la progresión de la albuminuria HR 0,73 (IC 95% 0,67- 0,79) y de un objetivo compuesto en un 40% de reducción sostenida de la FGe, la necesidad de trasplante renal y de muerte por causa renal HR 0,60 (IC 95% 0,47- 0,77). 
Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 grupo de la canagliflocina frente a  3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el  HR 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron primariamente a nivel de los dedos o metatarso.
Concluyen que en pacientes con DM2 y RCV elevado, aquellos tratados con canagliflocina tuvieron un menor riesgo de ECV que aquellos del grupo placebo, pero mayor riesgo de amputaciones, básicamente a nivel de los dedos de los pies y metatarso.
Si pensamos en el EMPA-REG OUTCOME, al CANVAS le ha faltado fuerza para alcanzar la significación estadística en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado, y le han sobrado efectos secundarios adversos tipo amputaciones y fracturas. Si que es cierto que se diferencia del EMPA-REG OUTCOME en que no toda la población estudiada fue de prevención secundaria (eventos cardivasculares previos), si no primaria (FRCV) lo que dificulta su comparación.
El supuesto “efecto de clase”, en mi opinión, se sugiere,  pero  no se confirma con este estudio.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, Balis D, Meininger G, Perkovic V. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)






domingo, 11 de junio de 2017

Pautas prescriptoras de antidiabéticos no insulínicos en Europa

Pautas prescriptoras de antidiabéticos no insulínicos en Europa

La irrupción de nuevas familias de fármacos con indicaciones distintas y los cambios en las recomendaciones en las Guías de Práctica Clínica (GPC) han hecho cambiar el hábito prescriptor del médico que atiende a los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Las 8 familias de fármacos hipoglucemiantes que se recomiendan son la metformina (MET), las sulfonilureas (SU), las metiglinidas, los inhibidores de las  α-glucosidasas (inh α-GLU), las glitazonas (GTZ), los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa-4 (inh DPP-4), los agonistas de los receptores del glucagón like peptido  (GLP-1) y la insulina. 
Por regla general, salvo las GPC de los endocrinos americanos, todas las GPC empiezan con MET en el primer escalón al que se le van añadiendo otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) si no se alcanzan los objetivos fijados.  Con todo, cada país o comunidad autónoma o región tiene sus GPC con la que recomendar los fármacos más coste-efectivos que han de utilizar los médicos que ejercen en dicho territorio. 
El estudio que comentamos analiza los patrones de tratamiento en 5 países europeos y si éstos reflejan las diferencias que existen entre las distintas GPC. Los datos fueron obtenidas de diferentes bases de datos electrónicas de los 5 países, la PHARMO Database Network de Holanda,  la Health Search Longitudinal Patient Database de Italia, el Sistema d’ Informació  per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària en España (Cataluña), el  Echantillon Généraliste de Bénéficiaires de Francia y la Health Improvement Network (THIN) en el Reino Unido (UK). La tendencia prescriptora se realizó durante 5 años, incluyendo a los pacientes que con DM2 fueron diagnosticados durante dicho período.
Se identificaron a 253.530 pacientes que fueron diagnosticados de DM2 durante dicho período, siendo varones entre el 52-55% con una edad media de entre 62 y 67 años.
La MET fue la ADNI más común al inicio del tratamiento en todos los países. Tras ésta en la mayoría de los pacientes en Holanda, España y UK se añade a las SU en combinación. En Italia la combinación con SU estuvo afectada por la utilización de una metiglinida, la repaglinida, siendo su GPC junto con la de Francia las menos restrictivas de las utilizadas en la segunda línea del tratamiento, permitiendo múltiples opciones de combinación de ADNI.
En Francia los inh DPP-4 fueron más frecuentes a partir de la segunda y cuarta línea de tratamiento, en cambio se desalentó su prescripción en Holanda en el que aumentó el uso de SU y MET entre el 2004-13. Con todo, y excepto éste país la introducción de los derivados incretínicos fue constante en el resto de países.
Las diferencias entre los países se dieron en la diferente utilización de los tratamientos incretínicos que generalmente se encontraban en el 2º y 3º nivel de tratamiento de acuerdo con las recomendaciones de las distintas GPC locales. De ahí que las variaciones encontradas reflejarían las diferencias de las distintas GPC, según los países. 

Overbeek JA, Heintjes EM, Prieto-Alhambra D, Blin P, Lassalle R, Hall GC, Lapi F, Bianchini E, Hammar N, Bezemer ID, Herings RMC. Type 2 Diabetes Mellitus Treatment Patterns Across Europe: A Population-based Multi-database Study. Clin Ther. 2017 Apr;39(4):759-770. doi: 10.1016/j.clinthera.2017.02.008. Epub 2017 Mar 23.