domingo, 17 de junio de 2018

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

Tal como comentamos en el post dedicado a los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association cada vez cobra más importancia la utilización de la HbA1c en el 
cribado, el diagnóstico, clasificación y el control de la diabetes mellitus (DM); Sección 2 (pág S13).  Sin embargo, de la misma manera muestran su preocupación por utilizar esta prueba en pacientes con variantes de la hemoglobina tales como la anemia drepanocítica (sickelimia), en situaciones de deficiencia de hierro, en la insuficiencia renal, en pacientes con pérdidas sanguíneas recientes o transfusiones,..  y en aquellas situaciones fisiológica que afectan al recambio de los hematíes. Así, la HbA1c es sensible a la edad, la raza (distinta traducción según niveles de glucemia), la gestación…o en su utilización en el cribado de la prediabetes o la DM en los niños y adolescentes…También presenta interferencias analíticas con la hiperbilirrubinemia, los triglicéridos elevados, leucocitosis…
La HbA1c es un método indirecto de medir la glucemia media en el paciente con DM. Mide la cantidad de Hb glicada generada por su exposición a la glucemia durante la vida del hematíe. La HbA1c no sería más que la transformación en una forma permanente tras una reacción no enzimática a la glicación de ésta tras la exposición  a la HbA0. 
Así mide indirectamente los niveles de glucemia entre 8 a 12 semanas anteriores, teniendo una buena traducción con las complicaciones que la DM produce en su evolución. Hoy en día la HbA1c es considerada el “gold standard” en el control metabólico de la DM, sobre todo en la diabetes tipo 2 (DM2).
Desde hace algún tiempo, y tras el estudio ADAG (A1c Derived Average Glucosa), existen tablas que relacionan la HbA1c y la glucemia media plasmática. Del mismo se dió cuenta en su día en este blog.
La HbA1c tiene además otras ventajas que tienen que ver con el hecho de que el paciente no precisa hacer un ayuno previo, genera menos variabilidad interindividual con respecto a la glucemia al no estar influenciada por los cambios glucémicos súbitos, al tiempo que es más estable  entre la extracción y el procesado de la muestra sanguínea.
Sin embargo, si  la HbA1c es una forma permanente tras la glicación  de la HbA0, existen fracciones de HbA1c transitorias (o revesibles) conocidas como HbA1d (fracción de aldimina) con una cinética mucho más rápida. Ambas la HbA1c y la HbA1d son medibles habitualmente por cromatografía. La primera es considerada un marcador para el control metabólico (y el diagnóstico) y la segunda, sin embargo, un elemento distorsionador en el análisis. Esta fracción lábil ha sido considerada por algunos autores como un marcador biológico en ciertas situaciones que altera la glicación en las horas previas a la extracción sanguínea.
Cuantificar la interacción entre ambas HbA1 y su uso combinado potencial sería una manera más eficaz de evaluar los valores medios de glucemia al tiempo que detectar precozmente la DM con hemoglobinopatías que no se han estudiado hasta el momento. Por ello faltan modelos matemáticos con los que evaluar el papel de la HbA1d como un biomarcador complementario a la HbA1c con el que evaluar los niveles de glucemia. El estudio que comentamos, realizado por investigadores españoles, intenta validar un modelo matemático que describa la interrelación dinámica entre ambas HbA1c en respuesta a las variaciones temporales de la glucemia. Con ello se intenta mejorar la fiabilidad de la estimación glucémica y la aplicación potencial de la HbA1c en combinación con la HbA1c estandarizada.
Para valorar la relación dinámica entre ambas HbA1c el modelo matemático tiene en cuenta el proceso de envejecimiento y de recambio de los hematíes (habitualmente entre 110-120 días). En este envejecimiento se tienen en cuenta dos pasos: 1.- condensación de una molécula de glucosa con un grupo amino de la HbA10 libre produciendo una base con aldimina, la HbA1 lábil (HbA1d). Esta reacción es inestable y se disocia según la glucemia. Y, 2.- la producción de la forma estable con ketoamina con una tasa de reacción mucho más lenta y dando como resultado la HbA1c, que una vez formada permanece de forma irreversible en los hematíes y no desaparece hasta la muerte de éstos.
El objetivo principal fue evaluar la concentración media de glucosa teniendo en cuenta las diferentes fuentes de interferencias o discordancias entre las medidas de glucemia y los niveles de HbA1c. Este estudio proporciona un modelo biomatemático que incorporando la edad de los hematíes y datos clínicos de una amplia cohorte (más de 11.000 pacientes entre con y sin DM), describe la cinética de los dos biomarcadores descritos, la HbA1c y la HbA1d con lo que mejorar la fiabilidad de los mismos.
Hay que decir que es la primera vez que  la HbA1d se incorpora en un modelo matemático (lineal en función de la glucemia) de  como un biomarcador con el que detectar episodios de hiper e hipoglucemia. Así el modelo identifica las relaciones entre la HbA1d y los niveles de glucemia con lo que permite evaluar la evolución temporal de los mismos en el paciente.
Su introducción en la práctica no genera un coste extra al detectarse por cromatografía al  mismo tiempo que  la HbA1c, al tiempo que provee una herramienta más rápida (2-8 horas) que  la HbA1c (precisa evaluaciones cada 2-3 meses) para evaluar los cambios de la glucemia.

León-Triana O, Calvo GF, Belmonte-Beitia J, Rosa Durán M, Escribano-Serrano J, Michan-Doña A, Pérez-García VM. Labile haemoglobin as a glycaemic biomarker for patient-specific monitoring of diabetes: mathematical modelling approach. J R Soc Interface. 2018 May;15(142). pii: 20180224. doi: 10.1098/rsif.2018.0224.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1

Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1473-8. doi: 10.2337/dc08-0545. Epub 2008 Jun 7.


jueves, 14 de junio de 2018

La carga económica mundial global producida por la diabetes seguirá aumentando

La carga económica mundial global producida  por la diabetes seguirá aumentando

La prevalencia de la diabetes mellitus (DM) está aumentado rápidamente a nivel mundial desde hace más de 40 años, es la 15º causa más importante de días de vida perdidos (2015). En este aspecto las aspiraciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de parar o detener el incremento de la prevalencia de la DM en el los objetivos de desarrollo sostenible “Sustainable Development Goal (SDG)” con los que reducir a un tercio la mortalidad prematura por enfermedades no transmisibles en el 2030, se plantean complicadas. Y es que las expectativas no son halagüeñas,  pues las estimaciones realizadas sugieren que el número de individuos con DM entre los 20-79 años se incrementará desde 415 millones en el 2015 (uno de cada once individuos adultos) a 642 en el 2040 (uno de cada diez) permaneciendo la prevalencia específica por edad constante. De ahí que el tema de los costes que esta enfermedad produce sea un tema importante; habitualmente se plantean como costes directos debidos a la atención sanitaria, pero también es importante computar los costes indirectos debidos a la pérdida de productividad y de ganancias económicas…que de alguna manera afectan a la carga económica global que esta enfermedad acarrea. Con todo, es difícil cuantificar los costes si la prevalencia y la  mortalidad por esta patología siguen aumentando.
Este estudio intenta llenar este vacío entre las expectativas y la realidad en los escenarios actuales, incluyendo los diferentes aspectos de costes directos e indirectos estimados en el tiempo, determinando la carga económica global de la diabetes en el 2030 según diferentes escenarios.
Para ello se ha construido, a partir de las estimaciones más recientes (2015), la carga económica total de la DM actual teniendo en cuenta los costes estimados además incluyendo a la África subsahariana.  Para ello se utilizaron las estimaciones en prevalencia y  mortalidad del 2015 de 184 países contenidas en el International Diabetes Federation’s (IDF) Diabetes Atlas (7º edición), excluyendo a Andorra, Dominica, Islas Marshall y Zimbabwe, debido al desconocimiento de la proyección en costes. Se plantearon 6 estratos etarios para cada país (20–29, 30–39, 40–49, 50–59, 60–69, y 70–79 años), por sexo y por conciencia individual de enfermedad.
El objetivo fue, por tanto, estimar la importancia de la DM en la salud global y sus futuras consecuencias económicas en el 2030 y bajo la perspectiva del SDG y el plan de la OMS para la prevención y control de enfermedades no transmisibles entre 2013-2020.
Para ello se modeló la carga económica de la DM sobre el producto interior bruto (GDP) en individuos entre 20-79 años usando datos epidemiológicos y demográficos disponibles y las más recientes previsiones del GDP de los 180 países. Para ello se asumieron 3 escenarios en prevalencia y mortalidad por DM. 1.- Solo incremento de la urbanización y edad de la población (escenario inicial); 2.- incremento en la línea de las tendencias previas (escenario en tendencias pasadas); y 3.- Objetivos mundiales globales alcanzados (escenario de objetivos),
Según esto la carga económica global se incrementó de 1,3 trillones de dólares (USA) (IC 95% 1,3-1,4) en el 2015 a 2,2 trillones (IC 95% 2,2-2,3) en el inicio, a 2,5 trillones (IC 95% 2,4-2,6) por tendencia pasada y 2,1 trillones (IC 95% 2,1-2,2) según objetivos según los diferentes escenarios en el 2030.
Si esto se traduce en un aumento de los costes según el GDP mundial de 1,8  (IC 95% 1,7-1,9) en el 2015 a un máximo de 2,2% (IC 95% 2,1-2,2).
Con ello concluyen que existirá un importante incremento en los gastos en el 2030 a consecuencia de la DM. Aún cumpliendo los objetivos, disminuyendo la mortalidad a un tercio y la prevalencia por edad y sexo a niveles del 2010,  la carga económica en el 2030 se no disminuirá, creen que se incrementará en un 61% con respecto al 2015. 
Se plantea aplicar políticas sanitarias urgentes para preparar a los sistemas de seguridad social con el que mitigar los efectos que la DM producirá en ellos.

Bommer C, Sagalova V, Heesemann E, Manne-Goehler J, Atun R, Bärnighausen T, Davies J, Vollmer S. Global Economic Burden of Diabetes in Adults: Projections From 2015 to 2030. Diabetes Care. 2018 May;41(5):963-970. doi: 10.2337/dc17-1962. Epub 2018 Feb 23.

domingo, 10 de junio de 2018

Los pacientes con diabetes no mueren solo de complicaciones cardiovasculares

Tendencias en la mortalidad en adultos con y sin diabetes (DM) en los Estados Unidos (EE.UU): un análisis epidemiológico de los datos de las encuestas nacionales. Un Comentario de Enrique Carretero

La DM se asocia con un aumento de aproximadamente el 75% en la tasa de mortalidad total en adultos. Aunque las enfermedades cardiovasculares (ECV) han sido históricamente las mayores causantes de esta mortalidad, la DM está asociada con un mayor riesgo de muerte por una amplia gama de causas, incluyendo DM, enfermedades renales, cáncer, infecciones, enfermedades hepáticas y otras causas externas.
En adultos estadounidenses diagnosticados de DM, el índice de las complicaciones relacionadas con las ECV disminuyó más que otros tipos de morbilidades desde 1990 hasta 2010, aumentando la importancia relativa de otras complicaciones y patologías, como por ejemplo, enfermedades renales, cáncer y afecciones relacionadas con el envejecimiento. 
Además las grandes reducciones en las complicaciones diabéticas han alterado la morbilidad relacionada con la DM en los EEUU. Sin embargo, no está claro si estos cambios en la morbilidad van acompañados de cambios en las causas de muerte entre las personas con DM. Hasta ahora ningún estudio había evaluado la mortalidad por causa específica entre personas con DM en los EE.UU.
Los datos de los registros estadísticos nacionales sugieren que la tasa de mortalidad atribuida a la DM disminuyó un 16% de 2000 a 2010. Sin embargo, las muertes causadas por la DM son difíciles de interpretar debido a varios factores que distorsionan los registros existentes. Por ello, la determinación de las causas y tendencias de la muerte asociadas con la DM requiere datos de mortalidad basados en cohortes de personas. 
Este estudio es el primero que investiga las tendencias en EEUU en la casuística de mortalidad en DM y las compara con las presentadas por los no DM. Usando datos de los archivos de la Encuesta Nacional de Salud de EEUU desde 1985 a 2015, se estimó las tasas de mortalidad según: todas las causas (MCC), causas vasculares (MCV), no vasculares, oncológicas y no oncológicas en adultos con y sin DM.
Los adultos con DM tuvieron tasas de mortalidad significativamente más altas durante todo el período de evaluación respecto a los adultos sin DM pero se detectó una gran reducción de la MCC y  MCV en la población con DM que podría ser el resultado de un manejo más agresivo del control glucémico y de los factores de riesgo. 
A pesar de que las complicaciones vasculares siguen siendo el mayor contribuyente individual a la mortalidad, prácticamente toda la disminución de la tasa de mortalidad en los pacientes con DM fue causada por la reducción de las muertes por enfermedades vasculares. Esta disminución de las tasas de MCV lleva a una diversificación de las causas de mortalidad en los pacientes DM con implicaciones para el manejo clínico, la prevención y la monitorización de la enfermedad.
A pesar de que mejora el pronóstico en ambos grupos: con y sin DM, las reducciones fueron mayores para las personas con DM, con lo que se reduce a la mitad el exceso de riesgo de mortalidad de la DM y se confirma el nuevo papel que juegan otras causas no vasculares en la mortalidad de los pacientes con DM.       
En resumen, estas estimaciones de la mortalidad en EEUU confirman que el exceso de riesgo de la muerte por DM es multicausal y reflejan los efectos multiorgánicos de la DM y sus riesgos subyacentes. A pesar de esta reducción del riesgo relativo de MCC y de MCV  la carga de mortalidad que supone la DM no está disminuyendo debido al aumento de la esperanza de vida y el aumento en los años de evolución con la enfermedad en estos pacientes.
Estos resultados hallados en EEUU sobre la diversificación de la morbilidad y mortalidad asociada con la DM probablemente no sean extrapolables a otros países, como el nuestro, donde los factores de riesgo, el estado de salud de la población general, la atención médica y las políticas sanitarias difieren respecto a los de EEUU.
Dada la alta prevalencia de la DM y el aumento de los años de evolución con esta enfermedad la creciente diversificación de las causas de muerte entre las personas con DM tiene implicaciones importantes para el desarrollo de futuras terapias y enfoques de salud pública con el objetivo de reducir la morbimortalidad relacionada con la DM.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Etiquetas: mortalidad, epidemiologia, enfermedades cardiovasculares, EEUU.
Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3. 



Nota del admnistrador:
En octubre el año pasado ya nos hicimos eco de este cambio de tendencia dado los datos aportado por el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) en la mortalidad del paciente con diabetes en Norteamérica. Años antes nos habíamos percatado de los cambios en los objetivos intermedios (Stark Casagrande et al) del paciente americano con diabetes (DM) también por el NHANES.
En dicho post comentábamos las tasas de supervivencia en adultos con DM2 del NHANES entre 1999-2010, las causas de muertes y los posibles cambios. Según éste la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos 1999-2004 y 2005-2010 se redujo un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca.  Y lo más importante que si se comparaba con los individuos no DM no se encontraron  diferencias significativas en las tasas estandarizadas acumuladas a nivel cardiovascular en los años 2005-10 entre pacientes con DM o sin DM. Algo que no se produjo en el período entre 1999-2004. Sorprendentemente, en aquel análisis  la causa principal de muerte entre los pacientes con DM  fue el  cáncer en el período de 2005-10, algo que contrasta con el período entre 1999-2004 que fue la MCV.
Todo ello daba pie a pensar que el mejor tratamiento, los mejores indicadores intermedios se está traduciendo en un cambio epidemiológico en la tendencia de mortalidad del paciente con DM2 aunque no en la mortalidad total. Este estudio que comenta Enrique Carretero va en este sentido.

Mateu Seguí Díaz

Tsujimoto T1, Kajio H1, Sugiyama T2,3.Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]

Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 




jueves, 7 de junio de 2018

La diabetes tipo 2 de inicio temprano tiene más factores de riesgo cardiovascular

La diabetes tipo 2 de inicio temprano tiene más factores de riesgo cardiovascular

Los cambios de los estilos de vida (MEV) de las sociedades occidentales han hecho aparecer padecimientos cada vez más pronto, que como la diabetes tipo 2 (DM2) se presentaba en edades más avanzadas. El rápido crecimiento de la prevalencia de esta anomalía metabólica se está produciendo en edades cada vez más jóvenes. La razón se achaca al sedentarismo y a la obesidad consecuente con este y a dietas cada vez más calóricas. La llamada diabesidad es cada vez más frecuente en nuestra sociedad. Señalan que al mismo tiempo que aumentaba en un 70% la obesidad en los jóvenes entre 18-29 años en EEUU en los 1990  lo hacía en la misma proporción la DM2 en individuos entre 30-39 años.
Es por ello que preocupe un nuevo tipo de DM2, aquella que debuta precozmente antes de los 45 años de edad frente a aquel que consideramos que se diagnostica más allá de esta edad (el debut habitual). Y es que es conocido que la complicación cardiovascular (CV) es más grave en pacientes con debuts precoces que en pacientes con DM2 diagnosticada en edades habituales, dado que en aquellos se reúnen más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de manera más precoz.
El objetivo de este estudio es el de evaluar la relación entre la edad del diagnóstico, las características clínicas en dicho momento, las tendencias en los FRCV desde el inicio y tras el diagnóstico y por último conocer si existen diferencias aparentes que podrían estar interrelacionadas (sea el índice de masa corporal –IMC-, los lípidos…) o si podría haber una explicación por los diferentes tratamientos utilizados (sean las estatinas o los fármacos antidiabéticos...).
Se trata por tanto de un estudio observacional descriptivo de la evolución de los FRCV desde el diagnóstico de los pacientes con DM2 utilizando una base de datos poblacional Sueca, la
Swedish National Diabetes Register (NDR).
La población utilizada consistió en 100.606 personas con diagnóstico reciente de DM2 incluidas en el NDR entre los años 2002-2012, durante un seguimiento medio de 2,8 años. El estudio analítico se realizó utilizando un modelo estadístico lineal de efectos mixtos para factores de riesgo continuos y un modelo lineal generalizado mixto utilizando una función de enlace logístico para factores de riesgo dicotómicos.
Según este análisis en los individuos diagnosticados de DM2 más jóvenes (18-44 años de edad) hubo más varones y con un IMC mayor (media 33,4 kg/m2) al diagnóstico y en el seguimiento en comparación con todos los demás grupos (aquellos diagnosticados entre 45-74 años, en 60–74 o en mayores de 75 años, p inferior a 0,05) siendo alrededor de 5 kg/m2 de IMC mayor en aquellos que el grupo más viejo.
Aunque los patrones de HbA1c fueron similares entre todos los grupos encontraron diferencias de hasta 5 mmol/mol (0,45%) de HbA1c entre dos grupos a los 8 años tras el diagnóstico (p inferior a 0,05). Además los individuos diagnosticados más jóvenes tuvieron alrededor de 0,7 mmol/l más valor de  triglicéridos, y alrededor de 0,2 mmol/l menos HDL-colesterol en el momento del diagnóstico en comparación con el grupo de mayor edad. Estas diferencias se prolongaron varios años tras el diagnóstico. Hay que decir que estos grupos más jóvenes recibieron menos fármacos antidiabéticos y sobre los FRCV.
Las diferencias en el IMC, la glucemia y los niveles lipídicos se mantuvieron en el tiempo tras ajustarlos por confusores potenciales como la educación, país de nacimiento, estado civil y tratamientos recibidos según la edad.
Concluyen que los individuos más jóvenes diagnosticados de DM2 eran con mayor frecuencia obesos, tenían un perfil lipídico peor, mayores niveles de HbA1c y un deterioro más rápido del control glucémico en comparación con individuos que desarrollaron la DM2 en edades más tardías. 
Unas diferencias que se mantuvieron varios años tras el diagnóstico.


Steinarsson AO, Rawshani A, Gudbjörnsdottir S, Franzén S, Svensson AM, Sattar N.  Short-term progression of cardiometabolic risk factors in relation to age at type 2 diabetes diagnosis: a longitudinal observational study of 100,606 individuals from the Swedish National Diabetes Register. Diabetologia. 2018 Mar;61(3):599-606. doi: 10.1007/s00125-017-4532-8. Epub 2018 Jan 9.


domingo, 3 de junio de 2018

La acidosis láctica en paciente con diabetes con metformina y riesgo de insuficiencia renal aguda

La acidosis láctica en paciente con diabetes con  metformina y  riesgo de insuficiencia renal aguda


Parece mentira que aún se hable y se investigue sobre un fármaco clásico como es la metformina (MET) y su relación con el riesgo de presentar acidosis láctica (AL). Un  tema, que por otro lado hemos tratado en infinidad de post, pero que aún sigue dando que hablar.
Una complicación extremadamente rara (entre 23-30.000 personas y año tomando MET)  pero fatal en un 50%. Además los casos de AL detectados se han dado en sobredosificaciones de MET o en aumentos súbitos de la concentración de este fármaco en la sangre debidos a insuficiencia renal aguda (IRA) o deshidrataciones (evitar, por tanto, en casos de diarrea o vómitos). 
Hace poco hablamos del estudio de Lalau JD et al en el que demostraba que prescribir pero dosificar la MET en la enfermedad renal crónica (ERC), es seguro en estadios moderados o graves.
Y es que la MET no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y solo se elimina por los riñones, por lo que tiende a acumularse. Si a esto le añadimos que existe una relación entre la MET y el metabolismo del lactato inhibiendo la conversión del lactato por vía de la gluconeogénesis entre otros mecanismos, podemos pensar en el aumento de esta sustancia. Un incremento de lactato que aumentara el riesgo de acidosis láctica en los pacientes que ingieren MET con una ERC moderada/grave y que no ajustan las dosis de MET. Con todo, el mecanismo de porqué se produce la AL no es bien conocido pues se cree que la MET actuaría inhibiendo la mecanismos respiratorios de compensación y estimularía el metabolismo anaerobio, además de la acumulación del lactato.
Con todo, en el 2016 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) retiraron la contraindicación de la utilización de la MET en los estadios 3A y 3B (
filtrado glomerular estimada -FGe- 45-59, 30-44 ml/min/1,73m2). Según el estudio comentado, las dosis de MET en la ERC deberían ser de 1500 mg (0,5 gr mañana y 1 gr noche) en el estadio 3A, de 1000 mg (0,5 gr mañana y 0,5 gr noche)  en el 3B, y de 500 mg en el estadio 4. Con ello se garantiza que la hiperlactasemia (superior a 5 mmol/l) estará ausente.
El estudio que comentamos trata de investigar los efectos de la IRA sobre las concentraciones de lactato y de ácido láctico en pacientes que utilizaban MET frente a los que no, en una cohorte del Reino Unido prospectiva importante. La cohorte utilizada es la del Research Tayside (GoDARTs) de aproximadamente 18.000 personas seguida entre enero del 1994 y marzo del 2014. Todos ellos mayores de 18 años a los que se les midieron la concentración de lactato; definiendo a la AL como una concentración de lactato superior a 5 mmol/l junto con una concentración de bicarbonato inferior a 18 mmol/l. Los estadios del IRA se clasificaron en tres según  la reciente clasificación del “Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)” y según la ERC en los 5 estadios conocidos.
El objetivo fue investigar la relación entre la IRA, la concentraciones de lactato y el riesgo de acidosis láctica en aquellos individuos expuestos a la MET, según un estudio caso-control de base poblacional de 1746 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y 846 sin esta condición a los que se les midió los niveles de lactato con o sin IRA entre los años 1994-2014. Para analizar el riesgo de AL y de concentración de lactato  se utilizó un método estadístico de regresión lineal y de efectos mixtos.
En este seguimiento se detectaron 82 casos de AL. En los pacientes con DM2, aquellos tratados con MET tuvieron una mayor incidencia de AL, 45,7 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 35,9-58,3) en comparación con aquellos que no lo estaban 11,8 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 4,9-28,5). 
Según ésto las concentraciones de lactato fueron 0,34 mmol/l más alta en el grupo expuesto a la MET que en el que no (p inferior a 0,001). 
En cuanto al riesgo de AL fue más alta en el grupo de la MET, siendo su odds ratio (OR) de 2,3 (p 0,002) que fue incrementándose según la gravedad de la IRA; así en el estadio 1 el OR fue de OR 3 (p= 0,002); en el estadio 2 OR 9,4 (p inferior a 0,001) y en el estadio 3 OR 16,1 (p inferior a 0,001).
Con ello concluyen que existe una clara asociación entre la MET,  la acumulación de lactato y el riesgo de AL. Esta relación es más potente en aquellos IRA más avanzada. La ingestión de MET duplica el riesgo de AL con respecto a los que ingirieron MET, tuvieran DM2 o no.
El 80% de los casos de AL tuvieron el sustrato de una IRA.
Según esto, y dejando al margen las consideraciones y recomendaciones en la ERC, el riesgo de IRA debe preverse para con ello evitar la ingesta de MET y prevenir la AL.

Connelly PJ, Lonergan M, Soto-Pedre E, Donnelly L, Zhou K, Pearson ER. Acute kidney injury, plasma lactate concentrations and lactic acidosis in metformin users: A GoDarts study. Diabetes Obes Metab. 2017 Nov;19(11):1579-1586. doi: 10.1111/dom.12978. Epub 2017 Jul 5.

Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3):547-553. doi: 10.2337/dc17-2231. Epub 2018 Jan 5.


jueves, 31 de mayo de 2018

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.

domingo, 27 de mayo de 2018

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

Se sabe de las propiedades beneficiosas de la lactancia materna (LM) en el lactante y en la mujer que lacta. Sin embargo, al margen de las propiedades de la LM en la mama de la mujer, ésta tiene propiedades a nivel hormonal en el mismo momento de la LM y metabólicas a corto y largo plazo que pueden afectar a la insulinoresistencia y con ello al riesgo de debutar o no con la diabetes tipo 2 (DM2)
El embarazo en sí se considera un estado de insulinoresistencia con cambios en las fluctuaciones glucémicas, en la secreción de insulina y en la concentración de triglicéridos. Tras el parto, con la LM se reducen los niveles de insulina, cambian los niveles de triglicéridos y de glucosa  y se modifican los depósitos grasos en los tejidos. Existe la sospecha que estos cambios pueden mantenerse en el tiempo, y estudios epidemiológicos a largo plazo muestran reducciones en el riesgo de DM2 de entre un 3-15% por año de LM, y de 20% por cada 6 meses suplementarios  de LM en mujeres del norte de Europa o asiáticas. Sin embargo, todos ellos son diagnósticos hechos a partir de encuestas autoadministradas sin comprobación bioquímica. Así mismo, en éstas no se consideró el factor de confusión de haber presentado una diabetes gestacional (DG), un factor ulterior de DM2 tras el parto. Análisis posteriores con la presencia de DG  tampoco encontraron asociación. A su vez, se introdujeron sesgos debidos al no tener en cuenta otros factores de riesgo del síndrome metabólico, de resultados perinatales, y diferencias en la LM según la edad de la mujer…y sobre todo seguimientos bioquímicos a más largo plazo. Un estudio de Gunderson EP en mujeres con DG  encontró que la intensidad de la LM y la duración de ésta se asociaba entre un 34-57% menor  incidencia de DM2 según test de sobrecarga oral a la glucosa (SOG).
El estudio Coronary Artery Risk Development Study in Young Adults (CARDIA)  que comentamos viene a llenar estos huecos dejados por los estudios anteriores; o sea evaluar prospectivamente la progresión a DM en mujeres de raza blanca o negra durante 30 años (1986-2016), haciendo múltiples evaluaciones de SOG y de otros factores de riesgo (en más de 7 ocasiones) desde la preconcepción hasta después del destete y en el periodo de la infancia. La hipótesis de partida fue que cuanto mayor es el período de LM menor es la incidencia de la DM2 en las mujeres hasta la edad media de la vida.
Se trata de un estudio multicéntrico realizado en 5.115 personas adultas entre 18-30 años entre los años 1985 y 1986 (2.787 mujeres, 52% raza negra) de cuatro áreas geográficas de EEUU, de las que 1.238 se incluyeron en el análisis. Se tuvieron datos bioquímicos de antes de la gestación, medidas cardiometabólicas, de DG, y de estilos de vida. Los tiempos de exposición a la LM se evaluaron en “sin LM”, “0-6 meses”, “6 meses y menos de 12 meses” y “12 meses o más”, acumulados entre todos los nacimientos tenidos durante los 30 años. Se determinó las tasas de incidencia y las tasas de riesgo aleatorio ajustado (RHa) según un modelo de regresión múltiple según diversas variables bioquímicas, sociodemográficas…
Las 1.239 mujeres incluidas en el análisis tenían una edad media de 24,7 ± 3,7 años y 615 eran de raza negra. Hubo 182 casos de DM2 durante el seguimiento de 27.598 personas/año y una incidencia global de 6,6 casos por 1000 personas/año (IC 95% 5,6-7,6), que en las mujeres con DG fue de 18,0 (IC 95% 13,3-22,8) y en aquellas sin DG de 5,1 (IC 95% 4,2-6,0) (p por diferencia inferior a 0,001).
La duración de la LM mostró una potente e inversa asociación con la incidencia de DM2, el RHa frente a no LM fue de  0,75 (IC 95%  0,51-1,09) entre los 0-6 meses,  entre 6 y 12 meses de 0,52 (IC 95%  0,31-0,87), y en 12 o más meses de 0,53 (IC 95% 0,29-0,98), (p por tendencia fue 0,01).
No se encontró evidencia de modificación del efecto según la raza, DG o paridad.
Concluyen que la duración de la LM tiene una evidencia bioquímica,  longitudinal e independiente relacionada con una menor incidencia de DM. Con todo, se precisan más investigaciones para descubrir los mecanismos fisio-patológicos que explicarían esta relación.

Gunderson EP, Lewis CE, Lin Y, Sorel M, Gross M, Sidney S, Jacobs DR Jr, Shikany JM, Quesenberry CP Jr.  Lactation Duration and Progression to Diabetes in Women Across the Childbearing Years: The 30-Year CARDIA Study. JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):328-337. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.7978.

 Gunderson EP, Hurston SR, Ning X, Lo JC, Crites Y, Walton D, Dewey KG, Azevedo RA, Young S, Fox G, Elmasian CC, Salvador N, Lum M, Sternfeld B, Quesenberry CP Jr; Study of Women, Infant Feeding and Type 2 Diabetes After GDM Pregnancy Investigators. Lactation and Progression to Type 2 Diabetes Mellitus After Gestational Diabetes Mellitus: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2015 Dec 15;163(12):889-98. doi: 10.7326/M15-0807. Epub 2015 Nov 24.


jueves, 24 de mayo de 2018

Replanteándonos el papel de la metformina en la insuficiencia renal

Mortalidad Asociada con Metformina Versus Sulfonilurea: Estudio de cohorte de veteranos con diabetes e insuficiencia renal crónica
Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Actualmente nadie discute que la metformina, junto con la dieta y el ejercicio, es la primera elección terapéutica en los pacientes con diabetes tipo 2(DM2).
Pero, haciendo historia es interesante recordar los “duros” inicios de la metformina. Debido a la acidosis láctica causada por otro medicamento del mismo grupo, la fenformina , en 1995 la Federal Drug Administration(FDA) advirtió sobre los riesgos del uso de metformina. Esta contraindicación estaba basada en la medición de la función renal según los niveles séricos de creatinina y llevó a evitar el uso de metformina en muchos pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC). Finalmente en abril de 2016, la FDA cambió la forma de medir la función renal, recomendando el filtrado glomerular estimado (FGe), que proporciona una evaluación más precisa de la insuficiencia renal. La FDA concluyó que la metformina podría utilizarse de forma segura en pacientes con deterioro leve en la función renal y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Aunque no se han realizado ensayos controlados aleatorios (ECA) que aborden esta pregunta, otros estudios observacionales han sido realizados examinando la metformina en poblaciones con ERC. Una reciente revisión sistemática sobre el uso de metformina en DM2 concluyó que el uso de metformina en los pacientes con ERC moderada se asocia con mejorías en resultados clínicos clave. Esta conclusión se basó en los resultados de estudios observacionales que registraban la mortalidad según el estadio de ERC, pero estos trabajos presentan importantes limitaciones metodológicas en el diseño.
Teniendo en cuenta el relevante papel de la metformina y la alta prevalencia de ERC en pacientes con DM2, se necesitan datos que avalen su uso en pacientes DM2 con ERC. 
Tratando de abordar algunas de las limitaciones clave de los conocimientos previos se realizó este estudio en el que se evaluó si difería el riesgo de mortalidad tras el inicio de monoterapia con metformina o con sulfonilurea, que son el primer y segundo antidiabético oral no insulínico (ADNI) más frecuentemente prescritos.
Este análisis se realizó en una cohorte observacional de pacientes con DM2 y ERC que recibieron atención médica en la Veterans Health Administration (VHA)  utilizando datos de 2003 a 2009, en este período eran clínicamente equiparables la elección de metformina o sulfonilureas al inicio del tratamiento para la DM2. 
Los participantes fueron categorizados como iniciadores de metformina o sulfonilurea en el momento de la entrada en la cohorte entre 2004 y 2009. De éstos, 175.296 iniciadores de metformina o sulfonilurea cumplieron con los criterios de elegibilidad para el estudio de cohorte. En 2004, iniciaron tratamiento con metformina el 52,4% y con sulfonilurea el 47,6%, aunque la proporción de metformina aumentó, alcanzando el 74,9%. La duración media del tratamiento fue de 1,7 años para ambos grupos. Una proporción similar de iniciadores de metformina (22,6%) y sulfonilurea (28,8%) usaron una segunda medicación antidiabética.
Sí que es cierto que ambas poblaciones no eran del todo equiparables: los iniciadores de la metformina eran más jóvenes, tenían un IMC más alto y una prevalencia más baja de enfermedades cardiovasculares que los iniciadores de la sulfonilurea. Además, los iniciadores de la metformina presentaron una mayor FGe y valores de HbA1c más bajos que los iniciadores de sulfonilurea.
El resultado primario fue la mortalidad global registrada entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2009, utilizando los archivos de VHA. Estos registros han demostrado su fiabilidad contrastándolos con los datos del National Death Índex.
En esta gran cohorte nacional de la VHA la iniciación de monoterapia con metformina versus sulfonilurea en pacientes con DM2 y ERC se asocia a una reducción de la mortalidad en todos los rangos de FGe evaluados (Hazard Ratio -HR- entre 0,59 y 0,80). La mayor reducción del riesgo absoluto se observó en los individuos con un FGe moderado-severo (30-44 ml/min/1,73 m2), donde se apreció la mayor carga global de mortalidad. 
El estudio proporciona evidencia en apoyo de la iniciación de tratamiento con metformina para la DM2 en personas con una FGe 45 mL/min/1.73m2, coincidiendo con las recientes recomendaciones de la FDA.
Además, el estudio aporta nuevas pruebas de que el inicio de tratamiento con metformina puede ser beneficioso para las personas con una FGe de 30-44 mL/min/1.73m2, un grupo en el que la iniciación de la terapia con metformina no se recomienda actualmente.
En ausencia de datos de ensayos clínicos que evalúen la seguridad y la eficacia de la metformina específicamente en la ERC, no nos queda otra que confiar en estudios observacionales y meta-análisis.
Afortunadamente cada vez disponemos de más datos que nos permiten sostener el uso de metformina en ERC, recientemente hemos publicado en este blog resultados que respaldan que administrar dosis de metformina según la función renal parece seguro y eficaz en estadios de ERC moderados o graves, de hecho, este sería el primer estudio que podría afirmar que la metformina con ajuste de dosis según FGe sería segura en la ERC moderada o grave.
Si estos hallazgos se replican en el futuro, podría replantearse la actual recomendación de restringir el tratamiento con metformina en los pacientes DM2 con una reducción moderada-grave de FGe.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Marcum ZA, Forsberg CW, Moore KP, de Boer IH, Smith NL, Boyko EJ, Floyd JS. Mortality Associated with Metformin Versus Sulfonylurea Initiation: A Cohort Study of Veterans with Diabetes and Chronic Kidney Disease. J Gen Intern Med. 2018 Feb; 33(2):155-165.

Flory JH, Hennessy S. Metformin use reduction in mild to moderate renal impairment: possible inappropriate curbing of use based on Food and Drug Administration contraindications. JAMA Intern Med. 2015; 175:458–9. 

U.S. Food & Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. 
 Accessed May 15, 2017.

domingo, 20 de mayo de 2018

Actualización de la Guía de Práctica Clínica “Diabetes Canada”

Actualización de la Guía de Práctica Clínica  “Diabetes Canada”

Cada 5 años la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Canadian Diabetes Association actualiza su GPC con la introducción de la evidencia publicada hasta el momento. Esta es la sexta entrega desde su creación en 1992, pero en este momento con un cambio en el nombre, pasa de ser la GPC de la  Canadian Diabetes Association a exclusivamente “Diabetes Canada”. 
Su objetivo no es otro que ayudar a los pacientes con Diabetes (DM) de aquel país, Canadá, yendo desde la prevención de esta enfermedad a la reducción de las complicaciones que ésta produce en su evolución.
En el 2013 comentamos la anterior versión que se componía de 39 secciones independientes, con diversos formatos muy útiles, yendo desde el texto íntegro (pdf), video, a diversas presentaciones en formato powerpoint (ppt), que pueden ser descargadas sin  problemas. En ésta, son 38 secciones y un apéndice, también existe una versión en pdf descargable, así como presentaciones power point (pptx), vídeos, casos prácticos y herramientas según temas. Como siempre muy práctico. 
Hace dos años (abril del 2016) nos dimos cuenta de la actualización del capítulo del tratamiento hipoglucemiante, que en la actualidad queda dentro de la revisión general de la obra, aunque con cambios.
En aquel y en ésta (capítulo 13), y con una cierta diferencia a los Standards of Medical Care (SMC) del American Diabetes Association (ADA), existe una espera al inicio del tratamiento de 2-3 meses con la modificación de los estilos de vida (MEV) si la HbA1c no supera el 1,5% del objetivo fijado (personalizado). Si persiste la HbA1c más de un 1,5% por encima del objetivo fijado  se iniciará la terapia farmacológica, básicamente con metformina (MET).  También se puede iniciar conjuntamente MEV con  dos fármacos hipoglucemiantes si al inicio la HbA1c está  ≥1,5% del objetivo. La insulina (INS) se iniciará inmediatamente en individuos con descompensación metabólica o síntomas de hiperglucemia. El ajuste de dosis o la adición de fármacos no insulínicos se hará cada 3-6 meses según las características del paciente y sus preferencias.  De la misma forma que los SMC si existe una enfermedad cardiovascular (ECV) previa se optará por fármacos que han demostrado beneficios cardiovasculares (CV), como la empagliflocina, liraglutide o la canagliflocina. Si no es así, se tendrán en cuenta la posibilidad de aumento de peso o de hipoglucemia, por un lado; y por otro, la tasa de filtrado glomerular estimado (FGe), otras comorbilidades y el coste del mismo.
Si bien es cierto que recomiendan calcular el riesgo cardiovascular (RCV), consideran que en la mayoría de casos los pacientes con DM2 mayores de 40 años o mayores de 30 años y una duración de la diabetes mayor de 15 años o con complicaciones micro o macrovasculares, este cálculo no sería necesario para prescribir terapia hipolipemiante (capítulo 25). En éstos el tratamiento indicado sería una estatina y un objetivo de  lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) inferior a 2,0 mmol/L o una reducción mayor del 50% del LDL-C desde el inicio.
En cuanto a la hipertensión arterial (HTA) mantiene, al contrario de los SMC, un objetivo inferior al
130/80 mmHg. Coinciden con éste en el tratamiento inicial mediante IECA o ARA2 cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), albuminuira, u otros FRCV.
Todos los documentos son accesibles.

 *Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Volume 42, Supplement 1, Pages A1-A18, S1-S326 (April 2018)

Cheng A Y et al. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical. Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada,.Can J Diabetes 37 (2013) A3–A13

Goldenberg R , Clement  M, Hanna A, Harper W, Main A, et al , on behalf of the Steering Committee for the Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Policies, Guidelines and Consensus Statements Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.

miércoles, 16 de mayo de 2018

Pruebas a favor de la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica moderada o grave

Pruebas a favor de la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica moderada o grave

Las recomendaciones sobre la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica (ERC) han ido cambiando, como comentamos en otros post. Y es que la MET no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y solo se elimina por los riñones. De manera que en la ERC han estado contraindicados hasta el momento, sobre todo en los estadios moderados o graves, dado que su acumulación puede aumentar la concentración de ácido láctico en el cuerpo.
La relación entre la MET y el metabolismo del lactato es diversa pero principalmente se basa en inhibir la conversión del lactato por vía de la gluconeogénesis. Con todo, su relación con la acidosis láctica ha sido exagerada, comentan.
En el 2016 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) retiraron la contraindicación de la utilización de la MET en los estadios 3A y 3B ( 
filtrado glomerular estimada -FGe- 45-59, 30-44 ml/min/1,73m2). Sin embargo, estas recomendaciones se hicieron sin estudios prospectivos, afirman. 
El objetivo de este estudio es investigar cual es la dosis efectiva y segura de la MET en la ERC moderada y grave, es decir en estadios según el Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 de 3A/3b y 4 (FGe 15-29  ml/min/1,73m2) tras levantar estos organismos las restricciones de su utilización en ERC moderada o grave, y dado que no existen estudios prospectivos.  Para ello se diseñaron tres estudios distintos pero complementarios, 1.- una búsqueda de dosis de la MET entre estadios 1-5, 2.- un estudio de tratamiento crónico con MET y 3.- un estudio farmacocinético de la misma.
Los estudios se hicieron en abierto y en un solo centro sanitario. Dada la importancia de los estadios 3A y 3B se estudiaron separadamente.  La MET se administró en forma de liberación inmediata. Primero se invitaba a los pacientes a hacer el estudio de búsqueda de la dosis,  y tras ello los otros dos estudios. 
En el primero se busco la dosis en los estadios 1-5 según las concentraciones sanguíneas de MET durante un semana tras cada incremento de dosis.  Tras ello se hacía el segundo estudio validando la dosis óptima de MET según la función de los estadios KDIGO  (3a, 3B, 4) mediante la MET sanguínea, las concentraciones de lactato y de HbA1c. Y por último, una evaluación de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una dosis simple de MET en estadios 3A, 3B y 4.
Según éste en el estudio de búsqueda de la dosis de MET las dosis diarias según los estadios de ERC fueron de 1500 mg (0,5 gr mañana y 1 gr noche) en el 3A, de 1000 mg (0,5 gr mañana y 0,5 gr noche)  en 3B, y 500 mg en el estadio 4.
Tras cuatro meses de dicha dosificación los pacientes mantuvieron unas concentraciones estables de MET y nunca excedieron del límite aceptado como seguro de 5 mg/l. En esta situación la hiperlactasemia (superior a 5 mmol/l) estuvo ausente (excepto en un paciente con infarto de miocardio) y los niveles de HbA1c  no cambiaron. Los parámetros farmacocinéticos no variaron según los estadios de ERC.
Concluyen que administrar dosis de MET según la función renal parece seguro y eficaz en estadios de ERC moderados o graves. Este sería el primer estudio que podría afirmar que la MET con ajuste de dosis según FGe sería segura en la ERC moderada o grave. Se sorprenden que tanto la FDA como la EMA hubieran hecho estas recomendaciones si tener ningún estudio prospectivo de farmacodinamia de la MET que lo apoyara.

Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3):547-553. doi: 10.2337/dc17-2231. Epub 2018 Jan 5.


domingo, 13 de mayo de 2018

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

En la diabetes gestacional (DG) clásicamente se ha recomendado a la insulina (INS) como tratamiento, sin embargo, desde hace algunos años otros fármacos antidiabéticos como la metformina o la glibenclamida (glyburide) se están utilizando, sobre todo en Estados Unidos (EEUU). Con todo, la  American Diabetes Association (ADA) y la  US Food and Drug Administration (FDA) siguen apostando por la INS como primera posibilidad. La glibenclamida, aún utilizada en esta indicación, no está recomendada como primera elección por la  American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Y es que la INS al margen de su precio (en un país como EEUU tiene su importancia) precisa de su  inyección subcutánea, exige controles y molestias a la paciente; por el contrario, la glibenclamida es cómoda y barata, y por ello a priori tendría más aceptación.
Un estudio anterior de Langer et al sobre 404 mujeres con DG aleatorizadas a recibir glibenclamida o INS no mostró diferencias entre un grupo u otro en tamaño del feto para su edad gestacional ni en  las hipoglucemias, concluyendo que la glibenclamida en la DG era clínicamente efectiva y una alternativa a la INS.
Algunos metaanálisis recientes como el de Balsells M et al comparando la glibenclamida, la metformina o la INS y analizando 15 estudios y 2509 mujeres encontraron diferencias significativas entre  la glibenclamida frente a la INS en peso del niño al nacer (diferencia media de 109 gr), macrosomía, y riesgo de hipoglucemia neonatal (Riesgo Relativo -RR- 2,04). Concluyeron que la glibenclamida es inferior a la INS y a la metformina, y según estos autores, este fármaco no debería usarse en el tratamiento de la DG si la INS o la metformina están disponibles.
El objetivo de este estudio es comparar a la glibenclamida con la INS en la prevención de las complicaciones perinatales, según las recomendaciones de la  ACOG de realizar ensayos clínicos de no inferioridad entre los antidiabéticos orales y la INS en la paciente con DG.
El Insulin Daonil trial (INDAO) es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado (ECA) de no inferioridad realizado en 13 hospitales de tercer nivel de Francia. La incorporación de las mujeres se hizo en mayo del 2012 y su finalización en septiembre del 2016. Las mujeres con una gestación simple fueron diagnosticadas de DG entre las semanas 24 y 34. La DG fue diagnosticada mediante una prueba de sobrecarga oral a la glucoca (SOG) de 75 gr tras uno o más valores de glucosa anormales, o mayores de 92 mg/dL (5,1 mmol/L) en el ayuno, de 180 mg/dL (10 mmol/L) a la hora tras la ingesta (postprandial), o mayor de 153 mg/dL (8,5 mmol/L) tras dos horas postprandial.
Se excluyeron aquellas mujeres con criterios de DM, o con concentraciones de glucosa basal en ayunas (GBA) mayor de 126 mg/dL (7 mmol/l), aquellas con el test de cribado glucémico antes de las 24 semanas de gestación, gestación múltiple, hipertensión crónica, preeclamsia…
Se incluyeron a 914 mujeres con una gestación simple diagnosticadas de DG que tras 10 días de intervención dietética fueron aleatorizadas a recibir o glibenclamida (460) o INS (454). La dosis inicial de glibenclamida fue de 2,5 mg una vez al día, que se pudo incrementar cada 4 días en 2,5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg/d (en dos dosis). La dosis de INS de inicio fue de 4 a 20 UI subcutáneas de 1-4 veces al día con incrementos según los autoanálisis de la paciente.
El objetivo primario estuvo compuesto por macrosomía, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia. 
Se planteó un margen de no inferioridad en un lado de un 7% en un intervalo de confianza del 97,5%.
De las 914 mujeres aleatorizadas (edad media 32,8 ±5,2 años) el 98% completaron el ECA, lo que significó que 367 mujeres y sus recién nacidos fueron analizados en el grupo de la glibenclamida y 442 en el de la INS. El control glucémico de la madre durante  la gestación fue mejor con la glibenclamida que con la INS, sin embargo hubo más episodios hipoglucémicos (inferior a 60 mg/dl) con la glibenclamida (p inferior a 0,001).
La frecuencia del objetivo primario fue del 27,6% en el grupo de la glibenclamida y del 23,4% en el de la INS, siendo la diferencia del 4,2% (IC 97,%  en un lado de -−∞ a 10,5%; p 0,19). O sea, el limite mayor de confianza de la diferencia fue de 10,5% que su superó el margen prefijado de no inferioridad del 7%. Las tasas más altas en el objetivo primario de la glibenclamida se debieron principalmente al incremento de las tasas de hipoglucemia neonatal, unos resultados en consonancia con metaanálisis previos al respeto previos.
Según esto el ECA fracasó en demostrar la no inferioridad en el objetivo primario de la glibenclamida frente a la INS en el tratamiento de mujeres gestantes con DG, lo que significó mayores complicaciones perinatales con la glibenclamida que con la INS. No se justificaría, por tanto, la utilización de esta molécula en primera intención del tratamiento de la DG. Todo ello no quiere decir que no pudiera ser una alternativa (si la INS no se admitiera), eso sí, inferior. Aún así aunque  no demostró la no inferioridad frente a la INS en las complicaciones perinatales el incremento de complicaciones no fue mayor del 10,5% en comparación con la INS.
Con todo, este estudio el 78,7% de las mujeres del grupo de la glibenclamida elegirían este tratamiento en una gestación posterior frente a solo el 19,9% del grupo de la INS (p inferior 0,001)


Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343(16):1134-1138.


Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and
insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015;
350:h102.


jueves, 10 de mayo de 2018

Los betabloqueantes pudieran no estar indicados en el paciente con diabetes

Los betabloqueantes pudieran no estar indicados en el paciente con diabetes

Las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA)  no recomiendan a los  betabloqueantes como de primera intención en el tratamiento de la HTA en general y sobre todo en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), dado sus efectos metabólicos adversos (ganancia ponderal...) y con la sintomatología de la hipoglucemia.
Sin embargo, los betabloqueantes son útiles en general en el tratamiento de la enfermedad coronaria (ECC), sobre todo tras el infarto agudo de miocardio (IAM), aumentando la supervivencia,  y de la insuficiencia cardíaca (ICC) con disfunción sistólica ventricular izquierda, ambas entidades frecuentes en la evolución del paciente con DM2. Y es que los betabloqueantes reducen la frecuencia cardíaca, la contractilidad y con ello reducen las necesidades de oxígeno del miocardio en caso de isquemia, lo que es beneficioso.
Sin embargo, estos fármacos no han demostrado mejorar la supervivencia de los pacientes en general con una ECC estable en ausencia de IAM ni en ICC en ausencia de disfunción sistólica. La eficacia de los mismos en pacientes con DM2 y ambas entidades es desconocida, señalan.
Se entiende que los betabloqueantes aumentarían el riesgo de muerte habida cuenta su interacción con las hipoglucemias del paciente con DM2. El estudio que comentamos estudia la relación entre la utilización de los betabloqueantes y la mortalidad por cualquier causa (MCC) en población de EEUU con o sín DM.
Para ello utilizan los datos provenientes de la encuesta de salud  US National Health and Nutrition Examination Survey entre los años 1999-2010 en forma de cohorte poblacional prospectiva. Los pacientes eran seguidos desde su captación hasta diciembre del 2011. Se aplicó un método aleatorio estadístico tipo Cox para el análisis de la MCC, calculando los riesgos en forma de hazard ratios (HR) según un ajuste multivariante comparando los individuos que tomaban betabloqueantes frente a aquellos que no.
En este estudio se introdujeron a 2.840 individuos con DM y 14.684 sin esta enfermedad. Comparando con los pacientes con DM que no tomaban betabloqueantes aquello que si los tomaban tenían un riesgo de MCC mayor HR 1,49 (IC 95% 1,09-2,04; p 0,01), no distinguiéndose entre aquellos que tomaban betabloqueantes  β1-selectivos HR,1,60 (IC 95% 1,13-2,24; p 0,007) y de aquellos específicos  (bisoprolol, metoprolol, y carvedilol) HR 1,55 (IC 95% 1,09-2,21; p 0,01). Sin embargo, la MCC en pacientes con DM con ECC fue significativamente mayor entre los que tomaban betabloqueantes en comparación con aquellos que no los tomaban HR 1,64 (IC 95% 1,08-2,48;  p 0,02), que contrastaba con los pacientes que no presentaban DM y ECC en los que era significativamente menor en aquellos que tomaban betabloqueantes,  HR 0,68 (IC 95% 0,50-0,94; p 0,02).
Según este análisis de una cohorte prospectiva la utilización de betabloqueantes en pacientes con DM se asoció con un patrón contrario en la MCC que el que mostraron aquellos pacientes sin DM.
Concluyen que la utilización de betabloqueantes podría estar asociado con un aumento de la MCC en pacientes con DM2, sobre todo en aquellos con antecedentes de ECC.
Las explicaciones a las explicaciones sobre los efectos metabólicos, sobre el peso y en las hipoglucemias como responsables del aumento de la MCC, incluso en ECC se ha postulado que podrían deberse que estos fármacos podrían aumentar la presión central, un efecto prohipertensivo más aumentado cuando las arterias están más rígidas, como en los pacientes con DM.
Hay que decir que no se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) por lo que pudieran haber sesgos y factores confusores según el grado de IC o de ECC que influyeran en los resultados. Hay que resaltar un sesgo inmortalidad pues el período de estudio no empieza desde el momento de iniciación del consumo de los betabloqueantes. Todo ello nos lleva a pensar que faltarían más estudios al respecto para poder dar recomendaciones al respecto.

Tsujimoto T, Kajio H, Shapiro MF, Sugiyama T. Risk of All-Cause Mortality in Diabetic Patients Taking β-Blockers. Mayo Clin Proc. 2018 Apr;93(4):409-418. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.11.019. Epub 2018 Mar 12.


domingo, 6 de mayo de 2018

¿Podemos comparar los resultados de los ensayos de seguridad cardiovascular?

¿Podemos comparar los resultados de los ensayos de seguridad cardiovascular?

En esta entrada al blog comentamos el artículo de Zheng Sl et al, “Asociación entre el uso de inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1)  e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) con mortalidad por todas las causas (MCC) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  Una revisión sistemática y un metaanálisis.”. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

En los últimos años estamos recibiendo una avalancha de datos sobre estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) de la mayor parte de los fármacos antidiabéticos actualmente comercializados. Estos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se realizan en base a las exigencias de las agencias internacionales: European Medicines Agency (EMA) y Food and Drug Administration (FDA), pero al final siempre nos queda la duda si los resultados de estos ECA son comparables entre sí.
Hasta la fecha, no se han realizado ECA que comparen directamente la mortalidad o enfermedades cardiovasculares de estas tres clases terapéuticas.
Los metaanálisis son herramientas estadísticas utilizadas con el fin de integrar la información ya publicada en diferentes ensayos clínicos (ECA) y poder obtener un análisis estadístico superior al de los ECA que incluye.
Para responder a la anterior pregunta se realizó este metaanálisis que trata de comparar la eficacia clínica de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)  e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) en el tratamiento de la DM2 respecto a la mortalidad por todas las causas (MCC)  y una serie de objetivos secundarios: mortalidad cardiovascular (MCV),  insuficiencia cardíaca (IC), infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable y accidente cerebrovascular(AVC);  además de eventos adversos e hipoglucemia.

En la realización del metaanálisis se seleccionaron 236 ECA que reclutaron a 176.310 participantes con las siguientes características: Pacientes con DM2, seguimiento mínimo de 12 semanas, en los que se utilizaron inh SGLT-2, aGLP-1, e inh DPP-4 comparándose entre sí, con placebo o con la opción de “no tratamiento”. Los datos se extrajeron de MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials y de los metanálisis publicados hasta el 11 de octubre de 2017.
De los 236 ECA tan solo 23 realizaron comparaciones directas: catorce ECA compararon un aGLP-1 con un inhibidor DPP-4, ocho ECA compararon un inh SGLT-2 con un inh DPP-4, y un solo ECA comparó un inh SGLT-2 con un aGLP-1, el resto (213 ECA) comparaba uno de las clases farmacológicas vs placebo.
Los resultados más destacables fueron:
-Los inh SGLT-2 Hazard Ratio (HR) 0,80 (IC del 95% 0,71 a 0,89) y aGLP-1 HR 0,88 (IC del 95%, 0,81 a 0,94) se asociaron con una mortalidad por todas las causas significativamente menor que en los grupos control.
-Los inh DPP-4 no se asociaron de manera significativa con una menor mortalidad por todas las causas HR 1,02(IC del 95%: 0,94 a 1,11) que el grupo control.
-Los inh SGLT-2 HR 0,78 (IC del 95%: 0,68 a 0,90) y los aGLP-1 HR 0,86(IC del 95%: 0,77 a 0,96) se asociaron con una menor mortalidad que los inh DPP-4.
-Los inh SGLT-2 HR 0,79(IC del 95% 0,69 a 0,91) y los aGLP-1 HR 0,85(IC del 95% 0,77 a 0,94) SI se asociaron significativamente con menor mortalidad CV que los grupos control.
-Los inh SGLT-2 se asociaron significativamente con menores tasas de eventos de IC HR 0,62(IC del 95%: 0,54 a 0,54) e IM HR, 0,86(IC del 95% 0,77 a 0,97) que el grupo control. 
-Los aGLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos que los inh SGLT-2 HR 1,80 (IC del 95% 1,44 a 2,25) y que los inh DPP-4 HR 1,93(IC del 95% 1,59 a 2,35).
-En este metaanálisis, el uso de inh SGLT-2 y los aGLP-1 se asociaron con una mortalidad inferior a la de los inh DPP-4, grupo placebo o no tratamiento. El uso de los inh DPP-4 no se asoció con una menor mortalidad que el grupo placebo o no tratamiento.

Haciendo una lectura crítica del metaanálisis este presenta varias limitaciones que ponen en tela de juicio los resultados:
Primero, las inherentes a un metaanálisis: es discutible la disponibilidad y la calidad de los datos, por ejemplo, el registro de los eventos cardiovasculares no se realizó de forma idéntica en todos los ECA.
Segundo, el metanálisis parte del supuesto de que las características de los participantes y la medición de la eficacia relativa de las intervenciones son similares en todos los ECA.
Tercero, la eficacia clínica y la seguridad fueron evaluadas por clase terapéutica en lugar de evaluar cada fármaco individualmente. Aunque esto aumenta sustancialmente el poder para detectar los efectos de cada grupo, presupone que todos los fármacos dentro de la misma clase son intercambiables.
Cuarto, aunque aproximadamente la mitad de los participantes tenía un bajo riesgo cardiovascular, la corta duración del seguimiento y las bajas tasas de eventos limitan la evaluación de estos agentes en pacientes con bajo riesgo cardiovascular.
Quinto, este metanálisis no abordó el efecto de los tratamientos en el control glucémico y HbA1c.
Pero la pregunta clave es: ¿Realmente aporta algo nuevo esta metanálisis respecto a los ECA ya conocidos? Probablemente sirva para corroborar lo que ya sabíamos de los ESCV ya publicados y comentados en post previos: la no inferioridad de los inh DPP-4 (TECOS) en contraposición con la demostrada superioridad de los ESCV realizados con aGLP1 (LEADER, SUSTAIN) e inh SGLT2( EMPA-REG OUTCOME y CANVAS), por mencionar los ESCV que presentaron los resultados más favorables. 

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1580-1591



jueves, 3 de mayo de 2018

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Las hipoglucemias son las complicaciones más frecuentes y menos conocidas de la diabetes (DM). Son frecuentes, pues son inherentes a la consecución de los objetivos metabólicos y son desconocidas pues muchas de ellas pasan de manera inaparente o los síntomas no son identificados como tales.
Sin embargo, las hipoglucemias están relacionadas con diferentes complicaciones en el paciente con DM; complicaciones que van desde la esfera cardiovascular hasta la neurológica...
De otra parte, las hipoglucemias no siempre son un marcador de un exceso de celo en la consecución del objetivo metabólico fijado, sino de todo lo contrario, de un mal control metabólico, de la gravedad de la enfermedad, de la duración de ésta y sobre todo del tipo de tratamiento recibido (insulinoterapia).
Hoy hablamos de la hipoglucemia sintomática que requiere la asistencia de una tercera persona, las llamadas hipoglucemias graves (HG) y de su posible papel en el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). 
Se piensa que las hipoglucemias podrían estar relacionadas con la arteriosclerosis y con las arritmias cardíacas. En este aspecto la estimulación del sistema simpático con la liberación de catecolaminas en la HG aumentaría la frecuencia y la contractilidad cardíaca.  También se comentan que esta activación podría producir hipopotasemia en el músculo cardíaco y ser ésta, a su vez causa de arritmias cardíacas; y que además podría inducir una respuesta inflamatoria incrementando la coagulación sanguínea y una disfunción endotelial que a través de la proteína C hiciera una activación plaquetaria…
Los estudios entre la HG y la ECV son limitados y se han realizado en pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV) o se tratan de análisis retrospectivos de bases de datos médicas que ofrecen múltiples carencias de información. De ahí, que sean necesarios estudios sobre cohortes poblacionales representativas de la sociedad con alta calidad de la información utilizada para poder extraer conclusiones fiables.
El objetivo, por tanto, de este estudio es el de cuantificar y comparar la asociación entre la HG con los resultados CV, sean enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardíaca (IC), fibrilación auricular (FA) o enfermedad arterial periférica (EAP), así como con la mortalidad por cualquier causa (MCC) o CV (MCV) en una cohorte poblacional de base comunitaria afecta de DM.
La población estudiada fue la proveniente de la cohorte del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) formada por 15.792 individuos de cuatro comunidades de Estados Unidos (EEUU). En la cuarta encuesta del estudio se identificaron a 1.511 pacientes con DM de entre los 11.656 participantes hasta ese momento. De éstos, a 1.209 individuos con DM se les utilizaron para el análisis de mortalidad. Los casos de HG se identificaron de los servicios de emergencias, de los enfermos ingresados, de las llamadas a emergencias (ambulancias) ...que junto con los eventos cardiovasculares  (EvCV) se identificaron hasta 2013.
Para el análisis se utilizó un modelo estadístico de regresión Cox ajustado a la HG según una exposición variable en el tiempo.
En 15,3 años de seguimiento se identificaron a 195 individuos con al menos un episodio de HG.
La tasa de incidencia de HG fue de 1,21 por 100 pacientes con DM (IC 95% 1,05-1,39), parecida a estudios anteriores sobre el tema. 
 Tras ese episodio de HG la incidencia acumulada a los 3 años de enfermedad coronaria fue del 10,8% y de MCC del 28,3%.  Tras ajustarlo por la HG el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de presentar enfermedad coronaria fue de 2,02 (IC 95% 1,27–3,20) de MCC  HR 1,73 (IC 95% 1,38–2,17), de MCV  HR 1,64 (IC 95% 1,15–2,34) y de mortalidad por cáncer  HR 2,49 (IC 95% 1,46–4,24). 
En sentido inverso, la HG no estuvo asociada con el AVC, la IC, la FA o con fallecimientos de causa no CV o por cáncer.
Estos resultados fueron importantes incluso dentro los subgrupos de edad, sexo, duración de la DM  o con un RCV inicial determinado. Señalar que este riesgo de EvCV y de mortalidad fue mayor al primer año del evento de HG.
Concluyen que la HG es un marcador claro de pérdida de salud así como de un riego elevado de EvCV y de mortalidad ( de hasta un 30% acumulada en 3 años), independientemente de factores confusores o subgrupos poblacionales.
Señalar que es el primer estudio de estas características que estudia los efectos de la HG en la ECV en pacientes con DM y que tras el ajuste multivariante la enfermedad coronaria sería la complicación más potente relacionada con la HG (HR 2,02).
Hay que decir, que aún que este estudio tiene rasgos de calidad metodológica, existen sesgos producidos a la hora de identificar los episodios de HG, dado que solo se ha incluido aquellos que contactaron con el sistema sanitario y no los que se solucionaron dentro del hogar; también que en muchos casos no se conocía la fecha exacta del inicio de la DM ni factores que había cambiado durante la evolución de la enfermedad (medicación, función renal...)
A la sazón de este interesante estudio traemos aquí también un artículo de Lash et al sobre la prevención de las hipoglucemias en la DM2, habida cuenta que como vimos en post anteriores que al tiempo que se reducen las consultas a los servicios de urgencias por hiperglucemias aumenta las hipoglucemias, siendo un problema creciente sobre todo en pacientes ancianos. De ahí que existan iniciativas en EEUU al respecto con el objetivo de reducir la incidencia de las hipoglucemias en dicho país. Interesante lectura.

Lee AK, Warren B, Lee CJ, McEvoy JW, Matsushita K, Huang ES, Sharrett AR, Coresh J1, Selvin E. The Association of Severe Hypoglycemia With Incident Cardiovascular Events and Mortality in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):104-111. doi: 10.2337/dc17-1669. Epub 2017 Nov 10.

Lash RW, Lucas DO, Illes J.  Preventing Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 5. doi: 10.1210/jc.2017-02804. [Epub ahead of print]

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, Desai J, Waitzfelder B, et al  SUPREME-DM Study Group. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70. doi: 10.2337/dc15-0858. Epub 2015 Dec 17.

Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]




domingo, 29 de abril de 2018

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

A veces interpretar los resultados de los estudios científicos es complicado. Los Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), que son los que generan el máximo nivel de evidencias, muchas veces son dificilmente extrapolables a la práctica habitual de nuestras consultas, pues la población estudiada no suele coincidir con la real. Los estudios transversales observacionales, en los cuales la población es la más parecida que encontramos en nuestras consultas están sometidos a diversos sesgos, sean de selección u de otro tipo que hacen dudar muchas veces de los resultados.
Este artículo que comentamos hacer referencia a dos estudios observacionales relacionados con los los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y la mortalidad y que pudieran estar inmersos en sesgos de tiempo de inmortalidad y de retraso temporal  (time lag and immortal time biases). El primero, (immortal time bias) se refiere en un estudio observacional de cohortes al período durante el cual no se puede producir fallecimientos dado que la exposición al fármaco se establece a partir de la información que poseemos a partir de las dispensaciones del fármaco. Es decir, el tiempo entre la inclusión en la cohorte y la primera prescripción. De modo que para poder recibir el fármaco debe haber sobrevivido en dicho período. Si no se tiene en cuenta éste se incurre en el “sesgo de inmortalidad”, para evitar esto se debería realizar un análisis puntual “tiempo por persona”. El segundo, o el sesgo de retraso temporal (time lag bias) tendría que ver con la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y fármacos entre los distintos grupos estudiados.

El Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors (CVD-REAL) que hemos comentado en diversas ocasiones nos mostró en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como la  incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) era inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  La mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001). Así nos mostraba como los resultados de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina, en el primer estudio ) en la vida real  en población de bajo riesgo cardiovascular (RCV) (87%) cuando se comparaba con otros ADNI eran parecidos a los resultados de los ECA de no inferioridad CV frente a placebo; así reducían en un 39% los ingresos por IC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones. En la segunda entrega de este estudio en  países asiáticos y del medio oeste, se añadieron los resultados sobre los eventos cardiovasculares (EvCV), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), IC o accidente vásculo-cerebral (AVC), apoyando los resultados a los aportados por los ECA EMPA-REG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) y del  CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).
Sin embargo, el  CVD-REAL como otros estudios observacionales transversales está sometido a sesgos debidos a las características de las bases de datos utilizadas que pueden falsear o sobreestimar los resultados.
En este estudio la iniciación del tratamiento se definió a partir de la no prescripción del tratamiento con iSGLT2 durante el año anterior a la inclusión. Se hizo un emparejamiento  1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado y  fueron seguidos desde este momento hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio. 
Las tasas de riesgo Hazard ratios (HR) se estimaron separadamente por cada país y agrupadas.
Según este artículo comenta el posible “sesgo de inmortalidad” que se  ha cometido en este estudio, pues se debería haber empezado a contar en todos los seguimientos el tiempo de los iSGLT-2 en el momento que se iniciaba el tratamiento con el comparador ADNI, y al parecer no se hizo así. Al contar los tiempos por separado (tiempos de iniciación entre los iSGLT2 y los ADNI distintos) se incurre en un sesgo de inmortalidad. El tiempo entre la primera prescripción de ADNI (el comparador) y la primera iSGLT2 (fármaco a estudiar) sería el período “inmortal”, pues el paciente debe estar vivo para poder recibir la primera prescripción de iSGLT-2. Este hecho sobrestima las tasas de mortalidad entre los pacientes del grupo con ADNI. Para evitar este sesgo, se debería haber sido diseñado adecuadamente y haber  utilizado unas técnicas estadísticas de regresión (Poisson) que clasificaran las cohorte en persona/tiempo según la exposición a los ADNI o iSGLT-2.

Para el sesgo de retraso temporal (time lag bias)  echa mano al estudio de  Nystrom T et al, también realizado a partir de una cohorte según un registro sueco de salud en pacientes con DM2 generada a partir de la primera prescripción de  inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP-4) o iSGLT-2 o de insulina (INS) entre julio del 2013 y diciembre del 2014. Investigan la asociación de estas nuevas familias (iDPP-4 o iSGLT2) en comparación con la INS con la MCC, MCV e hipoglucemia grave. El emparejamiento se hizo 1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado según  un modelo de regresión Cox estimando las tasas de riesgo. Según éste los nuevos fármacos estarían asociados con un 44% menor riesgo de MCC, un 15% menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) e un 74% menos de hipoglucemia grave en comparación con el tratamiento con INS.
En éste los pacientes fueron seguidos desde la prescripción en el período estudiado hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio.
Sin embargo, este modelo compara terapias del segundo escalón con el tercer escalón terapéutico pudiendo con ello introducir un sesgo de retraso temporal (time lag bias); habida cuenta que al iniciar un tratamiento en el segundo escalón significa que el paciente no se encuentra en la misma situación de la enfermedad que cuando se le añade INS, induciendo un sesgo por duración de la enfermedad. A mayor duración mayor riesgo de MCC, MCV …independiente de la edad. 
Para solucionar este sesgo se debería haber emparejado a los pacientes según la duración de la enfermedad, y medicación previa utilizada, algo que no se hizo. Por otro lado existe un “sesgo de inmortalidad” en el contaje del tiempo de introducción entre cada una de las familias, fueran iSGLT2 o iDPP-4 (infraestima el riesgo de MCC y MCV en los iDPP-4).
En fin, un artículo que nos hace pensar. No hay que creerse todas la conclusiones de los estudios observacionales pues pueden tener defectos metodológicos que hagan dudar de los resultados. En este caso las cifras sobre la mortalidad en ambos estudios tienden a estar exageradas.
Estos defectos metodológicos se han dado también en estudios sobre la metformina y la incidencia y mortalidad por cáncer (sobrestimando el efecto preventivo)...
Si comparamos ambos estudios observacionales observamos como las tasas de mortalidad por iSGLT-2 son mucho más bajas en el CVD-REAL que en el estudio sueco (5,2  frente a 25,6 por 1000 personas y año), lo que da que pensar.


-Suissa S. Lower Risk of Death With SGLT2 Inhibitors in Observational Studies: Real or Bias?
 Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):6-10. doi: 10.2337/dc17-1223.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J6, Tangri N, Goh SY, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

- Nystrom T, Bodegard J, Nathanson D, Thuresson M, Norhammar A, Eriksson JW. Novel oral
glucose-lowering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events
and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes
Metab 2017;19:831–841

-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]