domingo, 26 de junio de 2016

El ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

El  ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

En seguimiento del post anterior sobre la actuación de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), y concretamente de la empagliflocina con el estudio El EMPA-REG OUTCOME, que tanto ha dado que hablar, hoy volvemos a traer aquí un posthoc de un clásico en este sentido.
El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), como hemos comentado en otras ocasiones, es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que estudió el tratamiento intensivo glucémico y tensional en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) evolucionados.  Los 11.140 pacientes incluidos tuvieron  ≥55 años, presentaban DM2 con al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV). Los efectos del tratamiento intensivo glucémico (HbA1c inferior a 6,5%) se realizaron mediante una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional.
Este estudio como los clásicos del Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), una continuación del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1),  como  el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM 2 recién diagnosticados, ya habían mostraron los beneficios micro y macrovasculares tras la finalización del tratamiento intensivo glucémico en este tipo de pacientes.
En el ADVANCE, por su parte, la utilización de la asociación antihipertensiva de perindopril-indapamida  se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular, dentro de las que se redujo el riesgo de nefropatía. El control intensivo glucémico, se asoció en la  reducción de los nuevos casos de nefropatía y en la mejoría de los ya existentes. La mejoría en los resultados renales afectó a la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) pero no en la muerte por enfermedad renal.
El ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), son los resultados tras un seguimiento de 6 años de las dos ramas de la cohorte de pacientes que integraban el  ADVANCE tras su finalización. 
De los 10.082 pacientes inicialmente incluidos en el ECA, estuvieron vivos al final del  post hoc 8.494 (4283 frente a 4211 controles), y 5.131 (2638 frente a 2493) al final este seguimiento que comentamos (9,9 años).  Los resultados en mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) fueron atenuándose desde la finalización del estudio en la rama de la presión arterial (PA), llegando a ser inexistentes en la rama de control glucémico. 
Esta entrega del ADVANCE-ON es otro post-hoc tras finalizar el ECA que  evalúa a más largo tiempo si el control intensivo glucemico durante 6 años en pacientes con DM2 previene la  ERT. Entendiendo como ERT a la necesidad de diálisis, trasplante renal o muerte debida a enfermedad renal  (ER), teniendo en cuenta su estadio de ER crónica (ERC), episodios de  hipoglucemia, eventos cardiovasculares y MCC.
Según éste, la reducción en ERT alcanzada al final del estudio (7 frente a 20 eventos), mostró una hazard ratio (HR) 0,35, p = 0,02, que se mantuvo después de 9,9 años de seguimiento (29 frente a 53 eventos), HR 0,54, p inferior a  0,01. 
Estos efectos fueron más acusados en estadios más tempranos de la ERC (p= 0,04) y cuando la PA sistólica (PAS) era más baja (p= 0,01). Los niveles de función renal no influyeron en el riesgo de fallecimiento, MCV o eventos cardiovasculares (p mayor de 0,26).
Concluyen que el control intensivo de la glucemia durante 5 años se asocia con una reducción a largo plazo (10 años) de ERT sin que con ello existan evidencias de que se incremente el riesgo de eventos cardiovasculares o muerte.  Estos beneficios son mayores si se preserva la función renal (actuar cuanto antes mejor)  y la PA está bien controlada.
El número de pacientes a tratar (NNT) con terapia intensiva glucémica para prevenir un ERT  fue de 194 durante los 9,9 años que duró el seguimiento. Sin embargo, el NNT para prevenir una ERT en estadios precoces de ERC (estadios 1 o 2) fue de 109, y si había una PAS inferior a 140 mm Hg fue de 120. En sentido contrario, cuando la ERC estaba en un estadio 3 el NNT llegó a 393 o cuando la PAS era superior a 140 mm Hg a 368.
Queda claro que hay que controlar la glucemia y al PAS en estadios precoces de la ERC en el paciente con DM2 para poder prevenir la ERT.


Wong MG, Perkovic V, Chalmers J, Woodward M, Li Q, Cooper ME, Hamet P, Harrap S, Heller S, MacMahon S, Mancia G, Marre M1, Matthews D, Neal B, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Zoungas S; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016 May;39(5):694-700. doi: 10.2337/dc15-2322. Epub 2016 Mar 22.


jueves, 23 de junio de 2016

Del EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los inhibidores de los SGLT-2 a nivel renal.

Del  EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los  inhibidores de los  SGLT-2 a nivel renal.

La empagliflocina en el  EMPA-REG OUTCOME está dando mucho de sí. Sus espectaculares resultados y su aún incierto mecanismo de acción han hecho escribir ríos de tinta. Siendo un antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), es el único que ha demostrado, hasta el momento, sus propiedades preventivas en pacientes de alto riesgo cardiovascular, como comentamos. El EMPA-REG OUTCOME es un estudio de no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares -ECV- previos. El objetivo primario compuesto englobó a la muerte de origen cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y el accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron  a 7.020 pacientes con DM2 durante  3,1 años de media, cumpliéndose el objetivo primario  en 490 de los 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflocina y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, siendo el hazard ratio (HR) en el grupo de la  empagliflocina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, aunque si menos tasas de MCV 3,7% con la empagliflocina frente a  5,9% con respecto al grupo placebo. Posiblemente debido a que hubo una reducción del  35% del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%).  También se constató una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32%).
Sin embargo, el tema que de alguna manera ha sorprendido, es el del comportamiento de esta sustancia en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Una patología que afecta a 1 de cada tres pacientes con DM2, y en la que el control intensivo glucémico ha mostrado en general mejoría en los marcadores intermedios pero faltan aún hoy evidencias rotundas sobre su efectividad sobre la complicaciones renales  a largo plazo. 
La efectividad de los  inh SGLT-2, al reducir la absorción renal de glucosa aumentando la secreción de ésta en la orina, estaría a priori influenciada por la función renal. Es conocido que la empagliflocina, por su parte, es efectiva en estadios 2º o 3º de ERC, disminuyendo el peso corporal, la presión arterial (PA) sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez se ha demostrado que reduce, al igual que los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona, la presión intraglomerular, mejora la hiperfiltración, en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). Sus efectos sobre los resultados renales a largo plazo son desconocidos, de ahí la importancia de conocer cuáles son los efectos a nivel microvascular renal de este fármaco en el estudio  EMPA-REG OUTCOME.
En este estudio la población estudiada al margen de presentar ECV previos tenían un filtrado glomerular estimado (FGe) de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2.
El objetivo microvascular renal consistió en la incidencia del empeoramiento de la nefropatía, definido como la progresión a macroalbuminuria (albumina/creatinina superior a 300 mg), o a duplicar los valores de creatinina sérica acompañado de una FGe ≤45 ml/minuto/1,73 m2, la  iniciación de tratamiento sustitutivo -diálisis- o el fallecimiento debido a enfermedad renal. 
Según el  EMPA-REG OUTCOME la incidencia de empeoramiento de la nefropatía ocurrió en 525 de 4124 pacientes (12,7%) en el grupo de la empagliflocina frente a 388 de 2016 (18,8%)  del grupo placebo, siendo el HR de 0,61 (IC 95% 0,53-0,70; p inferior a 0,001), o una reducción del 39%. La progresión de la macroalbuminuria ocurrió en 459 de 4091 pacientes (11,2%) en el grupo de la empagliflocina y en 330 de 2033 (16,2%) en el grupo placebo, lo que supuso una reducción del RR del 38%.
Los niveles de creatinina se duplicaron en 70 de los 4645 pacientes (1,5%) del grupo de empagliflocina y en 60 de 2323 (2,6%) del grupo placebo suponiendo una reducción significativa del riesgo relativo (RR) del 44%.
En cuanto al tratamiento sustitutivo renal (diálisis) se inició en 13 de 4687 (0,3%) pacientes del grupo de empagliflocina y en 14 de 2333 pacientes (0,6%) del grupo placebo, representando 55% de reducción del RR.
No se encontró diferencias significativas entre los grupos en las tasas de incidencia de albuminuria.
El perfil de eventos adversos relativos a la empagliflocina en pacientes del  EMPA-REG OUTCOME con ERC desde el inicio fue parecido al encontrado con el total de la población estudiada. 
Concluyen, que en pacientes con DM2 con alto RCV la utilización de empagliflocina cuando se añade al tratamiento antidiabético habitual, se asocia con una evolución de la ERC más lenta con menores tasas de eventos renales que el placebo.
Con todo, no todo son buenas noticias, pues se produjeron tres muertes relacionadas con la ERC en el grupo de la empagliflocina (0,1%) y ninguno en el grupo placebo, aun no siendo significativas.
 Recientemente la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha alertado sobre el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y dialisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos. 
Advierten sobre la aparición de síntomas como anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes, y en los médicos a ser especialmente cuidadosos en su prescripción en pacientes con ERC, IC, con la utilización concomitante de otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomienda evaluar la función renal al iniciar estos tratamientos y monitorizar ésta regularmente, pues la mitad de los casos registrados se produjeron dentro el primer mes de iniciar el tratamiento. En el caso de empeoramiento retirar estos fármacos, pues la mayoría de los pacientes mejoraron tras la suspensión de los mismos. Las advertencias se han hecho por el momento únicamente en la  canagliflocina o la dapagliflocina, no en la empagliflocina. 

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiac and Renovascular Complications in Type 2 Diabetes - Is There Hope? N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm505860.htm

domingo, 19 de junio de 2016

La reducción del colesterol plasmático con dieta no siempre se traduce en menor riesgo de muerte cardiovascular

La reducción del colesterol plasmático con dieta no siempre se traduce en menor riesgo de muerte cardiovascular

Como vimos en otros posts, no existen excesivas evidencias que relacionen los niveles de colesterol alcanzado con la dieta y el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de bajo riesgo cardiovascular (RCV). Como señalamos,  existen metaanálisis que no encuentran relación entre el consumo de grasas saturadas y el riesgo de enfermedad cardiovascular (Chowdhury R et al, Harcombe Z et al). Esta falta de evidencias ha hecho modificar las recomendaciones sobre las dietas excesivamente restrictivas en grasas saturadas y ha creado un movimiento revisionista sobre el tema al tiempo que pone en dificultades al médico a la hora de recomendar cual debe ser una dieta saludable. Se tambalea las recomendaciones sobre el consumo del huevo, de omega 3, etc…ahora bien se mantiene la dieta mediterránea y las evidencias en contra de las grasas con ácidos grasos trans.
El estudio con revisión sistemática, que comentamos va en este sentido, examinan la hipótesis sobre la relación  entre la dieta con grasas saturadas y la enfermedad coronaria según los datos aportados por  el estudio Minnesota Coronary Experiment (MCE), al tiempo que se realizaban una revisión sistemática con metaanálisis de la cuestión.
El MCE (1963-73) es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que se diseñó para establecer si cambiando las grasas saturadas de la dieta por aceites vegetales ricos en ácido linoleico se reducía la enfermedad coronaria y la mortalidad al bajar los niveles de colesterol plasmático. Se trata de una revisión de los datos originales de este estudio que fueron analizados siguiendo dicha hipótesis.
Además se realizó una  revisión sistemática con metaanálisis de los ECA que tras reducir el colesterol plasmático utilizando aceites vegetales ricos en ácido linoleico en vez de grasas saturadas analizaban dichos objetivos. Por un lado, se analizaron los datos del MCE (6 hospitales mentales y 1 geriátrico de Minnesota) una cohorte aleatorizada de 9.423 individuos de entre 20-97 años. Estos fueron aleatorizados, o, a cambiar su dieta en base a grasas saturadas por aceite de maíz, margarina hecha con aceite de maíz, o  en el grupo control realizar comidas con altos niveles de grasas saturadas procedentes de animales, mantequilla...
Los objetivos fueron mortalidad por cualquier causa, asociación entre los cambios del colesterol plasmático y mortalidad, y la arteriosclerosis coronaria e infarto de miocardio (IMC) detectado por autopsia. 
Según esto, el grupo de intervención tuvo una reducción significativa del colesterol plasmático frente al grupo control (cambio medio desde el inicio de -13,8% frente a -1,0% en el grupo control; p inferior a 0,001). Las gráficas de supervivencia de Kaplan Meier no encontraron beneficios en el grupo de intervención sobre la mortalidad en la cohorte aleatorizada al completo ni en subgrupos específicos de la misma. Por el contrario, hubo un 22% mayor riesgo de muerte por cada 30 mg/dl (0,78 mmol/l) en la reducción del colesterol total plasmático según un modelo de regresión Cox ajustado según covariantes, hazard ratio (HR)  1,22 (IC 95% 1,14-1,32; p inferior a 0,001), algo que sorprende frente a estudios realizados en prevención con estatinas.  No se encontró evidencia que apoyara a la intervención dietética en el grupo de intervención sobre la arteriosclerosis coronaria o los IAM.
Por otro lado, la revisión sistemática identificó a 5 ECA  con 10.808 participantes que se incluyeron en el metaanálisis. Según este análisis, no existen evidencias sobre los beneficios de las intervenciones basadas en reducir el colesterol plasmático sobre la mortalidad por enfermedad coronaria, HR 1,13 (IC 95% 0,83-1,54) o por cualquier causa HR 1,07 (IC 95% 0,90-1,27).
Concluyen, que la evidencia aportada por los ECA disponibles muestra que el cambio de las grasas saturadas en la dieta por grasa vegetales basadas en el ácido linoleico es capaz de reducir el colesterol plasmático, pero no apoya la hipótesis de que ello se traduzca en menor riesgo de muerte por enfermedad coronaria o por cualquier otra causa.  Según esto la recomendación de reducir los niveles séricos del colesterol total mediante la dieta con el que reducir la mortalidad, sea cardiovascular o de otro tipo, estarían sobrevalorados. Tampoco el cambio de la dieta saturada  por aceite vegetal influyó en la arteriosclerosis. Sorprende que cuanto mayor es la reducción del colesterol plasmático mayor sea la mortalidad.
En mi opinión, la limitación principal del estudio se encontraría en el tipo de grasa vegetal utilizada (ácido linoleico), el nivel en la reducción del colesterol alcanzado, y en la población estudiada. Con todo es un dato a tener en cuenta. El artículo es accesible libremente.

Ramsden CE, Zamora D, Majchrzak-Hong S, Faurot KR, Broste SK, Frantz RP, Davis JM, Ringel A, Suchindran CM, Hibbeln JR. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ. 2016 Apr 12;353:i1246. doi: 10.1136/bmj.i1246.

Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;160:398-406

Harcombe Z, Baker JS, Cooper SM, Davies B, Sculthorpe N, DiNicolantonio JJ, Grace F. Evidence from randomised controlled trials did not support the introduction of dietary fat guidelines in 1977 and 1983: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2015 Jan 29;2(1):e000196. doi: 10.1136/openhrt-2014-000196. eCollection 2015.

miércoles, 15 de junio de 2016

El estudio LEADER con liraglutide también muestra beneficios cardiovasculares

El estudio LEADER con liraglutide también muestra beneficios cardiovasculares

En el anterior encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentaron dos estudios de no inferioridad en seguridad cardiovascular (SCV),  el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), con la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre SCV de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos estudios sobre derivados incretínicos estaban dentro del marco de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre SCV de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados.
El estudio ELIXA, fue el primero del los GLP-1, y según éste, el lixisenatide no produjo beneficios cardiovasculares frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, pero tampoco aumentó el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Estudios de esta familia farmacológica que estaban pendientes de finalizar se encontraba el  LEADER con  liraglutide, el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Ahora, y dentro del último encuentro del ADA (ADA 2016 Scientific Sessions), le ha tocado el turno al liraglutide demostrar su SCV. El “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results” LEADER, que fue iniciado como un estudio multicéntrico a doble ciego frente a placebo en 32 países en el 2010, está realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) con un nivel de aleatorización de 1:1y una duración mínima de 42 meses. Como criterios de inclusión se eligieron pacientes con DM2 mayores de 50 años con una HbA1c superior a 7%, sin medicación antidiabética previa  y con el antecedente de al menos una condición cardiovascular (enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral –AVC-, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca –IC-, o enfermedad renal estadio 3 o superior), o mayores de 60 años, con al menos, un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) del tipo hipertensión arterial (HTA), microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, o índice tobillo/brazo de menos de 0,9.
La hipótesis primaria fue que el liraglutide no era inferior al placebo en el resultado cardiovascular primario, con un margen de no más del 1,3 para el límite superior (IC 95% en el hazard ratio –HR-).
Se introdujeron a 9340 pacientes en la aleatorización (4668 con liraglutide y 4672 con placebo) que fueron seguidos hasta diciembre del 2015. El tiempo medio de exposición al liraglutide fue de 3,5 años, con un seguimiento medio en cada grupo de 3,8 años. De los 9340 pacientes la mayoría (7598 -81,3%) tenían alguna enfermedad cardiovascular.
El objetivo primario se consiguió en menos pacientes del grupo del liraglutide (608 de 
4668 pacientes -13,0%) que del grupo placebo  (694 de 4672 pacientes -14,9%), siendo el HR de 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,97; p inferior a 0,001 para la no inferioridad y de  p igual a 0,01 para la superioridad). 
Del mismo modo, las muertes de causa cardiovascular (MCV) fue menor en el grupo del liraglutide  (219 pacientes -4,7%-) que en el grupo placebo (278 -6,0%) siendo el HR 0,78 (IC 95% 0,66 a 0,93; p= 0,007). Y por cualquier causa (MCC), también menor en el grupo de liraglutide (381 pacientes  -8,2%-) que en el grupo placebo (447 -9,6%) HR  0,85 (IC 95% 0,74 a 0,97; p=0,02). Así mismo, las frecuencias de IAM, AVC, hospitalización con IC fueron más bajas (sin significación estadística) en el grupo del liraglutide que en el grupo control.
En el grupo del liraglutide hubo mayor pérdida de peso (2,3%), reducción de la presión arterial (PA) sistólica (1,2 mmHg), pero mayor PA diastólica (0,6 mmHg) y mayor frecuencia cardíaca. Menos hipoglucemia grave en el grupo del liraglutide (114) que en el grupo placebo (153), RR 0,69.
No hubo mayor incidencia de pancreatitis en el grupo de liraglutide (18) que en el grupo placebo (23). En cuanto al cáncer pancreático, 13 en el grupo del liraglutide frente a 5 en el grupo placebo (sin significación). No se documentaron carcinomas medulares del tiroides en el grupo del liraglutide. Más litiasis biliar en el grupo del liraglutide (145) que en el del placebo (90), incluido problemas graves (40 frente a 31)
Concluyen en el paciente con DM2 en tratamiento con liraglutide tanto la MCV como la MCC, por IAM, AVC es más baja que la encontrada en el grupo placebo. Aunque podría pensarse que los resultados se asemejarían a los aportados por la empagliflozina en el EMPA-REG OUTCOME, la realidad es que en el EMPA-REG los beneficios se mostraron desde del inicio del ensayo clínico, sugiriendo causas hemodinámicas, frente al LEADER que sugeriría causas relacionadas con la modificación de la progresión de la placa arteriosclerótica. Señalar a su vez que se diferencia  del estudio ELIXA, el primer ensayo con un GLP-1 (lixisenatide), que no mostró beneficios cardiovasculares en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria reciente.
El número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un evento primario con el liraglutide en los tres años del estudio fue de 66, y de 98 para MCC.
Una buena noticia para el liraglutide.


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators.
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

domingo, 12 de junio de 2016

Alrededor del 20% de los pacientes con diabetes tipo dos con comorbilidad reciben un tratamiento intensivo

Alrededor del 20% de los pacientes con diabetes tipo dos con comorbilidad reciben un tratamiento intensivo

Las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan establecer objetivos  metabólicos personalizados en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), intentando alcanzar en lo posible el valor del 7% en la HbA1c. Objetivos más estrictos pueden beneficiar en la prevención de las complicaciones microvasculares en pacientes con alta esperanza de vida y sin otras comorbilidades acompañantes. Estos objetivos más estrictos tienen el inconveniente de utilizar más medicación, generar mayor coste en el tratamiento y mayor riesgo de efectos secundarios y sobre todo de  hipoglucemias.  En personas mayores, siguiendo las recomendaciones de  la iniciativa de la  American Geriatrics Society (AGS),  “Choosing Wisely initiative” deberíamos  recomendar objetivos entre 7-7,5% si la esperanza de vida del anciano aún es larga, y de entre 7,5-8% cuando existe moderada comorbilidad y una esperanza de vida inferior a 10 años, llegando a entre 8-9% cuando existe gran comorbilidad y una esperanza de vida muy limitada. Al margen de esto, es frecuente encontrar objetivos muy estrictos en personas mayores con comorbilidades y esperanza de vida reducida, lo que nos tiene que hacer reflexionar, al tiempo que se realizan pruebas de HbA1c redundantes sin que con ellos se modifique el tratamiento, manteniendo la inercia terapéutica, o que incluso se sobre intensifique el tratamiento sin necesidad, como vimos en un post previo.
Los objetivos de este estudio son cuantificar la prevalencia del tratamiento intensivo especialmente entre pacientes con DM2 en tratamiento no insulínico con un complicado control clínico;  y estimar la asociación entre el tratamiento intensivo,  la complejidad clínica y la incidencia de hipoglucemias graves en pacientes con DM2 sin tratamiento insulínico.
Se trata de un estudio descriptivo retrospectivo que analiza las bases de datos administrativas, farmacéuticas y de laboratorio del OptumLabs Data Warehouse desde enero del 2001 hasta el 31 de diciembre del 2013. En él se incluyeron a adultos con DM2 no gestantes mayores de 18 años que alcanzaron y mantuvieron un nivel de HbA1c inferior al 7%  sin la utilización de insulina y que no tenían episodios de hipoglucemia grave o de hiperglucemia en los 12 meses previos. Se calculó el riesgo ajustado de la probabilidad de tener un  tratamiento intensivo y de la incidencia de hipoglucemia grave estratificado por la complejidad clínica. El tratamiento intensivo se definió como la utilización de más medicación hipoglucemiante de la recomendada por las GPC según los niveles específicos de HbA1c. Las hipoglucemias graves se determinaron a partir de los informes de los servicios ambulatorios y de urgencias hospitalarios durante los dos años posteriores de la HbA1c índice. Los pacientes fueron estratificados según su complejidad clínica en alta o baja complejidad según tuvieran más de 75 años, enfermedad renal terminal, demencia o tres o más enfermedades crónicas graves.
Se introdujeron a 31.542 pacientes con una edad media de 58 años (rango intercuartil 51-65 años), 15.483 mujeres (49,1%), y de los cuales 3.910 (12.4%) tenían complejidad clínica. El riesgo ajustado de la probabilidad de tener tratamiento intensivo fue de 25,7% (IC 95% 25,1-26,2%) en pacientes de baja complejidad clínica y de 20,8% (IC 95%, 19,4-22,2%) en paciente de alta complejidad. 
El riesgo ajustado de la probabilidad de hipoglucemia grave durante los dos siguientes años en pacientes de baja complejidad clínica fue de 1,02% (IC 95% 0,87-1,17%) con un tratamiento convencional y de  1,30% (IC 95% 0,98-1,62%) con tratamiento intensivo; la diferencia absoluta de riesgo fue de 0,28% (IC 95% −0,10 a 0,66%). 
En pacientes con alta complejidad clínica, el tratamiento intensivo significó un incremento del riesgo ajustado de la probabilidad de hipoglucemia grave del 1,74% (IC 95% 1,28-2,20%) con tratamiento convencional y del 3,04% (IC 95% 1,91-4,18%) con el tratamiento intensivo; la diferencia absoluta del riesgo fue del 1,30% (IC 95% 0,10-2,50%).
Concluyen que más del 20% de los pacientes con DM2 con complejidad clínica (o mayores de 75 años o comorbilidad) con HbA1c inferiores a 7% reciben un tratamiento intensivo que podría ser innecesario, generando un incremento en el riesgo de hipoglucemias. Si bien es cierto que entre estos 1/3 estaban medicados con sulfonilureas, algo que iría en contra de lo recomendado por las principales GPC. 
Lo que muestra que el tratamiento intensivo con antidiabéticos no insulínicos es frecuente incluido entre personas mayores con alto grado de morbilidad. Entre los pacientes con alta complejidad clínica el tratamiento intensivo casi llega a doblar el riesgo de presentar hipoglucemia grave.

McCoy RG, Lipska KJ, Yao X, Ross JS, Montori VM, Shah ND. Intensive Treatment and Severe Hypoglycemia Among Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Intern Med. 2016 Jun 6. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.2275. [Epub ahead of print]

AGS Choosing WiselyWorkgroup. American Geriatrics Society identifies another five things that healthcare providers and patients should question.

Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, Holleman RG, Klamerus ML, Min LC, Vijan S, Hofer TP. Rates of Deintensification of Blood Pressure and Glycemic Medication Treatment Based on Levels of Control and Life Expectancy in Older Patients With Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2015 Dec 1;175(12):1942-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.5110.

Lipska KJ, Ross JS, Miao Y, Shah ND, Lee SJ, Steinman MA. Potential overtreatment of diabetes mellitus in older adults with tight glycemic control. JAMA Intern Med. 2015 Mar;175(3):356-62. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.7345.


viernes, 10 de junio de 2016

Elementos para explicar el EMPA-REG OUTCOME

Elementos para explicar el  EMPA-REG OUTCOME

El estudio  EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) ha supuesto un espaldarazo a la familia de los inhibidores de los receptores SGLT2 (inh SGLT2), concretamente a la empagliflozina, si bien es cierto que sus efectos preventivos, se entiende, son extrapolables al resto de moléculas de la familia. Según éste la empagliflozina reduce la mortalidad cardiovascular (MCV), por cualquier causa (MCC) y la insuficiencia cardíaca (IC), en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares (ECV) previos, sea infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), amputación, arteriopatía periférica, o by pass coronario.
Todos estos efectos beneficiosos que se manifestaron precozmente en el estudio, no tenían y no tienen una explicación fisio-patológica clara. Conocer el mecanismo es necesario para poder generalizar los resultados del estudio al resto de moléculas de la familia.
La implicación de la glucemia como factor de riesgo cardiovascular (RCV) en las complicaciones macrovasculares es bastante liviana en comparación con ésta y las complicaciones microvasculares, de ahí que el control metabólico por sí solo no sea suficiente para prevenir la complicaciones CV.  Su acción preventiva se establecería al cabo de mucho tiempo.
La insulinoresistencia, como común denominador de diversos factores de RCV, enmarcados en el denominado síndrome metabólico (SM), explicaría el RCV aumentado del paciente con DM2, y por ello todo fármaco antidiabético que pudiera reducir estos FRCV debería mejorar los resultados finales en forma de mortalidad y eventos cardiovasculares (ECV). Esta fue la premisa de salida de las glitazonas, que se mantuvo en la pioglitazona pero no en rosiglitazona que fue retirada del mercado en Europa.
Los pacientes obesos que no teniendo DM2 comparten con ésta el padecer el SM tienen un RCV semejante a los pacientes con DM2, lo que sería una prueba más de que, más que la glucemia, son otros los FRCV implicados en el RCV aumentado.  De ahí que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) e incluso la misma insulina, que no actuan sobre los FRCV producidos por la insulinoresistencia tiene escaso efecto a nivel CV, o incluso pueden empeorarlo (sulfonilureas, rosiglitazona).
Todo ello nos lleva a que la familia de los inh SGLT2, teniendo un único mecanismo de acción independiente de la célula beta pancreática (no estimula la secreción de insulina), basado en inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal, pueda influir en diversas rutas metabólicas y hemodinámicas que mejoren el RCV. Así, la pérdida de glucosa por la orina no solo se perderían calorías si no generaría una diuresis osmótica perdiendo líquido (efecto natriurético). Ambas cosas reducen el peso corporal (entre 2-3 kg), del cual 2/3 es grasa (subcutánea y mesentérica). 
La empagliflozina, a su vez, contribuye a reducir la presión arterial (PA) sistólica y diastólica (4–5/1–2 mmHg), unas propiedades que se observan en todos los inh SGLT2. Esta reducción no se acompaña con aumento de la frecuencia cardíaca, lo que indica un cierto efecto sobre el tono simpático u otros efectos hormonales no conocidos. Sorprendentemente, como comentamos, los inh SGLT2 incrementan levemente la LDL-colesterol y la HDL-colesterol y disminuyen los triglicéridos, algo no explicado por la pérdida de peso.
Se ha demostrado que a las 2 semanas de tomar dapgliflozina se mejora la sensibilidad a la insulina en un 20-25% medido por el clamp insulino-euglucémico. Algo que se interpreta como consecuencia de la mejoría en la glucotoxicidad que estos fármacos producen.
En el  EMPA-REG OUTCOME existió una disparidad entre el cumplimiento del objetivo primario compuesto, disminuyendo en un 14%, y en la mortalidad cardiovascular (MCV) en un 38% , con respecto a cada uno de los componentes de este, el IAM no fatal (HR 0,87) y  el AVC (HR 1,24) que empeoró. La empagliflozina generó una reducción de un 35% en la reducción de  la hospitalización por insuficiencia cardíaca sin que afectara a la hospitalización por angina inestable.
Un objetivo que empezó a manifestarse muy pronto, en  menos de 3 meses ambas curvas (placebo y empagliflozina) empezaron a separarse, cuando en estudios como el UKPDS o el VADT, por ejemplo, necesitaron años para demostrar pequeñas mejorías (10%) en la reducción de los ECV.
No se encontraron diferencias sustanciales dosis-respuesta entre las dosis de empagliflozina (10 o 25 mg).
La reducción de la muerte CV sin disminuir el IAM o el AVC sugieren un mecanismo no mediado por la arteriosclerosis que permite mejorar la supervivencia en los pacientes. Y todo ello sin que las diferencias entre las HbA1c de los grupos de intervención y placebo fueran importantes, no más de 0,45% a las 90 semanas y del 0,28% a las 204 semanas. 
Se ha visto que tanto con la dapagliflozina, como la empagliflozina, existe un cambio del metabolismo corporal disminuyendo la oxidación de la glucosa y aumentando la oxidación de las grasas, algo que incrementaría la demanda miocárdica de oxígeno empeorando la isquemia, lo que iría en contra de la disminución de la mortalidad CV, que se ha observado. Si bien es cierto, que el cambio del metabolismo, aumentando la oxidación de las grasas aumenta los productos resultantes de la oxidación de los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos. Aunque en realidad la concentración de cetonas que se detectó fue pequeña. Por otro lado, postulan que en el miocardio la oxidación de los cuerpos cetónicos podría mejorar la eficiencia muscular miocárdica, lo que explicaría los resultados. Unos cambios metabólicos que, junto con otros cambios hemodinámicos (PA, peso, frecuencia cardíaca), explicarían los efectos de este ADNI sobre los ECV.

Abdul-Ghani M1, Del Prato S2, Chilton R3, DeFronzo RA4. SGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study. Diabetes Care. 2016 May;39(5):717-25. doi: 10.2337/dc16-0041.


sábado, 4 de junio de 2016

Nueva Guía Europea de Prevención Cardio-vascular en la práctica clínica

Nueva Guía Europea de Prevención Cardio-vascular en la práctica clínica

Aún hoy, la enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo líder de morbi-mortalidad en los países occidentales, si bien es cierto que la mortalidad por enfermedad coronaria (EC) ha ido reduciéndose desde los años 80 sobre todo en los países más ricos. Una reducción a la mitad debido, en opinión de este comentarista,  a medidas de salud pública (legislación sobre el tabaco), concienciación de la población en la modificación de los estilos de vida, una medicación más efectiva y accesible,  y sobre todo, mejores protocolos de atención urgente a estos pacientes. Si bien es cierto, y sin contradecirme, que en la Guía de Práctica Clínica (GPC) se apunta a la reducción de niveles en tres factores de riesgo poblacional: la reducción del colesterol, de la presión arterial (PA) y del tabaquismo. De ahí que el control del colesterol mediante las estatinas y de la PA con los fármacos antihipertensivos sean medidas muy coste-efectivas en los pacientes de alto riesgo CV.
Con todo, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) sigue su ascenso imparable. Solo un dato: la eliminación de los comportamientos no saludables haría posible prevenir el 80% de los ECV y el 40% de los cánceres.
La GPC que comentamos reúne el consenso alcanzado de la 6th European Joint Task Force de diez sociedades científica profesionales según la última evidencia científica. Para ello se utiliza el sistema de gradación de la evidencia y de recomendaciones de la European Society of Cardiology (ESC) y se presenta en forma de cuatro preguntas: 1.- ¿Qué es la prevención de la ECV?, 2.- ¿A quién beneficia la prevención?, 3 ¿Cómo intervenir? y 4 ¿Donde intervenir?. En esta versión, la GPC tiene un enfoque poblacional, con intervenciones según condiciones específicas, sobre la mujer, las personas más jóvenes y las minorías raciales. Antes de cada capítulo existen mensajes clave que facilitan su consulta.
Se enfatiza el cálculo del riesgo CV en personas sanas mediante la ecuación SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation), que determina el riesgo de fallecimiento por ECV a los 10 años, en países europeos de alto o bajo riesgo CV.
Se mantiene el objetivo de la LDL-colesterol (LDL-c) de 100 mg/dl (2,6 mmol/l) para la mayoría de pacientes con indicación de tratamiento hipolipemiante en base a las tablas de riesgo CV. Sin embargo, según muestran diferentes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el límite de 70 mg/dl (≤1,8 mmol/l) sería el más adecuado para evitar la recurrencia de ECV y en personas de alto riesgo CV. El tratamiento hipolipemiante con el objetivo de una reducción del LDL-c de al menos el 50% (se interrumpe la progresión y contribuye a la regresión de la arteriosclerosis) sería el recomendado con niveles iniciales de LDL-c entre 70 –135 mg/dl (1,8 –3,5 mmol/L). Se plantean objetivos basado en objetivos no-HDL-colesterol (noHDL-c), en triglicéridos y los niveles de apoB.
En cuanto a la DM (sea tipo 1 o tipo 2), recalca el enfoque multifactorial, la actuación sobre los estilos de vida que permita un control del peso y de la PA, el tratamiento intensivo de la glucemia (excepto en el anciano frágil, con ECV,…), control intensivo de la PA con el objetivo de 140 mm Hg en la mayoría de pacientes y de 130 mmHg en el caso de riesgo de accidente vásculo-cerebral (AVC), retinopatía, y/o albuminuria. En pacientes con DM la utilización de hipolipemiantes (estatinas) a partir de los 40 años de edad y en más jóvenes seleccionados de alto riesgo estaría recomendado. Se hacen eco del estudio EMPAREG afirmando que en pacientes con DM con ECV previa la utilización precoz de inhibidores del co-transportador 2 de sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) debería ser considerado. 
En cuanto al riesgo CV, y como diferencia con versiones previas, en el paciente con DM de corta duración, este no sería equivalente al riesgo coronario, pero se aproximaría a los 10 años del inicio y en aquellos con proteinuria o bajas tasas de filtrado glomerular (FGe). Con todo, recomiendan el tratamiento con estatinas a todos aquellos pacientes con DM2 recién diagnosticados por encima de una cierta edad (habitualmente 40 años), aunque dejan abierta la posibilidad al libre juicio del galeno en aquellos pacientes entre 40-50 años con un bajo riesgo CV debido a unos niveles lipídicos correctos y que no tuvieran el hábito tabáquico.
Mantienen a la metformina en la primera línea del tratamiento, se comenta los peligros del tratamiento intensivo en ciertos pacientes, y señalan los últimos datos de la empagliflocina al reducir la mortalidad CV (38%) y por cualquier causa (MCC) un 32%, como la hospitalización por insuficiencia cardíaca (35%), en comparación con el tratamiento habitual en pacientes con eventos CV previos.
Haciéndose eco de los últimos metaanálisis recomiendan objetivos en la PA del paciente con DM de 140 mm Hg, y de 130 mm Hg en determinadas situaciones, como comentamos. Ahora bien, en mayores de 80 años el objetivo debe ser superior, 150/90 mm Hg, salvo que presenten insuficiencia renal. Recomiendan o un IECA o un ARA2 como primera opción en el tratamiento, dado sus efectos protectores de la nefropatía, y la terapia combinada de antihipertensivos para alcanzar los objetivos propuestos. 
Un documento interesante, claro y con un formato atractivo.

Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL,et al ; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 May 23. pii: ehw106. [Epub ahead of print]




jueves, 2 de junio de 2016

¿Utilizamos correctamente los antidiabéticos no insulínicos en atención primaria?

¿Utilizamos correctamente los antidiabéticos no insulínicos en atención primaria?

Todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan tras o la vez de la modificación de los estilos de vida (sea dieta y/o ejercicio) se introduzca fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Estos comprenden 7 familias de fármacos con distinta eficacia, contraindicaciones y efectos secundarios. Estas características se utilizan para particularizar la prescripción en el paciente con diabetes tipo 2  (DM2) según sus circunstancias y la comorbilidad que tiene. Dentro de estas situaciones las que más importancia tienen cara a la prescripción y la titulación de las dosis de los fármacos son la enfermedad renal crónica (ERC), la insuficiencia cardíaca (ICC), la insuficiencia hepática (IH), y los antecedentes de cáncer de vejiga urinaria (Cvu). Situaciones, que como la de la ERC no son infrecuentes afectando entre el 20-40% de los pacientes con DM2, o como la ICC entre un 10-23%...
Sobre esta base comentamos un estudio realizado en España (Cataluña) sobre los patrones de prescripción de los ADNI en pacientes con alto riesgo de comorbilidad evaluando si las opciones terapéuticas utilizadas están de acuerdo con la información que sobre estos fármacos se tiene actualmente, sean recomendaciones de expertos, consensos, guías...
Se trata de un estudio multicéntrico, transversal y descriptivo en base a la información aportada por la historia clínica electrónica (base de datos SIDIAP ) de los pacientes identificados como DM2 (entre 31-90 años) asistidos en 274 centros de atención primaria (CAP)  del Sistema Catalán de Salud en el año 2013 y que habían sido tratados farmacológicamente mediante ADNI solos o en combinación. 
Según este análisis 255.499 pacientes (edad media 68, desviación estandard  (DE) 11 años con duración media de 8 DE 5,6 años) con DM2 fueron tratados farmacológicamente. El 88.4% tomaban  metformina (MET) y el 31,1%  sulfonilureas (SU) y un 15,5% inhibidores DPP-4. El 20,1% de los pacientes con DM2 (40.666) tenían algún tipo de insuficiencia renal crónica (IRC), definido como una filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 ml/minuto,  y de estos el 78% de los pacientes habían sido tratados con MET y el 31,2% con SU.  En la situación de IRC grave (FGe < 30 ml/minuto) el 35% de los pacientes utilizaban MET y el 22, 5%  SU. 
Además, la MET se prescribió en más del  60% de los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) fuera moderada o grave.
Concluyen, que algunos  ADNI, en particular la MET, se utiliza con frecuencia en pacientes con alto riesgo de complicaciones donde esta estaría contraindicada. 

Ruiz-Tamayo I, Franch-Nadal J, Mata-Cases M, Mauricio D, Cos X, Rodriguez-Poncelas A, Barrot J, Coll-de-Tuero G, Mundet-Tudurí X. Noninsulin Antidiabetic Drugs for Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Are We Respecting Their Contraindications? J Diabetes Res. 2016;2016:7502489. doi: 10.1155/2016/7502489. Epub 2016 Jan 6.


domingo, 29 de mayo de 2016

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Sobre las sulfonilureas (SU) y la mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) hemos hablado ampliamente (se puede pulsar el término sulfonilurea en el margen del blog para conocer los post dedicados a este tema), en general, con sus ventajas (coste y eficacia) y riesgos (hipoglucemias/ aumento de peso) son fármacos que van siendo arrinconados por las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO). Sin embargo, son fármacos útiles en general e imprescindibles en entidades como las diabetes monogénicas. 
Por otro lado, si bien es cierto que algunos trabajos y revisiones apuntan que  existe relación entre las SU y los eventos cardiovasculares (ECV), las diferencias entre estas moléculas hace que las conclusiones de los estudios puedan ser variopintas, según el peso de las SU de primera generación en estos. En el clásico Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) la glibenclamida (glyburide) no mostró diferencias frente a la rosiglitazona en los ECV, por ejemplo. La rosiglitazona fue retirada del mercado en Europa por justamente aumentar el riesgo de ECV. Las explicaciones que se dan para justificar estos datos son que las SU actuarían sobre los canales de potasio dependientes del ATP del miocardio en los pacientes con alto riesgo cardiovascular empeorando la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia (alteran el preacondicionamiento isquémico). Y otro, que su mayor riesgo de  hipoglucemia podría relacionarse con más cantidad de arritmias cardíacas. De todo ello hicimos un post comentando los pros y contras de su utilización.
Sin embargo, en la actualidad las SU prescritas suelen ser de segunda o tercera generación, y los estudios hechos en estas últimas no incrementarían el riesgo de MCV. Por otro lado se apunta que gran cantidad de los estudios son observacionales en los que se acusan sesgos de selección que pudieran hacer dudar de las conclusiones (asociación frente a causalidad).
En un metaanálisis anterior (Monami M et al), 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas, que comentamos, calculando la incidencia de ECV mayores que incluía, muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculocerebral (AVC), síndrome coronario agudo e insuficiencia cardíaca mostró que las SU se asociarían a mayor mortalidad (OR 1,22) y mayor riesgo de AVC pero globalmente no a mayor incidencia de ECV mayores. Por su lado, Phung OJ et al con otro metanálisis señaló que la utilización de las SU se asociaría a un incremento significativo de la MCV (RR) 1,27 y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43).
Algo que no era conocido era el distinto riesgo de MCC y MCV entre distintas moléculas de SU. Sin embargo una revisión sistemática (Simpson SH et al) que comentamos sobre 18 ECA y en comparación con la glibenclamida (comparador) el RR de  MCV fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipizida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según este la gliclazida sería la SU con menor riesgo de MCC y de MCV.
Hoy traemos aquí otro metaanálisis sobre el particular que intenta dar otra visión sobre la seguridad de las SU en relación con la MCV y los ECV.  El análisis en este caso se hace con una metodología estadística en forma de análisis secuencial (TSA) de los ensayos clínicos (ECA) con la que demostrar si las muestras utilizadas tendrían la suficiente fuerza estadística para avalar los resultados (si existirían diferencias clínicamente significativas). Se recabó información desde 1946 en Embase y entre 1966 hasta final del 2014 en MEDLINE sobre ECA de al menos 52 semanas de duración y evaluando las SU de segunda y tercera generación en el tratamiento de pacientes adultos con DM2. El objetivo primario fue la MCV y MCC, así como el IAM y el AVC.  Los datos se analizaron utilizando las tasas de probabilidad de Peto (odds ratios) y la fiabilidad de los resultados el sistema TSA. 
De 5.572 estudios identificados, se seleccionaron 192 referencias que tras criterios de exclusión quedaron 47 ECA analizados con 37.650 pacientes y 890 fallecimientos en el tiempo estudiado. 
La edad media de los pacientes fue de 57,3 años con una HbA1c al inicio de 7,2 (6,8-12,2%). La mayoría de ECA compararon las SU con grupo control con tratamiento activo. 
Según este análisis la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de AVC OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66]). 
La limitación más importante que señalan es la inclusión de estudios que no estuvieron diseñados para evaluar los resultados de seguridad.
Según este análisis las sulfonilureas (de segunda y tercera generación) no incrementarían el riesgo de MCC, MCV, IAM o AVC, o sea que serían seguras.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L1, Reck Remonti L1, Bauermann Leitão C1, Gross JL1. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.





jueves, 26 de mayo de 2016

La cirugía metabólica o bariátrica como tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con obesidad

La cirugía metabólica o bariátrica como tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con obesidad

La cirugía metabólica o cirugía bariátrica (CB) también llamada gastrointestinal (GI), ha demostrado ampliamente ser un método eficaz en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), no solo por la reducción de peso, si no por mejorar el control metabólico e incluso revertir la DM2 y los diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) acompañantes, sean hipertensión arterial (HTA), dislipemia, o síndrome metabólico (SM), de tal manera que la CB se ha considerado como un tratamiento válido de la DM2 resistente al tratamiento. Estas operaciones incluyen desde gastrectomías parciales a procedimientos bariátricos.
La utilización de la cirugía gastrointestinal (GI) fue considerada como una alternativa válida en el consenso del  Diabetes Surgery Summit (DSS-I) en el 2007, instando a utilizar estas técnicas para el tratamiento de la DM2 en pacientes con obesidad moderada. Desde entonces se ha acumulado gran cantidad de evidencia científica que avalan estas técnicas y muchas de ellas han sido comentadas en este blog desde su inicio.
Las explicaciones fisiopatológicas de las intervenciones GI sobre la homeostasis glucémica no se circunscriben únicamente a la pérdida de peso si no porque el tracto GI interviene de alguna manera (sistema incretínico...) en la homeostasis glucémica.
Existen estudios que muestran que la cirugía GI es altamente coste-efectiva en los pacientes con DM2, de tal modo que gran cantidad de agencias internacionales han apostado por expandir las indicaciones a pacientes con DM2 con dificultad de control metabólico incluso con índices de masa corporal (IMC) inferior a 30 Kg/m2, o de 27,5 Kg/m2 en la raza asiática. A pesar de esto la cirugía GI no se la incluye, de una manera prioritaria o rutinaria,  en los algoritmos de decisión terapéutica de las principales Guías de Práctica Clínica en la DM2. 
En la segunda conferencia del DSS-II se propuso colaborar con diversas organizaciones sanitarias dedicadas a la DM2, entre las que se encuentran la American Diabetes Association (ADA), International Diabetes Federation (IDF),...para llegar a una posición común.
El documento de consenso que comentamos revisa la evidencia disponible y las recomendaciones referentes a la utilización de la cirugía GI  para que puedan incorporarse a los algoritmos terapéuticos de la DM2.
Los objetivos de esta revisión son los de dar indicaciones para seleccionar a los candidatos para estas intervenciones quirúrgicas y recomendaciones para su seguimiento posterior.
Un grupo de 48 expertos (75% no cirujanos) entre los que se encontraban expertos de diferentes organizaciones relacionadas con la DM participaron en el  DSS-II, a los que tras revisar la evidencia entre 1 de enero del 2005 a 30 de septiembre del 2015 se les pasaron tres cuestionarios tipo Delphi para llegar a un consenso, llegando a 32 conclusiones.  Estas fueron presentadas en el World Congress on Interventional Therapies for Type 2 Diabetes (Londres 2015) introduciendo los comentarios de otros profesionales.
Según este procedimiento de consenso concluyeron que según los diferentes ensayos clínicos (ECA) en corto, medio o largo plazo la cirugía GI permite alcanzar un grado de control glucémico óptimo y reduce los FRCV.
Se recomienda la cirugía metabólica en pacientes con DM2 con obesidad con clase III (IMC > 40 Kg/m2) y en aquellos con clase II (IMC 35-39,9 Kg/m2) cuando existen una dificultad para controlar adecuadamente la hiperglucemia con la modificación de los estilos de vida y la terapia farmacológica.
También la cirugía debería ser considerada en pacientes con DM2 con un IMC entre 30-34,9 Kg/m2 si la hiperglucemia no se controla a pesar de los tratamiento precisos al respecto, fueran terapia oral o inyectable.
Los umbrales en la IMC deberían ser reducidos en un 2,5 kg/m2 en pacientes asiáticos.
Concluyen en este documento de consenso que aunque se necesitan más estudios para demostrar los beneficios a largo plazo, existe suficiente evidencia que apoye la inclusión de la cirugía gastrointestinal o metabólica entre las intervenciones para la lucha contra  la DM2 en el paciente con obesidad.


Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, Schauer PR, Alberti KG, Zimmet PZ, Del Prato S, et al; Delegates of the 2nd Diabetes Surgery Summit. Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations. Diabetes Care. 2016 Jun;39(6):861-77. doi: 10.2337/dc16-0236.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27222544



domingo, 22 de mayo de 2016

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

El tratamiento con insulina (INS) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) es frecuente y se ha incrementado en los últimos años,  multiplicándose por 6 en UK entre el 1991 y el 2010. La diferencia estriba que mientras años atrás el tratamiento con INS se hacía como monoterapia, en la actualidad suele estar combinado con tratamiento oral (ADO) y básicamente con la metformina (MET). En ese país (2010), el 42% de los pacientes en tratamiento con INS lo hacen concomitantemente con MET frente al 37% con solo monoterapia.
En EEUU, sin embargo, según el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) el porcentaje de pacientes con DM2 que reciben INS sola fue del 26% en el 1997 reduciéndose al 17,8% en el 2011, al tiempo que los que utilizan INS+ADO pasó del 9,1% al 13%. Desconozco en este momento los datos de nuestro país.
La adición de MET a la INS en pacientes con DM2 se encuentra como recomendación en la mayoría de Guías de Práctica Clínica, habida cuenta como ha mostrado alguna revisión  (Cochrane review 2004), el mantenimiento de los ADO al iniciar el tratamiento con INS permite reducir las dosis que se administran de ésta, manteniendo el mismo control glucémico. La adición de la MET a la INS a priori cabría pensar que sería beneficioso a nivel cardiovascular incidiendo sobre la morbimortalidad. Algo por otra parte que se ha demostrado en el cáncer, como señalamos en un post en el 2010 sobre un estudio de Monami et al. Un estudio caso-control sobre 1340 personas con DM2 mostró una reducción del riesgo de cáncer del (odds ratio) OR 0,46 ( IC 95% 0,25-0,85, p=0,014) independiente de las dosis de INS. Por otro lado, existen evidencias que relacionan el tratamiento con INS y la mortalidad (Roumie et al). 
El objetivo de este estudio que comentamos es determinar si la combinación de INS+MET reduce el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC), los eventos cardíacos mayores (MACE) o el cáncer en comparación con la utilización de la INS en monoterapia.
Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes con DM2 que fruto de la progresión de su  terapia habían alcanzado el tratamiento con INS, unos con INS sola, y otros con INS+MET a partir del año 2000 hasta enero del 2013,  identificadas de la base de datos del the UK Clinical Practice Research Datalink de United Kingdom (UK). Para evaluar el riesgo de MCC, de MACE y de la incidencia del cáncer se utilizó una modelo Cox multivariante que comparara ambos tipos de tratamiento. Se tuvieron en cuenta las dosis de insulina.
De 660 consultas de atención primaria de UK se identificaron 12.020 pacientes en tratamiento con INS, 6484 estaban siendo tratados con monoterapia y 5.536 con MET+INS. Se hizo un seguimiento medio de 2,5 años.
Hay que resaltar que los pacientes del grupo de INS+MET era más jóvenes (media de 61 años) frente a los del grupo de INS sola (media de 67 años, p inferior a 0,001) y tenían un índice de masa corporal (IMC) mayor (31,2 kg/m2 frente a 28,2 kg/m2; p inferior a 0,001) y una historia de enfermedad vascular distinta (14% frente a 27%; p inferior a 0,001) y de cáncer (8% frente a 12%; p inferior a 0,001). 
En este período de tiempo se identificaron 1.486 muertes, 579 MACE y 680 cánceres incidentes (se excluyeron aquellos con historia de cáncer anterior). Las tasas correspondieron a 41,5 (IC 95% 39,4–43,6) MCC,  20,8 (IC 95% 19,2–22,5) MACE y de 21,6 (IC 95% 20,0–23,3) cánceres incidentes por 1.000 personas y año. Según el riesgo, los hazard ratios ajustados (HR) de aquellos que recibieron INS+MET frente a la INS en monoterapia fue de 0,60 (IC 95% 0,52–0,68) para MCC de 0,75 (IC 95% 0,62–0,91) para MACE, y de 0,96 (IC 95% 0,80–1,15) para el cáncer. Según los pacientes de los diferentes grupos apareados según sus características evolutivas los HR fueron de 0,62 (IC 95% 0,52–0,75) para MCC y de 0,99 (IC 95% 0,78–1,26) para el cáncer. Para MACE  el HR fue de 1,06 (IC 95% 0,75–1,49) antes de los 1275 días de tratamiento y de 1,87 (IC 95% 1,22–2,86) tras ellos. En el grupo de INS sola aquellos con altas dosis tuvieron un riesgo de MCC incrementado un 28% frente a los que recibían bajas dosis, algo que no se observó en el riesgo de MACE.
Concluyen que los pacientes con DM2 en tratamiento con INS+MET tienen menor riesgo (un 40% menos) de MCC y un 25% menos de  MACE en comparación con aquellos con INS en monoterapia. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el cáncer.
Una explicación que se apunta es que los del grupo de la INS+MET estarían primariamente más sanos y serían más jóvenes, un dato sería, por ejemplo,  el de la insuficiencia renal grave, un 28% en el grupo de la INS en monoterapia frente a un 18% del grupo MET+INS. Y es que los estudios retrospectivos no pueden sustraerse de los sesgos de selección poblacional. Unos sesgos que quiérase o no influyen en los resultados.  

Holden SE, Jenkins-Jones S, Currie CJ. Association between Insulin Monotherapy versus Insulin plus Metformin and the Risk of All-Cause Mortality and Other Serious Outcomes: A Retrospective Cohort Study. PLoS One. 2016 May 6;11(5):e0153594. doi: 10.1371/journal.pone.0153594. eCollection 2016.

Goudswaard AN, Furlong NJ, Valk GD, Stolk RP, Rutten GEHM. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2004: CD003418.

Monami M, Colombi C, Balzi D, Dicembrini I, Giannini S, Melani C, et al .Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care Published online before print October 27, 2010, doi: 10.2337/dc10-1287

Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, Hung AM, Liu X, Murff HJ, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA. 2014; 311: 2288–96.



jueves, 19 de mayo de 2016

Pocas diferencias entre los inhibidores del sistema de renina-angiotensina en el tratamiento del paciente con diabetes

Pocas diferencias entre los inhibidores del sistema de renina-angiotensina en el tratamiento del paciente con diabetes

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) son utilizados ampliamente en los pacientes con diabetes (DM) que presentan hipertensión arterial (HTA). Su utilización se recomienda no solo por sus escasos efectos secundarios y neutra acción glucémica como por sus efectos preventivos a nivel renal. En este aspecto, se admite que la supresión de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona podría relacionarse con la reducción de la morbimortalidad. En la actualidad tenemos tres clases de fármacos que actúan a este nivel, los que inhiben los efectos de la angiotensina II,  los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los bloqueadores de los receptores II de la angiotensina (ARA 2), y los que actúan directamente sobre la renina (Inh R). Entre todas estas familias existen diferencias, recomendándose con preferencia los IECAs o los ARA2.
Sin embargo, los trabajos que estudian los efectos de los fármacos que inhiben el SRA son limitados en los pacientes con DM, aunque existen algunos metaanálisis al respecto que han detectado algunas diferencias entre estas familias de antihipertensivos.
En un metaanálisis de Cheng J et al que comentamos en un post anterior,  ni IECA ni ARA2 redujeron el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC) en DM2. Concluyendo que los IECA reducirían la mortalidad por cualquier causa (MCC), por causa CV (MCV) y los eventos CV en pacientes con DM, algo, que según dicho metaanálisis no conseguirían los ARA2. La crítica que se hizo a dicho análisis es que no se compararon  directamente ambas moléculas.
El metaanálisis que comentamos compara los efectos de las diferentes familias de inh de  SRA en términos de resultados cardiovasculares y renales en el tratamiento del paciente con DM2 adultos. 
Los ECA fueron identificados a partir de las bases de datos médicas de  PubMed/MEDLINE  y de la  Cochrane Database of Systematic Reviews entre el 1 de enero del 2004 y el 17 de julio 2014.
Los objetivos primarios fueron MCV, infarto de miocardio (IAM), AVC (unitariamente o como objetivo compuesto como objetivo cardiovascular mayor), enfermedad renal terminal (ERT), duplicación de la creatinina sérica, y cualquier causa de mortalidad (MCC), simple o como objetivo compuesto (riesgo de progresión de enfermedad renal).
Como objetivo compuesto se incluyó a la angina de pecho y a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC).
En total se introdujeron 71 ECA (103.120 individuos) con un total de 14 regímenes terapéuticos distintos que se combinaron dentro de la estructura del metaanálisis.
Cuando se comparaban con IECA (sin otros inhibidores de la SRA  utilizados en monoterapia), la combinación en relación con la reducción de objetivos cardiovasculares mayores, mostró con ARA2 un odds ratio (OR) de 1,02 (IC 95% IC  0,90–1,18), con IECA+ARA2 un OR 0,97 (IC 95% IC 0,79–1,19), con IECA+ Inh R un OR 1.32 (IC 95% 0,96–1,81), y con  Inh R+ARA2 un OR 1,00 (IC 95%  0,73–1,38).
En cuanto al riesgo de progresión de enfermedad renal no se encontraron excesivas diferencias entre los IECA y cada una de las terapias alternativas, fueran ARA2 OR 1,10 (IC 95% 0,90–1,40), IECA+ARA2  OR 0,97 (IC 95% 0,72–1,29), IECA+ Inh R OR 0,99 (IC 95% 0,65–1,57), o  Inh R+ARA2 OR 1,18 (IC 95% 0,78–1,84).
No se encontraron diferencias significativas entre los IECA y los ARA2 con respecto a la MCC, MCV, IAM, AVC, angina de pecho u hospitalización por IC, ERT, o en la duplicación de la creatinina plasmática.
Todos estos resultados son teniendo en cuenta las limitaciones metodológicas de cada uno de los ECA y de la heterogeneidad de los mismos en el análisis aplicado. Identificando una potencial inconsistencia para AVC y la angina de pecho, limitando los resultados.
Concluyen que en pacientes adultos con DM la comparación de los diferentes inhibidores de los  SRA muestra unos resultados parecidos entre los IECA y ARA2 en objetivos cardiovasculares mayores y renales. Así mismo, la comparación de los IECA con monoterapias y combinación de IECA y ARA2 fallan en la pretensión de alcanzar mayores beneficios en objetivos mayores.
Recomiendan que los médicos deberían valorar los beneficios, costes, y los potenciales efectos secundarios en los pacientes con DM antes de iniciar un tratamiento.

Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, Rosano GM, Davis BR, Ridao M7,, Zaragoza A, Montero-Corominas D, Tobías A, de la Fuente-Honrubia C, Tabarés-Seisdedos R, Hutton B. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med. 2016 Mar 8;13(3):e1001971. doi: 10.1371/journal.pmed.1001971. eCollection 2016.

Cheng J, Zhang W, Zhang X, Han F, Li X, He X, Li Q, Chen J Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on All-Cause Mortality, Cardiovascular Deaths, and Cardiovascular Events in Patients With Diabetes Mellitus: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2014 Mar 31. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.348. [Epub ahead of print] 

van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: ameta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensinaldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J. 2012;33(16):2088-2097.

domingo, 15 de mayo de 2016

Manejo de la diabetes durante el Ramadán

Manejo de la diabetes durante el Ramadán

Últimamente nos hacemos eco de lo que se va publicando sobre el manejo del paciente musulmán con diabetes tipo 2 en el Ramadán. Este período de tiempo corresponde al 9º mes del calendario musulmán en el que el creyente ayuna las horas de  luz. Un ayuno obligatorio para los musulmanes con excepciones derivadas de enfermedades médicas, entre las que se incluye la diabetes (DM). Sin embargo, la mayoría de personas musulmanas con DM siguen este ayuno, incluso en ciertos casos de contraindicación médica. El problema es que el número de pacientes musulmanes con DM2 que siguen el ayuno en dicho mes ha ido aumentando, por ello la  International Diabetes Federation (IDF) y la Diabetes and Ramadan (DAR) creyeron conveniente hacer una Guía de Práctica Clínica (GPC), la IDF-DAR Practical Guidelines,  al respecto, que sucintamente comentamos.
En lo primero que hacen hincapié es en la individualización del manejo de la DM2, y en lo segundo, en la educación del paciente enmarcado en un plan para el manejo de esta situación metabólica en este período de ayuno. La estructura educacional incluirá información sobre la dieta, el ejercicio, los ajustes de la medicación, los autocontroles y el reconocimiento de los síntomas de complicaciones que den información sobre cuando romper el ayuno para prevenir daños mayores. Los potenciales riesgos que se deberán prevenir tendrán que ver con:
1.- El riesgo de hipoglucemia
2.- La hiperglucemia grave 
3.- La deshidratación 
4.- El aumento de peso 
5.- Las alteraciones hidroelectrolíticas
6.- La insuficiencia renal debida a la deshidratación grave sobre todo en ancianos o en enfermos renales.
Dentro de los fármacos disponibles que se utilizan en el tratamiento del paciente musulmán con DM2, nos encontramos:
A la metformina (MET) que sería el medicamento indicado en la primera línea de tratamiento en esta situación, pues es potente (reducciones de entre 1-2% de la HbA1c) con bajo riesgo de hipoglucemias graves, por lo que se considera un fármaco seguro.
Los inhibidores de las α-Glucosidasas, la acarbosa,  al actuar sobre la absorción intestinal de glucosa tienen bajo nivel de hipoglucemias. No precisa ajuste de dosis en el Ramadán.
Las glitazonas (GTZ), como la pioglitazona, que como la MET al actuar sobre la sensibilidad a la insulina (no aumentan la insulinemia),  tienen bajo nivel de hipoglucemias, a la vez que son fármacos potentes (1-2% de la HbA1c). No precisan, además, ajuste de dosis. Sin embargo las evidencias para la utilización en el Ramadán son limitadas.
Los fármacos secretagogos de acción corta (metiglinidas) como la repaglinida y la nateglinida, al estimular las células β pancreáticas, de la misma manera que la sulfonilureas (SU), aumentan la secreción de insulina, por ello deben tomarse antes de las comidas. Existen estudios al respecto con resultados encontrados, desde los que no encuentran hipoglucemias con la repaglinida en el Ramadán a aquellos que no muestran diferencias en comparación con insulina glargina o la glimepirida. Pueden utilizarse reduciendo o redistribuyendo las dosis según las ingestas.
Las SU, al ser baratas, son muy utilizadas en el Ramadán al tiempo que tienen un alto riesgo de hipoglucemias en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En un estudio sobre 1378 pacientes una quinta parte de éstos tuvo hipoglucemias sintomáticas. Sin embargo, este riesgo varía según la molécula, mayor con la glibenclamida (25,6%), luego con la glimepirida (16,8%) y la gliclazida (14%). Por otro lado, existen estudios que equiparan el riesgo de hipoglucemias de la gliclazida con la vildagliptina (+ MET) o la sitagliptina. Por todo ello, recomiendan evitar la glibenclamida, y utilizar si es necesario, la gliclazida o glimepirida.  
Dentro de los inhibidores de los transportadores de la bomba sodio-glucosa renal (inh SGLT-2), la dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina, tienen un buen comportamiento en el control de la glucemia y de la HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia, pero al basarse su acción en incrementar la secreción de glucosa por los riñones, existe riesgo de deshidratación en ciertos pacientes tales como ancianos,  o los sometidos a un sobreesfuezo físico en un clima caluroso, los que toman diuréticos... Así como  también existe el riesgo de cetoacidosis. Además, cabe destacar que solo existe un estudio que aborde la utilización de estos fármacos durante el Ramadán. 
Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 ( inh DPP4) son seguros y con bajo riesgo de hipoglucemia si se utilizan en monoterapia, al actuar inhibiendo la enzima DPP-4 que metaboliza la GLP-1 (receptor1 del glucagon-like peptido ), aumentando los niveles de éste, y estimulando la secreción de insulina pero glucosa dependiente. Se incluyen a la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina  y la linagliptina. Las evidencias se limitan a 4 ensayos clínicos (ECA) y 5 estudios observacionales que se comparan con las SU. Con sitagliptina en 1066 pacientes se vio como reducía sensiblemente el número de hipoglucemias en comparación con las SU, si bien es cierto que en otros estudios la incidencia de hipoglucemia con sitagliptina o vildagliptina fue similar a la gliclazida. Un metaanálisis que comentamos en una entrada anterior del blog  con 16 ECA  y 13 estudios observacionales sugirió que los inh DPP-4  se asociaban a menor riesgo de hipoglucemias que las SU en el Ramadán. 
Los inhibidores de los DPP-4 no precisan modificaciones de las dosis durante el Ramadan.
Los análogos de los GLP-1 (anal GLP-1) al ser también glucosa dependiente tienen un bajo riesgo de hipoglucemia grave en monoterapia, pero no si se utilizan conjuntamente con SU, glinidas o insulina. Existen estudios con el liraglutide en comparación con las SU o las SU+MET siendo la tasa de hipoglucemias más baja. Hay un estudio con exenatide+MET, pero faltan estudios con lixisenatide, dulaglutide y albiglutide.
Según lo publicado, el liraglutide es seguro en el Ramadan y no precisa modificaciones en la dosis previa a este período temporal.
En el tratamiento con las diferentes clases de insulina dan como resultado de riesgos de hipoglucemia distintos. Las insulinas en general utilizadas en el período de ayuno aumentan el riesgo de hipoglucemia, más en los pacientes con DM1 que en los DM2. En este sentido, se recomiendan más los análogos rápidos que la insulina rápida regular.  La utilización de insulinas basales (glargina o detemir) o análogos rápidos (lispro, aspart o glulisina) en la ingesta serían preferibles a las insulinas rápidas humanas o las insulinas intermedias (NPH).
Algún estudio observacional comparando con el período previo al Ramadan muestran un aumento del riesgo de hipoglucemia, otros pequeños con insulina glargina no se incrementó el riesgo de hipoglucemias, considerando a esta insulina como segura. Las mezclas de insulina están asociadas a mayor riesgo de hipoglucemias que otras pautas glucémicas más clásicas (basal plus, basal bolus), existiendo diferencias entre ellas. Algún estudio ajustando la dosis de  lispro Mix50 antes de la cena mejoró el control glucémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemias... Lo que queda claro es que se debe ajustar el tipo de insulina y la dosificación de ésta al ayuno prolongado durante el día para evitar el riesgo de hipoglucemia. 
En pacientes con mal control glucémico y múltiples dosis de insulina, sean pacientes con DM1 o DM2,  pueden beneficiarse de utilizar durante este período de tiempo las bombas de insulina, aunque precisan ser ajustadas durante el día.
 Un buen documento, actualizado, con diversos capítulos, que van desde  la epidemiología, la  perspectiva médico-religiosa, la nutrición, la medicación a la identificación de los obstáculos que dificultan  su aplicación. Además es una monografía de libre acceso en: http://www.idf.org/guidelines/diabetes-in-ramadan

Diabetes and Ramadan: Practical Guidelines International Diabetes Federation (IDF), in collaboration with the Diabetes and Ramadan (DAR) International Alliance. April 2016

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108





jueves, 12 de mayo de 2016

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

La introducción de nuevas familias farmacológicas, de nuevos fármacos, la aparición de nuevas evidencias en el tratamiento tendrían que influir en el sistema de clasificación de la diabetes. La clasificación actual se debate entre la etiología inmune (diabetes tipo 1 -DM1) y la insulinorresistencia (IR) con claudicación pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, no todos los casos son “típicos” y existen pacientes que se podrían considerar a caballo entre ambas etiologías. Paciente con DM1 que presenten IR y pacientes con DM2 en los que existen una cierta autoinmunidad, entre los que se incluirían los LADA (latent autoimmune diabetes of adults).  Un concepto este último aún controvertido y en el que no acaban de ponerse de acuerdo las diferentes organizaciones diabetológicas.  Por otro lado, utilizar la IR para definir la DM2 es controvertido pues no todos los individuos obesos con IR son o llegan a ser DM2 sin que hubieran otros factores pancreáticos que influyeran en la evolución a esta condición.
Los autores se quejan que la actual clasificación puede crear barreras de cara a un tratamiento adecuado del paciente con DM. El ejemplo es la DM tipo LADA que está posicionada dentro del concepto de DM1 y tratada con insulina, a pesar que pueda presentar alguna capacidad de segregar insulina. La utilización de los nuevos fármacos incretínicos o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa (inh SGLT-2) que en la actualidad están siendo evaluados en estos tipos de pacientes. La metformina (MET) y la pioglitazona son fármacos seguros coadyuvantes a otras terapias independientemente de la clasificación al tiempo que el tratamiento de la DM tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young), u otras como debidas a la utilización de esteroides podrán beneficiarse de las nuevas terapias.
Lo que proponen estos autores es hacer una clasificación de la DM centrada en la célula beta-pancreática. Según éste, la alteración de la función de la célula beta-pancreática se reconocería como el principal defecto de la DM. Este sistema reconocería la interacción entre la genética, el ambiente, la IR, el sistema inmunológico y la inflamación de las células beta-pancreáticas. Este nuevo esquema destacaría 8  defectos (el octeto siniestro, “ominous octet”) causantes de esta patología y reconocería hasta 11 entrecruces de vías que podrían contribuir a la hiperglucemia, que van desde la determinación de los niveles de HbA1c, de la osteocalcina hasta la determinación de la HOMA …Y es que la inflamación de bajo grado es común en la DM2, la DM1 y la LADA situación que incrementa la necesidad de insulina, una situación en la que podría ser beneficioso la utilización de derivados incretínicos, por ejemplo. Otro tema es la utilización de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (inh DPP-4) en paciente con LADA incipiente que podría retrasar su evolución, como un reciente estudio parece sugerir. O, los cambios en la microbiota que a su vez están relacionados con la DM, tanto en la DM1 como en la DM2, que explicaría como no todos los pacientes con sobrepeso llegarían a debutar como DM, en donde los probióticos podría tener alguna acción. La reducción de los niveles de amylina…
Todo ello nos lleva que en un futuro inmediato nuestro diagnóstico sea más riguroso utilizando marcadores que en la actulidad reservamos a los pacientes que fenotípicamente sospechamos que tienen una determinada DM. Así la petición del péptido C rutinariamente, los anticuerpos antiGAD,  marcadores de inflamación o de IR… mejoraría nuestra precisión diagnóstica y con ello terapéutica.
En fin, la irrupción de nuevas familias terapéuticas que actúan sobre vías metabólicas distintas ha abierto un campo insospechado de posibilidades que harán cambiar la clasificación de la DM, por una más etiológica y, con ello, más ajustada a los nuevos tratamientos. Un documento interesante.

Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SF, Gavin JR , Aguilar RB.  The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):179-86. doi: 10.2337/dc15-1585.


domingo, 8 de mayo de 2016

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad y la diabetes tipo 2

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad  y la diabetes tipo 2

El tema de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) no es una cuestión menor pues siendo una manifestación de la insulinorresistencia y, con ello relacionado con el síndrome metabólico (SM) y la diabetes tipo 2 (DM2), puede conducir en su evolución a la fibrosis hepática, cirrosis o al carcinoma hepatocelular. En un artículo que comentamos, equipara el riesgo de  cirrosis de la EHNA al de la hepatitis C. La prevalencia del hígado graso, de la esteatosis hepática no alcohólica, sustrato de la EHNA, según las fuentes va del 24 al 42% en el mundo desarrollado, lo que la hace una patología importante. Como comentamos en dicho post, son muchos los tratamientos propuestos, muchos de ellos en proceso de experimentación, sin embargo el principal continua siendo la modificación  de los estilos de vida (EV), básicamente la pérdida de peso a consecuencia del seguimiento de una dieta hipocalórica  y de ejercicio físico regular. 
Sobre el riesgo de estos pacientes de llegar a presentar DM2 ya se señaló hace algunos años (Holt et al, 2006) y lo comentamos en un post a raíz del estudio de Sung KC et al en el 2012. Según éste, se determinó de una cohorte de 15.638 individuos, de los cuales 12.853 no tenían DM2 (reexaminados a los 5 años),  el  Odds ratios (OR) de los casos incidentes de DM2. Tras este seguimiento se encontró como la presencia de algún de estos factores, sea resistencia a la insulina,  obesidad, o hígado graso, o asociados, incrementa el OR de debutar como DM2.
-Sin embargo, son pocos los estudios que evalúan los efectos del  hígado graso sobre la DM2 y ninguno que evalúe si reduciendo esta entidad se disminuye la incidencia de DM2. Un estudio publicado el año pasado aporta algo de luz a esta cuestión. Así, entre el 2000  y el 2012, 4604 individuos se sometieron a dos chequeos de salud (más de 10 años entre ellos). Se excluyeron a los que tenían un antígeno de superficie de la hepatitis B positivo y una ingesta de alcohol superior a 20 gr/día o presentaban DM. Los 3.074 finalmente incluidos se dividieron en aquellos que tenían una esteatosis hepática no alcohólica  (728) y los que no tenían esta condición (2.346) según examen ecográfico. En la segunda visita el grupo de esteatosis hepática se clasificó en aquellos que desapareció esta situación hepática (110) y los que mantuvieron esta condición (618). Según el seguimiento hubo 117 individuos que debutaron con DM2 (16,1%) en el grupo de esteatosis hepática y 72 (3,1%) en el grupo que no presentaba esta condición.
Se encontró que presentar hígado graso no alcohólico al inicio de seguimiento estuvo asociado con una mayor incidencia de DM2, OR multivariante 2,37 (IC 95% 1,60–3,52). En el grupo que remitió su lesión hepática se produjeron 7 casos de DM2 (6.4%), sin embargo en el que se mantuvo la esteatosis hepática 110 (17,8%). La mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica se asoció con una mejoría en la incidencia de DM2 OR multivariante de 0,27 (IC 95% 0,12–0,61).
Según este análisis la mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica reduce la incidencia de DM2.
-Otro aspecto, relacionado con la condición de la esteatosis hepática no alcohólica es valorar cual son los aspectos diferenciales de estos sujetos con respecto a los que no tienen esta condición. La EHNA es mucho más prevalente entre los obesos que entre los que no, sin embargo las consecuencias metabólicas en los pacientes con DM2 no son del todo conocidas.
Sabemos en ambas situaciones existe una aumento de la secreción de VLDL a  partir del aumento del flujo de ácidos graso desde el tejido graso hacia el hígado. Esta situación de incremento de VLDL reduce la concentración de HDL-colesterol (HDL-c) y que las moléculas de LDL-colesterol (LDL-c) sean pequeñas y densas (dislipemia diabética y tríada de la esteatosis no alcohólica). Esta dislipemia es uno de los factores determinantes del riesgo cardiovascular (RCV) aumentado de estos pacientes. Lo que no se sabe es si la coincidencia de la EHNA en los pacientes con DM2 empeoraría esta situación. El estudio que sucintamente comentamos, evalúa el efecto metabólico de presentar esteatosis aislada o EHNA en pacientes con DM2 con obesidad.
Se estudió a 154 pacientes obesos divididos en 4 grupos: 1) grupo control, no DM2 y no EHNA, 2) pacientes con DM2 sin EHNA, 3) pacientes con DM2 con esteatosis aislada y 4) pacientes con DM2 con EHNA. Se evaluó los triglicéridos intrahepáticos por RMN por protones (H-MRS), y se evaluó la secreción y resistencia insulínica durante el test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) y el clamp euglucémico-hiperinsulinémico con mediciones de la respuesta glucémica.
Según éste, no se encontró diferencias entre los integrantes de los grupos en sexo, IMC y el total de grasas a nivel corporal. Los parámetros metabólicos empeoraron progresivamente cuando existió la DM2 y se desarrolló esteatosis hepática, empeorando la hiperinsulinemia, la insulinorresistencia y la dislipemia (hipertrigliceridemia y reducción del HDL-c) en aquellos con EHNA (p inferior a 0,001):
En comparación con la esteatosis hepática aislada, la EHNA se asoció con un tejido adiposo más disfuncional y con mayor insulinorresistencia. Los ácidos grasos libres en supresión insulínica se correlacionaron bien con la esteatosis hepática y la EHNA. La sensibilidad insulínica hepática empeoró también entre los pacientes con DM y EHNA, tanto en ayunas como tras el aumento de los niveles de insulina en intervalos entre 10 -140 mIU/ml en comparación con otros grupos.
Concluyen que en pacientes obesos con DM2 la presencia de esteatosis hepática no alcohólica se asocia con mayor hiperinsulinema, dislipemia y mayor resistencia a la insulina en los tejidos grasos y hepáticos en comparación con pacientes sin esta condición hepática. 

-Yamazaki H1, Tsuboya T2, Tsuji K3, Dohke M4, Maguchi H3.   Independent Association Between Improvement of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Reduced Incidence of Type 2 Diabetes.
Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1673-9. doi: 10.2337/dc15-0140. Epub 2015 Jul 8.

-Lomonaco R, Bril F, Portillo-Sanchez P, Ortiz-Lopez C, Orsak B, Biernacki D, Lo M, Suman A, Weber MH, Cusi K. Metabolic Impact of Nonalcoholic Steatohepatitis in Obese Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151876. [Epub ahead of print]

-Hardy T1, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Curr Opin Gastroenterol. 2015 May;31(3):175-83. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175.

-Sung KC, Jeong WS, Wild SH, Byrne CD. Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and Fatty liver as risk factors for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):717-22. Epub 2012 Feb 14.