jueves, 20 de septiembre de 2018

No se respalda la utilización de la aspirina en prevención primaria cardiovascular del paciente sin diabetes . Estudo ARRIVE

No se respalda la utilización de la aspirina en prevención primaria cardiovascular del paciente sin diabetes . Estudo ARRIVE


El tema de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) ultimamente está dando que hablar. Ya comentamos el estudio de Rothwell et al que ponía el dedo en la llaga de la individualización de la dosis como causa de efectividad o efectos secundarios, dejando claro que 100 mg no sirven para todo el mundo, y últimamente se ha publicado el estudio ASCEND en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV) moderado con diabetes (DM), del que hablaremos más adelante. Y estamos pendientes del  ASPREE en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad.
Como comentamos el papel del AAS en prevención secundaria tanto coronaria como cerebrovascular está bien documentado, no así en prevención primaria donde el balance de efectos secundarios tipo hemorragia con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) no siempre justifica su prescripción.
Al margen de las consideraciones de  Rothwell et al, las Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando dosis de 75-100 mg de AAS en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV), independientemente del peso corporal, sea enfermedad CV (ECV) en general, sea infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) superior al 20% a los 10 años. Por debajo de este RCV sigue siendo controvertido pues el riesgo de hemorragia (sea digestiva, AVC, epistaxis...) puede ensombrecer los resultados. Los estudios realizados en este sentido antes del 2005 (6 ensayos clínicos aleatorizados, ECA) apoyaron la utilización de 75-100 mg de AAS  en la prevención de IAM y AVC con riesgos inferiores al 10%. Sin embargo, a partir del 2005, otros 6 ECA fueron menos rotundos en los resultados generando recomendaciones en contra de su utilización en prevención primaria.
Con todo, señalan que existe aún un cierto desconocimiento sobre los beneficios/riesgos de la utilización de la AAS en paciente con RCV moderado.
El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) investigó la eficacia de  un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de IAM, AVC, en pacientes con RCV  coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin DM2. 
El objetivo del ARRIVE fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la AAS en estos pacientes en un escenario de reducción del RCV poblacional.
Se trató de un ECA multicéntrico de prevención primaria realizado en Alemania, Italia, Polonia, España, Reino Unido y Estados Unidos, en consultas de Atención Primaria (AP),
El caso proceso de estudio fueron varones  mayores 55 años con dos o más FRCV y mujeres de más de  60 años con tres o más FRCV, es decir, con un RVC medio considerado moderado según los diferentes FRCV específicos. El RCV estimado fue de alrededor del 14% para EvCV fatal y del 17% para EvCV no fatal
Se excluyeron los pacientes con DM o alto riesgo de sangrado.
Se aleatorizaron 1/1 a recibir el comprimido con cubierta entérica de AAS o placebo diariamente. El objetivo primario se definió como el tiempo hasta la aparición de episodio de MCV, IAM, angina inestable, AVC  o ataque isquémico transitorio (AIT). Los objetivos de seguridad fueron los eventos hemorrágicos y la incidencia de otros eventos adversos.
Participaron 12.546 pacientes entre julio del 2007 y noviembre del 2016 que fueron aleatorizados a AAS (6.270) o placebo (6.276) en 501 lugares distintos. 
Tras un seguimiento medio de de 60 meses y un análisis por intención de tratar se detectaron 269 casos que cumplieron el objetivo primario (4,29%) en el grupo de AAS y 281 (4,48%) en el grupo de placebo, siendo la tasa de riesgo, en forma de hazard ratio (HR) de 0,96 (IC 95%,  0,81–1,13; p=0,6038).
Los eventos hemorrágicos (mayormente leves) fueron 61 (0,97%) en el grupo de la AAS y de 29 (0,46%) en el grupo placebo, HR 2,11 (IC 95% 1,36–3,28; p=0,0007).
La incidencia global de eventos adversos graves fue parecida entre ambos grupos 1266 (20,19%) en el grupo de la AAS y de 1311 (20,89%) en el grupo placebo.
Se documentaron 321 fallecimientos en la población según intención de tratar, de éstas 160 (2,55%) fueron en el grupo de la AAS y 161 (2,57%) en el grupo placebo.
Sorprendió que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) en este tipo de estudios que podría deberse a otros tratamientos utilizados concomitantemente en la actualidad. Así 2/3 utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes.
Estos datos no apoyan la utilización de la AAS en prevención primaria, si bien es cierto que la AAS sería capaz de reducir el riesgo del primer IAM y no el AVC.  
En cuanto al riesgo de sangrado, aunque el doble en el grupo de la AAS fue leve, pero se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]


Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)


domingo, 16 de septiembre de 2018

Nueva Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018)

Nueva Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018)

Acaba de salir publicado las recomendaciones sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) de la European Society of Cardiology (ESC) y de la European Society of Hypertension (ESH) en adultos mayores de 18 años, con la que actualiza la del 2013 ESH/ESC en base a las nuevas evidencias  que se han ido publicando.
Hace tres años (2013 ESH/ESC) comentamos los cambios acaecidos en aquel entonces, que venían a llenar un hueco de 6 años sin actualización. La actual incluye ciertas herramientas educacionales en forma de versiones de la GPC de bolsillo, diapositivas aclaratorias, y versiones electrónicas para aplicaciones digitales. Esto, entienden es necsario pues la HTA es la mayor causa prevenible de enfermedad cardiovascular (ECV) y mortalidad por cualquier causa (MCC) prematura de nuestro continente. En el 2015 supuso 10 millones de defunciones y más de 200 millones de años de vida ajustados por discapacidad perdidos. La HTA es progresiva según la edad llegando a prevalencias mayores del 60% a partir de los 60 años de edad. Si bien es cierto, que en  nuestra sociedad al margen de la edad, el sobrepeso producto del sedentarismo y falta de ejercicio físico, hará que en el 2025 se incremente este factor de riesgo cardiovascular (FRCV) entre un 15-20% llegando a la cifra de 1.500 millones de personas.
En aquella se unificaba a la presión arterial (PA) sistólica (PAS) como el objetivo a alcanzar niveles inferiores a 140 mmHg, tanto en pacientes de alto como de bajo riesgo. Se manteían los valores de la 2007 ESH/ESC en la que se define HTA por encima de 140mmHg en TA sistólica y  de 90mmHg en TA diastólica.
La 2018 ESH/ESC publicada  no hace más que seguir esta línea marcada, dando prioridad a los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) por encima de otros estudios, y los metaanálisis de éstos ECA como nivel de evidencia fuerte.
El objetivo último es el de la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) mayores (infarto de miocardio –IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-, insuficiencia cardíaca –IC-, y muerte cardiovascular-MCV). Entonces en cuanto a la diabetes tipo 2 (DM2) no encontraron evidencias de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) cuando la PAS se encontraban por debajo de 130 mmHg.
En cuanto al concepto de HTA frente al de normotensión nos recuerdan que la relación entre los valores de PA y de ECV o de enfermedad renal (ER) son continuos a partir de 115 mmHg de modo que el valor de la HTA seria arbitrario. Los valores a partir de los cuales se considera HTA y se utiliza tratamiento médico se introducen simplificar el diagnóstico y el tratamiento según las evidencias publicadas en cuanto al riesgo de ECV, cerebral y renal.  La 2018 ESH/ESC considera HTA en la consulta cuando los valores de PA son ≥ 140/90 mmHg. El tratamiento médico a partir de estos niveles de PA es beneficioso tanto para el joven (mayor 18 años), adulto, o el anciano. Por debajo de estas edades deben utilizarse las tablas con deciles de PA, aunque no existen ECA de intervención en estas edades.

Entienden que la PAS es mejor predictor de EvCV que la PAD después de los 50 años, sin embargo, antes de esta edad la PAD se asociaría con mayor RCV en personas jóvenes. En las personas ancianas la presión del pulso (diferencia entre la PAS y la PAD) se incrementa siendo un factor pronóstico de RCV añadido.

La clasificación de la 2018 ESH/ESC que proponen es:

Categoría                        Sistólica (mmHg)                Diastólica (mmHg)
Optima                             inferior a 120                         inferior a 80
Normal                                  120–129                       y/o     80–84
Normal alta                            130–139                      y/o      85–89
HTA Grado 1                         140–159                       y/o     90–99
HTA Grado 2                         160–179                       y/o     100–109
HTA Grado 3                         ≥180                             y/o     ≥110
HTA sistólica aislada             ≥ 140                            e   inferior a 90


Por otro la HTA no es un FRCV aislado sino que se encuentra asociado a otros (dislipemia, alteración de metabolismos glucídico) que asociados determinan un determinado RCV, por lo que la cuantificación total del RCV es fundamental en estos pacientes. Desde el 2003 ESH/ESC recomiendan determinar éste mediante la ecuación del Systematic COronary Risk
Evaluation (SCORE) basado en una importante cohorte de ciudadanos europeos. El SCORE estima el riesgo de presentar un evento arteriosclerótico fatal a los 10 años según la edad, sexo, hábito tabáquico, niveles de colesterol y PAS. A su vez está calibrado según los diferentes RCV de los países europeos. Como limitación importante es que solo se puede aplicar entre 40-65 años, aunque en la actualidad está siendo adaptada más allá esta edad. El calculo del RCV debe complementarse con la evaluación de la repercusión de la HTA en órganos diana (corazón, cerebro, retina, riñón y árbol vascular periférico) que puede hacer recalcular el RCV, y clasifivar a los pacientes en alto o muy alto RCV.
En cuanto a los valores en el paciente con DM2 no varían frente a la población general recomendando iniciar el tratamiento con PA mayores de 140/90 mmHg, iniciándolo con frecuencia con dos fármacos en los que se combine un IECA o un ARA2 (no juntos pues está contraindicado) con un diurético tiazídico, a partir del que se van ajustando según el algoritmo que proponen.
Se valora la introducción de los nuevos antidiabéticos orales del tipo inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) que pueden reducir las cifras de PA de manera significativa.
En el paciente con DM2 habida cuenta que la HTA puede ser enmascarada o haber caídas de PA nocturnas es conveniente practicar un MAPA de 24 horas en aquellos pacientes aparentemente normotensos sobre todo los que ya tengan alguna repercusión en sus órganos diana. Y excluir los episodios de hipotensión postural debidos a neuropatía autonómica.
Los niveles de la PA en el paciente con diabetes es un asunto complicado pues estan probados los beneficios de una  PAS por debajo de 130 mmHg en la AVC, aunque sus efectos en la renoprotección  por debajo de 120 mmHg debería evitarse. Un objetivo inferior a 140/80 mmHg podría ser un objetivo a conseguir.
Quedan claras las diferencias a un lado u otro del Atlántico como vimos en el comentario de la GPC de la American College of Cardiology/American Heart Association sobre la hipertensión arterial


2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018) 00, 1–98 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339


Carey RM, Whelton PK; 2017 ACC/AHA Hypertension Guideline Writing Committee. Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Hypertension Guideline.
Ann Intern Med. 2018 Jan 23. doi: 10.7326/M17-3203. [Epub ahead of print]


Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.



jueves, 13 de septiembre de 2018

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Damos por supuesto que los fármacos antidiabéticos orales (ADO) en el segundo o tercer escalón tienen un comportamiento aditivo o cuanto menos potenciador. La irrupción en el panorama terapéutico de los nuevos inhibidores de los cotrasportadores de sodio-glucosa (iSGLT2), fármacos que al margen de propiedades  hipoglucemiante, tienen efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), el peso, en la prevención de la hipoglucemia o en la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) o renales y por lo general asociados a otros ADO, ha puesto sobre el tapete sus efectos,  en el momento de su asociación. De ahí que es muy interesante esta revisión que comentamos. 
Partiendo de la base de que el primer ADO a introducir es la metformina (MET) y que tenemos 6 familias de ADO según American Diabetes Association (ADA) y la European Association
for the Study of Diabetes (EASDE)  para compartir con ésta (se excluyen los inhibidores de las alfaglucosidasas) y que cada una de ellas tienen diferentes mecanismos fisiopatológicos que pueden aumentar o disminuir la eficacia  a nivel cardiovascular (CV), renal,…es interesante conocer su efecto en asociación.
Una de las asociaciones más recomendadas teniendo a la MET presente es el de los análogos análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) junto con los iSGLT-2, habida cuenta que ambos por separado tiene un bajo riesgo de hipoglucemias y previenen  en general y en solitario los EvCV y la mortalidad, con un bajo riesgo en cuanto a la seguridad.   Se trataría de una triple combinación.
Dentro de los iSGLT2 existen cuatro ADO aprobados por la  U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la  European Medicines Agency (EMA) la canagliflozina, la dapagliflozina, la empagliflozina, y la ertugliflozina (no comercializada en España) para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a la eficacia de los iSGLT-2 en solitario, un metaanálisis (Vasilakou D et al) en pacientes sin enfermedad renal grave y con una HbA1c basal entre 6,9-9,2% mostró un promedio del 0,79%, que se redujo al 0,61% si fue en combinación. Dando a entender que su eficacia aumenta con los niveles de HbA1c basales, por un lado, al tener mayor carga glucémica a filtrar, y por la función renal, que hace que se reduzca entre 0,3-04% cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) se encuentra entre 30-59 ml/min/1,73m3, anulándose el efecto a partir de 30 ml/min/1,73m3.
Sin embargo, los iSGLT2 incrementan los niveles de glucagón estimulando la producción hepática de glucosa, al tiempo que generan una pérdida ponderal entre 2-3 kg inicial debido a la diuresis osmótica, reduciéndose este efecto pero debido a la pérdida de calorías pueden llegar a pérdidas de hasta 11 kg. Su acción sobre la presión intraglomerular reduce la albuminuria entre un 30-40 %.
Cabe destacar de esta familia que los efectos de los iSGLT2 sobre el peso, la presión arterial (PA) y la albuminuria son independientes del FGe.
Los efectos cardiovasculares de los iSGLT2 los hemos comentado ampliamente en los ensayos clínicos de no inferioridad CV (ECNICV) el Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina y el  Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con la canagliflocina, en sus dos estudios, el  CANVAS y el CANVAS-Renal. Hay que resaltar que en ambos ECA todos los pacientes incluidos estaban tratados con estatinas y antihipertensivos y muchos de ellos con IECA o ARA2 (alrededor del 80%). Al margen de las mejorías a nivel de la mortalidad, ambas moléculas mostraron una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y reducciones en la incidencia o empeoramiento de la ERC.
En general los iSGLT-2 no interactuan con ADO que influyen en la función de las células betapancreáticas o en la sensibilidad a la insulina, por lo que su asociación a  priori con estos ADO debería ser aditiva.
Así la adición con los aGLP-1 añadiría las cualidades de éstos estimulando la insulina endógena al tiempo que se suprimiría la del glucagón (glucosa dependiente). 
Los aGLP-1 reducen en monoterapia la HbA1c alrededor de un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción. Así los de acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los aGLP-1 se asocian con pérdida de peso (alrededor de 3 kg) por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral. Como los iSGLT-2 tiene un buen comportamiento lipídico y sobre la PA. Además parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
De este grupo todos los  ECNICV han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la MCC y MCV y el segundo en el AVC. Ambos a su vez fueron capaces de reducir la macroalbuminuria, y el liraglutide redujo el empeoramiento de la FGe en pacientes con FGe entre 30-59 ml min/1,73 m².
La combinación de los iSGLT-2 con los aGLP-1 no ha sido estudiada en profundidad, sin embargo el  DURATION-8 con MET, dapagliflocina y exenatide llegó a reducir la HbA1c hasta 2,0% desde una HbA1c basal de 9,3%, más que cada uno por separado. El estudio  AWARD-10 con MET + Dulaglutide frente a placebo o iSGLT-2 se produjeron reducciones entre 1,24-1,34% frente al 0,54% del placebo, desde una HbA1C basal de 8%. Un subgrupo del CANVAS (95 pacientes) con HbA1c entre 7,9-8,3% la adicción de aGLP-1 redujo la HbA1c entre un 1-1,06% la HbA1c, frente a placebo.
Entienden que estas combinaciones son subaditivas al generarse una interacción entre el glucagón (uno lo aumenta el otro lo reduce) y la producción hepática de glucosa. Con todo, la eficacia estaría en relación con los niveles de hiperglucemia. Otro tema distinto en el sinergismo según sus efectos pleiotróficos, en peso (3,4 Kg en el DURATION-8), y sobre todo su sinergismo en la PA (4,2 mm de una PAS de 131 mm Hg). Sus efectos en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica no ha sido estudiado.
A nivel renal esta combinación pudiera tener un efecto aditivo o sinérgico a la hora de proteger el riñón.
También se comentan las combinaciones entre los iSGLT-2 y las sulfonilureas, la pioglitazona o los inh DPP-4. Un documento muy actual e interesante

 Baar MJB, van Ruiten CC, Muskiet MHA, van Bloemendaal L, IJzerman RG, van Raalte DH. SGLT2 Inhibitors in Combination Therapy: From Mechanisms to Clinical Considerations in Type 2 Diabetes Management. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1543-1556. doi: 10.2337/dc18-0588.

Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors
for type 2 diabetes: a systematic review andmetaanalysis. Ann Intern Med 2013;159:262–274

Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30023-8. [Epub ahead of print]


domingo, 9 de septiembre de 2018

¡Cuidado con el control estricto de la tensión arterial en el paciente con diabetes!

Efecto del control estricto de la tensión arterial sobre las complicaciones cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio retrospectivo de cohortes.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro
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Existe un gran debate sobre los objetivos de control de la prensión arterial (PA) en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Este artículo repite mensajes ya aceptados por la comunidad médica, quizás no nos aporte mucha novedad, pero es interesante porque nos sirve de recordatorio sobre la relevancia de otro objetivo fundamental en el control de nuestros pacientes DM2: la hipertensión arterial (HTA).
Los ensayos clínicos aleatorios (ECA) han demostrado que tratar la PA inferior a 140/90 mmHg reduce los eventos cardiovasculares (EvCV) así como las complicaciones microvasculares. Por lo tanto, los pacientes con DM2 que tienen HTA deben, como mínimo, ser tratados con objetivos de PA de ≤ 140/90 mmHg. La intensificación del tratamiento antihipertensivo para obtener PA ≤  a 130/80 o a 120/80 mmHg puede ser beneficiosa para pacientes con riesgo cardiovascular (RCV). 
Las guías de práctica clínica (GPC) los objetivos de presión arterial sistólica (PAS) recomendados se manejan en un rango de  ≤ 130 o a 140 mmHg; aunque actualmente no hay consenso sobre el objetivo ideal.
El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure (ACCORD BP), el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) y el Hypertension Optimal Treatment (HOT), son ECA multicéntricos que exploran el efecto de reducir las cifras de PAS, comparando la incidencia de EvCV  de una estrategia de intervención intensiva (PAS ≤  a 120 mmHg) frente una estrategia estándar (PAS ≤  a 140 mmHg)
SPRINT demostró que un objetivo de tratamiento PAS ≤ a 120 mmHg se asocia con disminuciones significativas en mortalidad y RCV en comparación con PAS ≤  a 140 mmHg; pero al realizarse en pacientes con alto RCV y sin DM2 no se sabe si los hallazgos del SPRINT se pueden trasladar a pacientes con DM2. 
El estudio ACCORD BP demostró que el control intensivo (PAS ≤ a 120 mmHg) comparado con el control estándar (PAS ≤  a  140mmHg) tenía un RCV similar pero que había mayor riesgo de eventos adversos graves atribuidos a los medicamentos antihipertensivos. Los resultados de ACCORD BP sugieren que los objetivos PAS más intensivos no mejoran el RCV en personas DM2.
La última actualización de la Guía de la American College of Cardiology/American Heart Association (AHA/ACC) sobre la HTA en el paciente con DM2 recomienda iniciar tratamiento antihipertensivo con PA 130/80 mmHg y establece este umbral como el objetivo a alcanzar.
En la última revisión de los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA 2018) sugiere cifras objetivo PAS ≤  a 140 mmHg en el paciente con DM2. Sin embargo, recomienda un control intensivo ≤  a  130 o a 120 mmHg en pacientes DM2 y alto RCV. En base a la evidencia actual, la ADA recomienda tratar la HTA enfatizando en la individualización de los objetivos de PA.
  El objetivo del estudio que hoy comentamos fue comparar la incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con DM2 e HTA que alcanzan un control de PAS después de incrementar su tratamiento antihipertensivo.
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo con 28.014 pacientes de atención primaria con DM2 sin diagnóstico previo de EvCV. Se realizó una categorizaron en tres objetivos de PAS inferior a 120, a 130, y a 140 mmHg. El PAS alcanzado inferior a 120 mmHg se definió como el 0,50% y de manera similar para el PAS inferior a 130 mmHg y PAS inferior a 140 mmHg. Utilizando “propensity score” se obtiene una muestra de 2.079 pacientes con PAS inferior a 120 mmHg, 10.851 pacientes con PAS inferior 130 mmHg y 15.084 pacientes con PAS inferior a 140 mmHg.
Los criterios de inclusión fueron pacientes con DM2 e HTA atendidos en consultas externas de la Hong Kong Hospital Authority (HA). La HA es la organización gubernamental que coordina el servicio público sanitario a nivel hospitalario y atención primaria, y es responsable de la gestión del 90% de todos los pacientes diagnosticados con DM2 en Hong Kong.
El objetivo primario fue la incidencia de EvCV: cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca (IC) o derrame cerebral (AVC). El objetivo secundario fue la incidencia de enfermedad cardiaca coronaria, IC, AVC  y mortalidad por todas las causas (MCC).
Tras un seguimiento medio de 4,8 años, tomando PAS inferior a140 mmHg como grupo de referencia, en el grupo PAS inferior a 120 mmHg la incidencia de EvCV se asoció con un incremento significativo: HR 1,67 (p 0,001), mientras que el grupo PAS inferior a 130 mmHg fue asociado con una disminución no significativa: HR 0,95 (p 0,213). 
Tanto los grupos PAS inferior a 120 mmHg y PAS inferior a 130 mmHg se asociaron con un aumento significativo de la incidencia de MCC, con HR de 2,28 (p 0,001) y 1,19 (p 0,003), respectivamente, comparadas con las del grupo PAS inferior a 140mmHg. 
Estos hallazgos indican que objetivos PAS inferiores a 120 o a 130 mmHg pueden estar asociados con un aumento de RCV y mortalidad cuando se comparan con una PAS de inferior a 140 mmHg.
La PAS alcanzada inferior a 120mm Hg se asoció con un mayor riesgo de EvCV en comparación con la PAS inferior a 130 mmHg, cociente de riesgos: 1,75 (IC del 95%: 1,53-2,00) y PAS inferior a 140 mmHg (cociente de riesgos: 1,67 [IC del 95%: 1,46-1,90]). Pero curiosamente, se detectó una importante reducción del riesgo de ECV en pacientes menores de 65 años; cociente de riesgos: 0,81 (IC del 95% 0,69-0,96) que sugiere que objetivos PAS más estrictos podrían ser aplicables a pacientes más jóvenes.
Los resultados de este estudio difirieron respecto a los ECA: SPRINT y ACCORD; pero existen diferencias metodológicas que lo explican: 
-En SPRINT y ACCORD las mediciones de PA se realizaron por el propio paciente con equipos automáticos, registrando valores de PAS entre 5 y 10 mmHg más bajos que la medida convencional en consulta, lo que puede llevar a la vida real protocolos de ECA mal registrados.
-Los niveles basales de PAS en el SPRINT fueron de 139 mmHg y en el ACCORD de 140 mmHg, es lógico pensar que los pacientes con dificultad en el control de PA pueden haber sido excluidos.
-Además, el nivel de PAS alcanzados en el grupo inferior a 120 mmHg fue 121,5 mmHg en SPRINT y 118,9 mmHg en ACCORD, lo que indica que una proporción de pacientes fracasan en lograr el objetivo de PAS inferior a 120 mmHg.
En resumidas cuentas, este estudio apoya un objetivo de PAS de 140 mmHg para pacientes DM2 sin complicaciones, los pacientes >65 años podrían no recibir más protección contra el RCV con un objetivo PAS agresivo (inferior a 130 mmHg) e incluso puede haber una aumento de complicaciones. Estos pacientes ancianos comúnmente tienen polifarmacia, dificultad para lograr cifras PAS más estrictas y múltiples comorbilidades, y en consecuencia mayores riesgos de complicaciones iatrogénicas. Los pacientes más jóvenes, por otro lado, pueden beneficiarse de objetivos más estrictos del PAS (inferior a 130 mmHg). Por lo tanto se postula que la edad es un factor clave para determinar los objetivos individualizados de la PAS.
Trasladándolo a nuestra práctica clínica habitual: en la mayor parte de nuestros pacientes puede ser más apropiado objetivos PAS inferior a 140 mmHg para reducir los riesgos de resultados adversos que PAS objetivos más estrictos (inferior a 120 mmHg). 
Probablemente la sensatez es lo que deba pesar es nuestras decisiones terapéuticas. En línea con lo que la ADA promulga en sus últimas ediciones, si ya estamos asumiendo en nuestros pacientes con DM2 la individualización del tratamiento hipoglucemiante y la individualización en los objetivos de control glucémicos, es más que lógico extender esta individualización a los objetivos de control en las cifras tensionales, por supuesto, siempre dentro de unas cifras razonables, ¿Y porque no puede ser una cifra razonable TAS inferior a 140 mmHg?

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Wan EYF, Yu EYT, Chin WY. Effect of Achieved Systolic Blood Pressure on Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Retrospective Cohort Study. Diabetes Care. 2018 Jun;41(6):1134-1141. doi: 10.2337/dc17-2443. Epub 2018 Mar 28.

SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]

2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines

American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1


COMENTARIO del Administrador del Blog:

Es de agradecer este comentario ponderado sobre un tema, el de los niveles de PA a partir de los cuales hay que establecer tratamiento farmacológico en el paciente con DM2, sobre los que aún no existe un criterio claro. Un criterio que debería ser incuestionable en cuanto a los límites, pero no en cuanto a las medidas que se pueden emplear para alcanzar estos objetivos que por lo que se ve pueden empeorar los resultados. Y he aquí el quid de la cuestión,  que deja abierta  las diferencias de objetivos según la edad, tal como señalas. Y es que la DM, por su trasfondo fisiopatológico (sd metabólico, renal…)  tiene la tendencia a condicionar una refractariedad en el tratamiento de la HTA que implica la utilización de 2-3 o más fármacos, un número que va aumentando con la edad.
Ya vimos en el 2016 como con el metaanálisis de Brunström M et al,  no había duda en el tratamiento farmacológico en el intervalo de PA de 140-150 mmHg pues éste reducía el riesgo de MCC a RR 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,98), de IAM RR 0,84 (IC 95% 0,76 a 0,93), y de IC RR 0,80 (IC 95% 0,66 a 0,97), pero no así cuando la PA de partida era inferior 140 mmHg en el que el tratamiento médico aplicado incrementa el riesgo de MCV RR 1,15 (IC 95% 1,00 a 1,32), y una tendencia a incrementar el riesgo de MCC RR 1,05 (IC 95% 0,95 a 1,16), lo que se refuerza con este estudio actual publicado. 
Por ello, tal como indicas, la edad sería un factor clave a la hora de individualizar los objetivos de PA.
A modo de postura ecléptica el ADA tras años de fluctuar sus cifras tensionales se ha postulado  en una PAS ≤ 140 mmHg (A), e inferior si puede alcanzarse sin un exceso terapéutico (C). Y es que como nos recuerda la reciente GPC de la European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH) (que próximamente comentaremos) la relación entre los valores de PA y de ECV o de enfermedad renal (ER) son continuos  por los que la distinción entre la normotensión y la HTA son puramente arbitrarios, siendo los valores recomendados unas cifras con las que simplificar el diagnóstico y las decisiones terapéuticas a tomar; pues  la relación entre la PA y el RCV empieza mucho antes, a partir de PAS de un nivel de 115 mmHg, lo que a priori condicionaría una PAS cuanto más bajas mejor.
Y aunque las conclusiones de este estudio, de acuerdo con el ADA, son las de mantener el umbral del nivel superior a 140/90 mmHg para iniciar el tratamiento farmacológico, aún hoy, como recuerdas las la Guía de la AHA/ACC,   las GPC de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) del 2018 o la más reciente Diabetes Canada se siguen apostando por objetivos más estrictos en el paciente con DM2.
No cabe duda que con la evidencia en la mano reducir las PAS por debajo de 140 mmHg sería lo correcto a nivel general, sin embargo, como nos recuerda más reciente  GPC de la ESC/ ESH si el tratamiento es bien tolerado alcanzar PAS inferiores a 130 mmHg podrían considerarse dado sus incuestionables beneficios en la prevención del AVC; aunque no así por debajo de 120 mmHg, que deberían ser evitados (señalan).

Mateu Seguí Díaz
Administrador del Blog de la redGDPS

Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016 Feb 24;352:i717. doi: 10.1136/bmj.i717

2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018) 00, 1–98 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339

Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Volume 42, Supplement 1, Pages A1-A18, S1-S326 (April 2018)

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 24 No. 1 January 2018



jueves, 6 de septiembre de 2018

La morbi-mortalidad de los pacientes con diabetes tipo 1 depende de la edad de aparición

La morbi-mortalidad de los pacientes con diabetes tipo 1 depende de la edad de aparición


Tenemos la tendencia a simplificar a la diabetes tipo 1 (DM1) como que en su evolución las complicaciones son microvasculares en contraposición de la diabetes tipo 2 (DM2) que son macrovasculares generando mayor riesgo cardiovascular (RCV) y mayor mortalidad por este motivo. Con ello nos queda la impresión, la falsa idea, de que los eventos cardiovasculares (EvCV) solo afectan a los pacientes con DM2 y no a los con DM1. Lo que es falso.
Se olvida que la DM1 se inicia en la infancia por lo que su recorrido es mayor que la DM2 teniendo más tiempo para generar complicaciones macrovasculares y EvCV. La realidad es que la mortalidad en la DM1 se incrementa entre 2 y 8 veces, teniendo una pérdida de esperanza de vida de 12 años a la edad de 20 años de edad, lo que no es baladí. Siendo la enfermedad CV (ECV) la principal causa de morbi-mortalidad en el paciente con DM1, al igual que lo es en el paciente con DM2.
Es por ello que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan un manejo intenso de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en estos pacientes, sobre todo en aquellos con más de 40 años de edad o en aquellos con complicaciones microvasculares.
Sin embargo, no existen GPC que estratifiquen el RCV según la edad de inicio de la DM1, algo por otro lado, muy importante.  El estudio que comentamos valora si la edad de diagnóstico de la DM1 se relaciona con un exceso de mortalidad y de mayor RCV.
Se tratan de los datos aportados por una importante cohorte de pacientes con DM1 de un registro informatizado de la  Swedish National Diabetes Register emparejados con individuos de las mismas características de la población general seguidos entre enero del 1998 y diciembre del 2012. Se utilizó una regresión de Cox como método estadístico ajustado por la duración de la DM, con lo que calcular el exceso de riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), cardiovascular (MCV), mortalidad no CV (MNCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), enfermedad cardiovascular (ECV, compuesta por IAM y AVC), enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca (IC) y fibrilación auricular (FA). Esta población fue estratificada en 5 grupos según la edad de diagnóstico, entre 0 y 10 años, entre 11-15 años, de 16 a 20 años, entre 21-25 años y entre 26-30 años.
Se analizaron los datos de 27.195 individuos con DM1 y 135.178 controles. Durante el tiempo de seguimiento (media de 10 años) se produjeron 959 muertes en pacientes con DM1 y 1501 en los controles.
La tasa de incidencia de MCC por 100.000 personas con DM1 y año fue de 1,9 (IC 95% 1,71–2,11).
Los pacientes que desarrollaron la DM1 entre 0-10 años del nacimiento tuvieron unos hazard ratios (HR) de 4,11 (IC 95% 3,24–5,22) para MCC, de 7,38 (IC 95% 3,65–14,94) para MCV,  de 3,96 (IC 95% 3,06–5,11) para MNCV, de 11,44 (IC 95% 7,95–16,44) para ECV,  de 30,50 (IC 95% 19,98–46,57) para enfermedad coronaria, de 30,95 (IC 95% 17,59–54,45) para IAM, de 6,45 (IC 95% 4,04–10,31) para AVC, de 12,90 (IC 95% 7,39–22,51) para IC, y de 1,17 (IC 95% 0,62–2,20) para FA.
De la misma forma los HR en aquellos con DM1 diagnosticados entre los 26-30 años fue el HR de  2,83 (IC 95% 2,38–3,37) para MCC, de 3,64 (IC 95% 2,34–5,66) en MCV, de 2,78 (IC 95% 2,29–3,38) para MNCV, de 3,85 (IC 3,05–4,87) en ECV, de 6,08 (IC 95% 4,71–7,84) en enfermedad coronaria, de 5,77 (IC 95% 4,08–8,16) en IAM, de 3,22 (IC 95% 2,35–4,42) en el AVC, de 5,07 (IC 95% 3,55–7,22) para IC, y de 1,18 (IC 95% 0,79–1,77) en FA.
De modo que el exceso de riesgo llegaba a exceder hasta en 5 veces según la edad del diagnóstico.  
El desarrollo de la DM1 antes de los 10 años de edad generó una pérdida de 17,7 años de vida (IC 95% 14,5–20,4) en las mujeres y de 14,2 (IC 95% 12,1–18,2) en los varones. En este mismo tramo temporal los pacientes con DM1 tuvieron un riesgo relativo de enfermedad coronaria y de IAM hasta 30 veces en comparación con los controles, lo que es muy importante. Muy superior en las mujeres que llegó a 60 veces de enfermedad coronaria y 90 veces de IAM. Con todo, el riesgo absoluto es bajo.
Según este análisis la supervivencia de los pacientes con DM1 estaría relacionada con la edad del diagnóstico, generando un exceso de mortalidad mayor en las mujeres. 
Como limitaciones para llegar a esta conclusiones se encontraría la faltan datos de los FRCV y de los tratamientos al respecto.
En los individuos con un diagnóstico más precoz debería instaurarse una estrategia cardioprotectora más estricta tan pronto como sea posible, aunque no en la infancia. Así se incidiría en el abandono del tabaquismo, control de la glucemia y prescripción de estatinas y fármacos antihipertensivos.

Rawshani A, Sattar N, Franzén S, Rawshani A, Hattersley AT, Svensson AM, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study. Lancet. 2018 Aug 11;392(10146):477-486. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31506-X. Epub 2018 Aug 9.


jueves, 30 de agosto de 2018

La acción antiagregante de la aspirina depende del tamaño corporal

La acción antiagregante de la aspirina depende del tamaño corporal

El tema de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en prevención primaria cardiovascular (CV) es controvertido. Hoy por hoy su administración se plantea si el riesgo cardiovascular (RCV) es alto, si bien es cierto que al parecer no todos los pacientes responden de la misma manera.
La AAS actua inhibiendo la agregación de las plaquetas al generar una acetilación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX-1) con lo que se produce una inhibición completa de la producción del tromboexano en las plaquetas. Este mecanismo da la sensación que debería producir una reducción significativa de los eventos CV (EvCV), sin embargo la reducción del RCV en general es muy leve, por lo que en la actualidad se apuesta combinarlo con otros fármacos anticoagulantes.
Las diferencias en su acción, apuntan, podrían encontrarse en que la administración de la aspirina en su acción antiagregante se realiza con una o dos dosis fijas (100 o 300 mg) independiente del tamaño corporal del paciente, y que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se han realizado con estas dosis al margen de esta situación.
La AAS tras su ingestión es rápidamente desacetilazada por las esterasas de la pared intestinal, plasma, hematíes  y en el hígado, de ahí que la concentración de una dosis fija de AAS en la circulación sistémica dependerá de diversos factores relacionados  con el tamaño de dichos tejidos  que habitualmente se correlaciona con el tamaño corporal magro.  Con todo, el 50% de las dosis oral administrada alcanza la circulación portal pudiendo inhibir las plaquetas circulantes . Pero, la utilización de dosis bajas de AAS  en pacientes con obesidad o con un  aumento del índice de masa corporal (IMC) incrementaría la activación del reemplazo  (turnover) plaquetar  asociado con la inhibición del COX-1 ; pero, por otro lado,  un incremento de la masa magra corporal reduciría la biodisponibilidad sistémica de la AAS.
En sentido contrario, altas dosis de AAS podrían superar estos escoyos de biodisponibilidad debidos al tamaño corporal, pero en pacientes con bajo peso podrían ser excesivos y reducir la producción de prostaciclina endotelial.  Todo ello plantea una disyuntiva difícil de solucionar, pero explicaría el porqué de que las bajas dosis prevendrían el accidente vásculo cerebral (AVC) solo en mujeres y altas dosis solo en varones, aún teniendo IMC parecidos…
El estudio que comentamos intenta evaluar los efectos del peso, altura, IMC y otras mediciones del tamaño corporal con la efectividad de altas y bajas dosis de AAS en prevención primaria de EvCV y con una validación en ensayos clínicos (ECA) en prevención secundaria del AVC. A su vez como las acciones en la prevención del cáncer por parte de la AAS dependen de la inhibición plaquetaria también investigaron los efectos a largo plazo de la aspirina en la prevención del cáncer colorectal y  en corto espacio de tiempo el riesgo de cualquier cáncer  que estuviera afectado por el peso y la altura.
Para ello se analizaron los efectos del peso corporal (estratos de 10 kg) y de la altura (espacios de 10 cm) y sus efectos sobre las bajas dosis (≤100 mg) o altas dosis (300–325 mg,  ≥500 mg) de AAS de ECA que la estudiaran en prevención primaria de EvCV. Se estratificó por edad, sexo y factores de riesgo CV (FRCV) y se validó en ECA de prevención secundaria para AVC y se evaluó si estas condiciones afectaban al efecto de la AAS en el riesgo de cáncer de colon a los 20 años  u otro tipo de cáncer.
Según se extrae de los 10 ECA analizados sobre la AAS en prevención primaria (117.279 individuos), el peso medio corporal de éstos varía hasta cuatro veces, yendo de los 60 kg a los 81,2 kg (p inferior a 0,0001).
En éstos la capacidad de la dosis de 75-100 mg de AAS de reducir los EvCV se redujo según el incremento ponderal (p de interacción 0,0072), fue beneficioso cuando el peso estuvo entre 50-69 Kg hazard ratio (HR) 0,75 (IC 95% 0,65–0,85), pero no cuando el peso superó los 70 kg HR 0,95 (0,86–1,04]; y un HR de 1,09 [0,93–1,29] en MCV.
Además la mortalidad aumentó en el primer EvCV en aquellos con baja dosis de AAS y peso superior a 70 kg, odds ratio (OR) 1,33 (IC 95% 1,08–1,64, p=0,0082).
Altas dosis de AAS (≥325 mg) tuvieron una interaccion contraria con el peso corporal (p de interacción 0,0013), reduciendo los EvCV solo en aquellos con el peso corporal más alto (p interacción 0,017).
Estos resultados fueron parecidos entre los hombres y las mujeres con diabetes mellitus (DM), en ECA con AAS en prevención secundaria y en relación con la altura (p interacción 0,0025 para EvCV).
En cuanto a la prevención del cáncer colorectal a largo plazo, la AAS fue también peso-dependiente (p interacción 0,038).
La estratificación por la talla corporal muestra beneficios y efectos adversos debidos al exceso de dosis, de tal modo que el riesgo de muerte súbita aumentó en pacientes que ingerían AAS con bajo peso para la dosis (p interacción 0,0018) y el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) se incrementó en personas con pesaban menos de 50 kg que recibían entre 75-100 mg de AAS HR 1,52 (IC 95% 1,04–2,21], p=0,031).
En personas de más de 70 años el riesgo de cáncer a los tres años se incrementó por la ingesta de AAS, HR 1,20 (1,03–1,47, p=0,02), especialmente en los que su peso era inferior a 70 kg kg HR 1,31 (1,07–1,61), y consecuentemente en las mujeres HR 1,44 (1,11–1,87, p=0,0069).
Concluyen que las bajas dosis de AAS (75-100 mg) solo serían efectivas en la prevención de EvCV cuando el peso del paciente fuera inferior a 70 kg, por lo que no beneficiaría al 80% de los varones y aproximadamente al 50% de las mujeres con un peso de 70 kg o superior.
Contrariamente altas dosis de AAS solo serían efectivas en pacientes con más de 70 kg.
Por último, habida cuenta que las acciones de la AAS irían más allá de la prevención CV, como el cáncer, y que estas también están influidas por el tamaño corporal, administrar una dosis fija tampoco sería recomendable y se debería buscar una estrategia más individualizada.
Unas conclusiones sorprendentes que nos hacen replantearnos la utilización de la AAS en nuestros pacientes,  pues por lo que vemos la mayoría de ellos tendrían una inhibición del tromboexano insuficiente para prevenir los EvCV . La biodisponibilidad de la AAS no apoyaría la utilización de aspirinas de liberación retardada o con recubrimiento entérico  en una dosis diaria en individuos con más de 70 kg. Serían preferibles dosis mayores (300 mg), aunque por el contrario aumentaríamos el riesgo de hemorragia en individuos de bajo peso.

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)


domingo, 26 de agosto de 2018

El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

Era conocido por la experimentación en modelos animales (en ratones) que ciertos fármacos antihipertensivos que bloquean los canales de calcio, como el verapamilo, eran capaces de reducir la expresión de la proteína que interaccionaba con la  tioredoxina incrementando la supervivencia de las células beta-pancreáticas y revertiendo la diabetes tipo 1 (DM1) en dichos animales. Faltaba  saber si esta acción en roedores podría ser extrapolable a pacientes humanos con DM1.
Para ello se hizo un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 26 adultos (Fase II de la investigación)  que recientemente habían sido diagnosticados de DM1 (dentro de los últimos 3 meses) con la que evaluar la eficacia y seguridad de  la utilización oral del verapamilo añadido durante 12 meses al tratamiento con insulina (INS). Al inicio las necesidades de INS medias en ambos grupos fueron de 0,26 U/kg/día.
Los datos mostrados, se refieren a una carta clínica (Fase II), que aunque son referidos a pocos pacientes, son significativos, y merecen comentarse.
Se distribuyeron a 11 individuos en el grupo de verapamilo (120 mg/dl hasta un máximo de 360 mg/dl, si se toleraba) y a 13 en el grupo placebo y fueron seguidos durante un año. Se les determinó como objetivo primario la función beta-pancreática externa mediante la determinación en el test de tolerancia a la ingesta, la curva debajo del péptido-C al inicio, a los tres meses y a los 12 meses de seguimiento.
Según éste, y tras hacer los ajustes pertinentes según diferencias en el péptido-C al inicio, el péptido C estimulado fue significativamente mayor en el grupo del verapamilo (p  0,0334)  en comparación con el grupo placebo (p  0,0377) a los tres meses y al año de seguimiento. Del mismo modo con respecto al inicio las determinaciones a los tres y 12 meses mostraron que el grupo del verapamilo (p  0,0491) mantuvo un más alto porcentaje de péptido-C estimulado debajo la curva en comparación con el grupo placebo (p 0,0451). 
La tolerancia del verapamilo (el único efecto secundario fue el estreñimiento, no produjo arritmias ni bradicadia, ni hipotensiones) fue buena en relación al placebo al tiempo que se reducían las necesidades de unidades de INS (a los 12 meses se aumentaron en un 27% en el grupo del verapamilo frente a un 70% del grupo placebo, p 0,0312) y se presentaban por ello, probablemente,  menos hipoglucemias (glucemias  ≤ 40 mg/dl, 0,5 eventos por mes en el grupo de verapamilo frente a 2,7 del grupo placebo, p 0,0387) .
Concluyen que la adición de una dosis diaria de verapamilo podría ser efectiva a la vez que segura para mejorar las función endógena de las células beta-pancreáticas, reducir las necesidades de INS y los episodios de hipoglucemia en pacientes adultos recientemente diagnosticados de DM1. Este fármaco sería el primero que demostraría clínicamente que es capaz de preservar la función beta-pancreática en pacientes con DM1 recién diagnosticada.
Este ECA confirmaría unos resultados aportados por el mismo equipo de investigadores en el 2016 sobre un estudio observacional  en humanos con DM1 y DM2 que sugería que la ingesta de verapamilo reduce los niveles medios de glucosa plasmática en ayunas.
Con todo, el verapamilo en la actualidad no tiene la indicación aprobada por las agencias internacionales (FDA…)  de mejorar la función betapancreática por lo que no puede ser recomendada para esta indicación.

Ovalle F, Grimes , Xu G1, Patel AJ, Grayson TB, Thielen LA, Li P, Shalev A. Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes. Nat Med. 2018 Aug;24(8):1108-1112. doi: 10.1038/s41591-018-0089-4. Epub 2018 Jul 9.


jueves, 23 de agosto de 2018

Existe una leve asociación de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y la enfermedad inflamatoria intestinal

Existe una leve asociación de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y la enfermedad inflamatoria intestinal

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (iDPP-4) se están convirtiendo en la primera familia farmacológica junto con la metformina (MET) en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2). Tienen una buena efectividad en el descenso de la HbA1c, buena tolerancia, sin riesgo prácticamente de hipoglucemias y de aumento de peso corporal y un buen comportamiento cardiovascular (CV), tal como hemos visto en otros post. Los efectos secundarios no CV son escasos. Hoy traemos aquí un efecto secundario infrecuente o hipotético pero que hay que tener en cuenta ya que fisiopatológicamente estaría relacionado con su acción fisiológica en diferentes tejidos del cuerpo humano incluidas las acciones inmunológicas, las que podrían relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que es el tema que nos ocupa.
En modelos animales (roedores) los iDPP-4 reducirían la actividad de la EII, al tiempo que en humanos con EII los niveles de DPP-4 estarían más bajos que en los controles sanos. Unas concentraciones más bajas que se relacionarían inversamente con la actividad de la enfermedad, si bien es cierto que no se conoce el alcance de su participación como causa  o consecuencia de la misma.
El estudio que presentamos, observacional, va en este sentido, investigar la asociación entre la utilización de los iDPP-4 y la incidencia de la EII. Determinar si los iDPP-4 estarían asociados con la incidencia de la EII en una población de pacientes con DM2. Para ello se utilizaron los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de la Atención Primaria (AP) del Reino Unido (UK). Una base de datos que proporciona información demográfica, de estilos de vida, de prescripción y de diagnósticos de más de 15 millones de pacientes de más de 700 consultas médicas de AP. Unos datos que conforman una cohorte de 141.170 pacientes con DM2 mayores de 18 años con tratamiento reciente con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre enero del 1988 y diciembre del 2016 y representativos de la población de UK.
Se procesó la información según tasas de riesgo (hazard ratios ajutados –HR) de incidencia de EII asociada al consumo de iDPP4 a nivel global y según duración (tiempo) de consumo acumulada  según un modelo estadístico de modelos aleatorios proporcionales Cox. Además se comparó con la utilización de otros ADNI según tiempos de latencia,…
Según esto en 552.413 personas/año de seguimiento se identificaron 208 casos incidentes de EII (tasas bruta de incidencia de 37,7 (IC 95% 32,7-43,1) por 100.000 personas y año.
Globalmente la utilización de los iDPP-4 se asoció a un incremento del riesgo de presentar la EII, HR 1,75 (95% 1,22 -2,49), o 53,4 frente a 34,5 casos por 100.000 personas/año. 
Los HR se incrementaron gradualmente con el tiempo de utilización, alcanzando un pico a los 3-4 años HR 2,90 (IC 95% 1,31- 6,41) para a partir de entonces reducirse a HR 1,45 (IC 95% 0,44 a 4,76).
Concluyen de que se trata el primer estudio observacional que evalúa la utilización de los iDPP-4 y el riesgo asociado a presentar EII y que por ello sus resultados precisan ser confirmados con posteriores estudios, habida cuenta los pocos eventos analizados y los amplios intervalos de confianza; aunque ello no quita que debamos ser conscientes de esta posible asociación, pues según este análisis los iDPP-4 se asociarían con un aumento global de un 75% en el riesgo relativo de presentar EII (básicamente colitis ulcerosa), aunque el riesgo absoluto es muy bajo. Una asociación que es más elevada los primeros 4 años para después reducirse.


Abrahami D, Douros A, Yin H, Yu OHY, Renoux C, Bitton A, Azoulay L. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. BMJ. 2018 Mar 21;360:k872. doi: 10.1136/bmj.k872.


viernes, 17 de agosto de 2018

Muy malos datos sobre la seguridad de las Sulfonilureas, ¿Qué nos justifica seguir utilizándolas?

Riesgo de eventos cardiovasculares e hipoglucemias al usar Sulfonilureas como fármacos de segunda línea en la diabetes tipo 2.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Réplica del administrador del blog

Actualmente no hay duda de que la metformina es la principal opción al iniciar el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), pero todavía existe mucho debate sobre cuál es la mejor opción terapéutica tras el fracaso de la monoterapia con metformina (MET). A pesar de que existen serias dudas sobre la seguridad de las sulfonilureas (SU) siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Estudios previos han evaluado su seguridad cardiovascular (SCV) e hipoglucémica como medicamentos de primera línea o en comparación con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea, pero son escasos y limitados los estudios que se centran específicamente sobre su SCV e hipoglucémica como fármaco de segunda línea en pacientes con mal control glucémico y que precisen añadir o cambiar a otros medicamentos.
El objetivo de este estudio de cohortes es evaluar si añadir o cambiar a SU se asocia con un aumento de riesgo de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular isquémico (AVC), muerte cardiovascular (MCV), mortalidad por todas las causas (MCV) e hipoglucemia severa, en  comparación con la continuación de la monoterapia con metformina en pacientes con DM2. 
La información usada para esta investigación se extrajo de la base de datos de la práctica clínica del Reino Unido (CPRD) vinculada, a su vez, a la base estadística de episodios hospitalarios (Hospital Episode Statistics) y las bases de datos de la Oficina Nacional de Estadística (ONS). La CPRD es una gran base de datos de atención primaria que contiene los registros médicos de más de 14 millones de personas.
La cohorte del estudio se realizó con 77.138 pacientes de la cohorte base que iniciaron monoterapia con MET entre 1998 y 2013, de ellos 25 699 cambiaron a SU o añadieron una SU como tratamiento de segunda línea. Para cada paciente que agrego o cambio a una SU, se identificó otro paciente que también inició tratamiento con MET, pero que permaneció todo el periodo de seguimiento en monoterapia con MET.
Se emparejaron los pacientes de ambos grupos en una proporción 1:1 . Por lo tanto, el número de prescripciones de MET entre la entrada en la cohorte base (inicio de la monoterapia) y entrada en las dos cohortes estudio (añadir o cambiar a una  sulfonilurea o continuación con MET) presenta una correspondencia covariable. 
Además los sujetos expuestos y de referencia fueron compatibles en el nivel de hemoglobina A1c (HbA1c)  (≤7 %, 7,1- 8%, superior a 8%, o desconocido) a su ingreso al estudio. 
Para realizar el emparejamiento se utilizó Propensity Score: método de puntuación que selecciona las covariables en función de su prevalencia y potencial de confusión. Para cada individuo se identificó toda la información disponible a partir de siete dimensiones (cinco dimensiones a partir  de la CPRD: recetas de medicamentos, procedimientos, diagnósticos, historia de la enfermedad e información administrativa y dos dimensiones del Hospital Episode Statistics:  diagnósticos y procedimientos).
Se consideraron cinco resultados finales: ingreso hospitalario por IAM, ingreso hospitalario por AVC, MCV, MCC, e hipoglucemia severa, ingreso hospitalario por IAM  isquémico.
Los resultados más significativos es que las SU se asociaron con un mayor riesgo IAM: tasa de incidencia 7,8 vs 6,2 por 1000 personas años, Hazard Ratio (HR) 1,26 (intervalo de confianza (IC) 95% 1,01-1,56),  MCC: tasa de incidencia 27,3 vs 21,5 por 1000 personas años, HR: 1,28 (IC 95% 1,15-1,44) e hipoglucemia grave: tasa de incidencia 5,5 vs 0,7 por 1000 personas años, HR: 7,60 (IC 95% 4,64 -12,44) en comparación con la metformina en monoterapia.
Se observó un mayor riesgo de AVC isquémico: tasa de incidencia 6,7 vs 5,5 por 1000 personas años, HR: 1,24 (IC 95% 0,99-1,56) y MCV: tasa de incidencia 9,4 vs 8,1 por 1000 personas años, HR: 1,18 (IC 95% 0,98-1,43). 
En comparación con la adición de SU, el cambio a SU se asoció con una mayor riesgo de IAM HR: 1,51 (IC 95%: 1,03- 2,24) y MCC HR: 1,23 (IC 95%: 1,00 a 1,50). No se observaron diferencias para el AVC isquémico, MCV o hipoglucemia severa.
Es importante destacar que las asociaciones observadas con IAM y MCC fueron impulsadas por el cambio a SU y no por la adición de SU.
Varios mecanismos potenciales podría explicar el aumento en el riesgo comparado con pacientes que permanecen en monoterapia con MET. En primer lugar, las SU están asociadas con el aumento de peso que es un factor de riesgo importante para el IAM. En segundo lugar, la hipoglucemia está implicada en el desarrollo de arritmias y cardiopatía isquémica por lo que la propensión a la hipoglucemia de las SU podrían contribuir a aumentar el riesgo de IAM. La ausencia de un aumento en el riesgo de IAM cuando las SU son añadidas a la MET (es decir, en caso de continuación con metformina) puede ser atribuible a los efectos beneficiosos de la biguanida.
Finalmente, los resultados sobre MCC avalan estudios anteriores que muestran un mayor riesgo asociado usando las SU en solitario, pero no con el uso conjunto de SU y MET, cuando se comparan con el uso exclusivo de la MET. Una vez más, la ausencia de un mayor riesgo asociado con la adición de SU a MET podría reflejar los beneficios de la biguanida.
Este estudio presenta varias fortalezas: En primer lugar, sus resultados son muy extrapolables a la población general. En segundo lugar, el gran tamaño de la muestra permite el cálculo de estimaciones más precisas incluso para resultados poco frecuentes, como hipoglucemia grave. En tercer lugar, el análisis se realiza separando a las SU según su mecanismo de acción: prolongada y corta aspecto lo que explica la alta heterogeneidad farmacológica observada dentro de este grupo terapéutico.
El estudio también tiene algunas limitaciones a considerar:
En primer lugar, su naturaleza observacional implica la aparición de posibles sesgos, para minimizarlos se realizaron emparejamientos utilizando el Propensity Score.
En segundo lugar, debido a la corta duración del seguimiento, no fue posible evaluar diferencias de riesgo a largo plazo entre los dos grupos.
En tercer lugar, no se especifica el motivo por el que se suspende la MET y dado que está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal severa e insuficiencia cardíaca descompensada, si estas circunstancias son las causantes del cambio a SU pueden explicar el aumento del riesgo observado.
En cuarto lugar, la dosis de SU tampoco fue reflejada en el estudio, el aumento del riesgo observado podría ser resultado de la utilización de dosis más altas de SU en el grupo SU en monoterapia en comparación con los pacientes que añaden SU a la MET.
En conclusión: Las SU cómo medicamentos de segunda línea se asocian con un mayor riesgo de IAM, mayor MCC, e hipoglucemia severa, en comparación con permanecer en monoterapia con MET. Por lo tanto, la continuación de la MET en monoterapia parece ser más más segura que doble terapia MET+SU.
Las asociaciones con IAM y MCC se presentaron en el cambio a SU y no por la adición de SU.
Por lo tanto, en línea con la actual recomendaciones sobre el tratamiento de la DM2 es más seguro continuar con la MET cuando se introducen SU que suspender la MET.
Las conclusiones de este estudio respecto a los efectos secundarios de las SU parecen muy contundentes pero todavía existen clínicos que las utilizan y defienden basándose en su bajo coste y eficacia. ¿Existe entonces justificación para las SU?
Los sistemas sanitarios públicos afrontan una difícil tarea dadas las perspectivas que hay sobre la alta prevalencia de DM2 en los próximos años. La limitación de medios es una característica inherente a la sanidad pública, y la equidad también, ¿Seremos capaces de tratar a todos nuestros pacientes DM2 con los nuevos antidiabéticos tan seguros y tan caros?

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362: k2693.  http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k2693

**Comentario del administrador del Blog
Apreciado Enrique, es un placer leer este resumen sobre las repercusiones de la utilización de las SU en la vida real. En este caso utilizando los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de UK, de la que hemos hablado en otras ocasiones. El cambio de la  MET  a las SU o añadir las SU a la MET tiene efectos CV, según concluyen. Sin embargo, estos efectos fueron mayores cuando se cambiaba a  la SU y menos cuando se añadían éstas a la MET (no aumentaba el riesgo de IAM); y  lo que comentan debe ser debido a los efectos compensadores beneficiosos de la MET en este sentido. Concluyes que es más seguro continuar con la MET cuando se prescribe una SU que suspenderla.
Sabemos que los efectos de las SU sobre las hipoglucemias son incuestionables, pero no así los efectos CV, que aún hoy son controvertidos. Que una cosa lleve a la otra no queda tan claro.
Es conocido que el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan hipoglucemias y  varia ampliamente según cual se utilice. Los metaanálisis en efectos CV (Varvaki  et al) muestran claras diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos, y con un ECA ad hoc, el ADVANCE), la glimepirida y la glibenclamida o la glipicida (las que más) entre las SU de nueva generación. Con todo, la mala fama de las SU a nivel CV viene de las SU de primera generación, las cuales ya no están comercializadas. El tiempo estudiado entre 1998 y 2013 da pie a la utilización de SU de diversos tipos.
Los estudios sobre las SU de nueva generación no muestran una asociación clara entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Así, el ECA de no inferioridad CV head-to-head en biterapia el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, que comparaba a las SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a pioglitazona añadidas a la MET, en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día),  no mostró diferencias en el objetivo primario compuesto de IAM, MCC, MCV, AVC y revascularización coronaria a  los 57 meses. El aumento de peso fue de 2 kg (no excesivo), y aunque se demostraron más hipoglucemias que en el grupo de la pioglitazona, no por ello hubo más eventos Cv (EvCV). El estudio se concluyó precozmente al no encontrar diferencias entre los EvCV primarios de los dos grupos.
Como señalamos, al comentar la revision de Khunti K et al, continuamos pensando que las SU son los fármacos orales no insulínicos (ADNI) en el segundo escalón más coste–efectivos, o sea tan o más eficaces que los otros ADNI y más baratos, con una durabilidad semejante, un incremento de peso moderado y un riesgo de hipoglucemias bajo, aunque no ausente, lo que hace prescribirlas a pacientes específicos habida cuenta las alternativas actuales.
En cuanto a que sería más seguro continuar con la MET, cuando se introducen SU que suspender la MET, como señala este análisis, si se echa mano a los datos aportados por el UKPDS 34, tampoco queda tan claro, pues en el subgrupo de pacientes con sobrepeso hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte entre los pacientes que recibían MET añadida a las SU que los que percibían las SU solas (si bien es cierto que eran SU  más antiguas), en este caso no hubo un efecto compensador de la MET.
Muchas gracias por comentario que da pie a volver a comentar este importante grupo de ADNI que aún hoy , en mi opinión, continúan teniendo un papel en el tratamiento del paciente con DM2.

Mateu Seguí Díaz
Administrador del Blog de la redGDPS

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

domingo, 12 de agosto de 2018

El paciente anciano con diabetes, un grupo poblacional muy heterogéneo

El paciente anciano con diabetes, un grupo poblacional muy heterogéneo

Nuestra sociedad va envejeciendo y la edad en sí es la principal causa predisponente o factor de riesgo de padecer la diabetes mellitus (DM), de tal modo que alrededor del 20% de las personas entre 70-79 años tendrían esta condición metabólica.
Es por eso que no nos cansamos de recomendar publicaciones que aborden este tema. En este caso es una revisión de la literatura al respecto sobre más de 500 artículos de PubMed, de los que al final se utilizaron 100 referencias que cumplieron con los criterios de inclusión.
La proporción de pacientes con DM tipo 2 (DM2) en el paciente anciano es superior al 90% del total de pacientes con DM  por lo que siempre hablamos de ésta, pero en este documento se hacen eco de una realidad que va cambiando habida cuenta que los pacientes ancianos cada vez viven más y existen aquellos con otras formas de DM, como LADA (latent autoinmune diabetes of adults), o DM tipo 1 (DM1) en el anciano, por ejemplo, que hay que tener en cuenta.
Si que es cierto que el envejecimiento afecta tanto a la resistencia la insulina (dada la adiposidad, la sarcopenia, la inactividad..) como a la secreción de la insulina por alteración de la célula betapancreática, lo que los hace especialmente proclives a presentar la DM2.
Aspectos relacionados con la edad y la DM son las comorbilidades y las complicaciones micro o macrovasculares que afectarían a más de la mitad de estos pacientes (en algún estudio entre el 47-67% durante el seguimiento) y que influirían en el manejo y tratamiento de los mismos. Especialmente la insuficiencia cardíaca (IC) que puede llegar al 20%, o las amputaciones de extremidades inferiores, ambos factores son fuertes predictores de la supervivencia. Los trastornos cognitivos, a su vez,   son especialmente sensibles al control metabólico y a las hipoglucemias.
El concepto de fragilidad, o de vulnerabilidad que aumenta el riesgo de efectos adversos (incapacidad, dependencia, caídas) es también específico de estas edades y obliga a una especial atención en el manejo de estos pacientes. Un estudio canadiense cuantificó la esperanza de vida en ancianos frágiles con DM de no más de 23 meses.
Un concepto imbrincado con esta última condición es el de la enfermedad renal crónica que afectaría al 30% de estos pacientes. Ambas condiciones son predictoras de riesgo de hipoglucemia.
Todo ello nos lleva al capítulo de la individualización del tratamiento y del sobretratamiento o infratratamiento del pacientes anciano con DM2.  Y es que en mayores de 65 años los fármacos antidiabéticos con riesgo de hipoglucemias (insulinas y sulfonilureas) son la segunda causa de ingreso según causa medicamentosa en los hospitales de EEUU, según la US Food
and Drug Administration (FDA). Y de la misma manera, el sobretratamiento debido a objetivos demasiado estrictos (por debajo de 7% de HbA1c) en estas edades es especialmente problemático en ancianos con alteraciones cognitivas o demencia, debido al riesgo de hipoglucemia. 
Todo ello nos lleva a la idea de la gran heterogeneidad de los pacientes ancianos con DM que exige un abordaje individualizado que evite las hipoglucemias y el riesgo de complicaciones agudas hiperglucémicas.
Esto nos obliga a utilizar fármacos más seguros y que minimicen el riesgo de las hipoglucemias, tal es el caso de la metformina, los inhibidores dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4), los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) y los análogos glucagon-like péptido-1 (aGLP-1) y la pioglitazona, como ya hemos comentado anteriormente.
Un documento muy interesante.


Schernthaner G, Schernthaner-Reiter MH.Diabetes in the older patient: heterogeneity requires individualisation of therapeutic strategies. Diabetologia. 2018 Jul;61(7):1503-1516. doi: 10.1007/s00125-018-4547-9. Epub 2018 Feb 7.


jueves, 2 de agosto de 2018

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Hace algunos meses comentamos un estudio retrospectivo sobre una base de datos médica de aseguradoras de Estados Unidos(EEUU), la  Truven Health Analytics y cuyo objetivo estaba en determinar la incidencia de amputación (AEEII) en pacientes con DM2 tratados con fármacos  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). En concreto con la canagliflozina, comparándola con otros antidiabéticos no iSGLT2, pues dicho fármaco mantiene desde el 2016 el foco de atención de la Food and Drug Administration (FDA) en este sentido. 
Los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENFCV) de la molécula, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) realizados en pacientes con enfermedad cardiovascular (CV) establecida, señalaron un riesgo de AEEII  superior a los otros fármacos de la misma familia.  La incidencia de las tasas de AEEII en el CANVAS Program fue del 6,3 casos por 1000  pacientes y año con canaglifocina y de 3,4 con el placebo, durante un seguimiento de 126 semanas, el  HR 1,97 (IC 95% 1,4-2,75).
El estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina, como hemos visto en otros posts, redujo el riesgo de los eventos cardiovasculares (EvCV), la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC y la mortalidad por cualquier causa (MCC), pero no documentó un aumento en el riesgo de  AEEII.
En el análisis de Yuan Z et al, en este sentido, vimos como  se estudiaron a 118.018 pacientes en tratamiento con iSGLT2 (73.024 con canagliflozina) frente a  226.623 pacientes con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2. Según una metodología de pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) mostró como la tasa de incidencia bruta d AEEII  fue de 1,22  casos por 1.000 persona/año en los iSGLT2 en general, 1,26 en la canagliflozina y de 1,87 en los otros antidiabéticos no iSGLT2. O, un hazard ratio  (HR) de  0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005). Lo que contrastaba con los resultados del CANVAS. 
Este estudio OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) que comentamos (Ryan PB et al) va en este sentido, pero además de las AEEII evalúa a la canagliflocina  (head to head) sobre la HIC. Todo ello a nivel global y en el subgrupo de pacientes de enfermedad CV establecida, 
Se trata de un análisis retrospectivo poblacional de una cohorte comparativa a partir de 4 bases de datos médicas de EEUU. Así, ser recabaron datos de la Truven MarketScan® Commercial Claims and Encounters (CCAE), la  Truven MarketScan® Multi-state Medicaid (MDCD), la Truven MarketScan® Medicare Supplemental Beneficiaries (MDCR),  y la OptumInsight's Clinformatics®
Datamart (Optum). De todas ellas se definieron 6 cohortes de exposición de nuevos usuarios de 6 diferentes fármacos antidiabéticos, fueran iSGLT-2 o no. Intentando con ello documentar los beneficios y daños (AEEII) en la vida real y a nivel comparativo de los iSGLT-2 y los otros fármacos no iSGLT-2. De la misma forma, se utilizó una metodología de PSM, determinando los distintos HR de los resultados en los nuevos usuarios de estos fármacos y según subpoblaciones con ECV.
Según el análisis de 142.800 nuevos usuarios de canagliflocina, 110.897 de  otros iSGLT-2 y de 460.885 de fármacos no iSGLT-2, el HR estimado según el metaanálisis de HIC para la canagliflocina frente a los otros fármacos no iSGLT-2 fue del 0,39 (IC 95% 0,26-0,60); y para la AEEII de 0,75 (IC 95% 0,4-1,41) durante el tratamiento y de 1,01 (IC 95% 0,93-1,10) por intención de tratar. No se encontraron diferencias en las subpoblaciones con ECV establecida con respecto al global de los pacientes tratados, y no se encontraron diferencias entre la canagliflocina y los otros iSGLT-2. 
Si comparamos con el CANVAS Program, este estudio muestra unas tasas de AEEII inferiores de 1-5 eventos por 1000 personas/año y durante un período de seguimiento más corto (60-100 días), lo que podría haber influido en los resultados.
Según éste, concluyen que en la vida real (diferentes bases de datos que representan distintos segmentos de la población) la canagliflocina y los otros iSGLT-2 muestran beneficios en la HIC congruentes con los resultados de sus respectivos ENFCV, pero, sin embargo no reproducen el mayor riesgo de AEEII de esta molécula con respecto al resto de iSGLT-2. No hubo diferencias según las subpoblaciones con ECV establecidas.
Si bien en el estudio se muestran los conflictos de interés de los autores, no se hace una referencia expresa a que el laboratorio fabricante de la molécula fuera el promotor y financiador de este estudio.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 25. doi: 10.1111/dom.13424. [Epub ahead of print]

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

domingo, 29 de julio de 2018

El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

Es conocido que una de las complicaciones macrovasculares que la diabetes (DM) desarrolla en su evolución es el hecho de aumenta el riesgo de padecer síndrome coronario agudo (SCA), de ahí que se recomienden tratamientos que prevengan o enlentezcan la aparición de de eventos cardiovasculares (EvCV) en general y de éste en particular.
Dentro de éstos los cambios de los estilos de vida, la utilización de fármacos antihipertensivos y de las estatinas hayan sido recomendados por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), unas intervenciones avaladas por importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
En este sentido, el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) demostró que la utilización del ezetimibe, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol en el intestino delgado, era capaz de  reducir la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) entre un 23-24% cuando se añade a las estatinas y con ello disminuir el riesgo de EcCV y cerebro-vasculares.
El IMPROVE-IT es un ECA realizado sobre 18.144 pacientes que habían sufrido un SCA  cuyas LDL-c se encontraban entre 50-125 mg/dl que fueron aleatorizados a recibir la combinación del 10 mg ezetimibe con 40 mg de simvastatina (E/S) o placebo/simvastatina (P/S)
Es conocido por ECA que existe un beneficio cardiovascular (CV) proporcional a la reducción absoluta del LDL-c, el estudio Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration ya mostró que por cada reducción de 40 mg de LDL-c (por estatinas) la incidencia de los objetivos primarios CV se reducía un  22%, hazard ratio (HR) 0,78, (IC 95% 0,76–0,80).  En este sentido, la adición del ezetimibe a las estatinas mejoraría estos resultados al reducir los niveles de LDL-c. Además, dentro de los posibles mecanismos del ezetimibe, además de reducir los niveles de LDL-c,  actuaría sobre otras sustancias aterogénicas relacionadas con éste, sea las LDL-c pequeñas y densas, las apoliproteína B-48, y los cocientes entre el colesterol total/lipoproteínas de alta densidad asociada al colesterol (HDL-c) y el de la apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
El tema del ezetimibe lo traemos a colación pues es interesante conocer su comportamiento en el subgrupo de los pacientes con DM2 del IMPROVE-IT. Pues hasta el momento faltan evidencias a nivel cardiovascular (CV) al respecto. 
Los resultados del IMPROVE-IT han mostrado como la combinación del E/S reduce la LDL-c un promedio temporal en 16 mg/dl en comparación con P/S,  que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor (EvC) o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un SCA.
En el IMPROVE-IT el 27% de los pacientes presentaban DM al inicio del seguimiento. 
El estudio que comentamos es un posthoc que analiza la eficacia y la seguridad de la asociación E/S frente a E/P en el subgrupo de los 4933 (27%)  pacientes con DM del IMPROVE-IT.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que este subgrupo eran de más edad, habían más mujeres, habían tenido con más proporción IAM y revascularización y presentaban con más frecuencia SCA sin elevación del ST que aquellos sin DM (p inferior a 0,001). Además, al inicio la LDL-c fue más baja en los pacientes con DM que en aquellos sin DM (89 frente a 97 mg/dl, p inferior a 0,001).
En cuanto a la reducción media temporal del LDL-c entre grupos E/S frente a P/S fueran o no DM no fue significativo, así, 49 frente a 67 mg/dl en los pacientes con DM y de 55 frente a 71 mg/dl en aquellos sin DM (p inferior a 0,001).
Pero lo más importante, los pacientes con DM, en el grupo con E/S redujeron de manera absoluta la tasa de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años en un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%).
Comparando ambos grupos con o sin DM, las reducciones relativas producidos por la asociación de E/S en el objetivo primario fueron del 15% en el caso de los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
No se encontraron diferencias en los resultados de seguridad relacionadas con la DM.
Una vez estratificado por edad, en pacientes mayores de 75 años hubo un 20% mayor reducción relativa en los objetivos primarios independientemente de la DM, algo que no ocurrió en menores de esta edad en los que en aquellos con DM tuvieron mayores beneficios que  los que no (p int 0,011).
En cuanto al RCV, en aquellos pacientes sin DM pero con alta puntuación RCV experimentaron una reducción relativa del 18% en el objetivo CV compuesto por MCV, IAM y AVC isquémico con la E/S en comparación con el P/S, que no se demostró en bajo RCV (pint 0,034).
Este análisis del IMPROVE-IT  concluye que la adición de ezetimibe a una estatina (simvastatina) mejoraría los resultados CV (beneficios absolutos y relativos) en pacientes con DM frente a aquellos sin DM, y en aquellos sin DM  pero de alto RCV.
Comentan que estos datos reforzarían las recomendaciones de asociaciones como la GPC Guía de la American Association of Clinical Endocrinologists and American
College of Endocrinology (AACE/ACE), que comentamos, referentes a reducir los objetivos de LDL-c hasta 55 mg/d en pacientes de muy alto RCV incluido los pacientes con DM con ECV establecida. 
En otro orden de cosas, los efectos sobre el LDL-c generados por otro hipolipemiantes como los PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9), en estudios en fase III, como el evolocumab, (62 mg/dl reducción de LDL-c se traduciría una reducción del 15% en la incidencia del objetivo primario CV), HR 0,85; 0,79–0,92, pero de igual forma en individuos con o sin DM.
Con todo, las diferencias entre individuos con o sin DM no quedan claras, y tendrían que ver más con el RCV mayor de los individuos con DM, que con la DM en sí, lo que si es evidentes es que sus resultados no son inferiores, ni generan más riesgo de seguridad, que en pacientes sin DM.

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2015;372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J.
2008;156:826–832. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023.