domingo, 24 de septiembre de 2017

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

Continuando con los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) de fármacos antidiabéticos comentamos al exenatide en su forma retardada semanal. Hemos hablado en otras ocasiones de como los inhibidores de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), saxagliptina, alogliptina y sitagliptina no generaron más eventos cardiovasculares (ECV) que el grupo control, aunque hubo un significativo aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en uno de ellos (saxagliptina). De cómo, a grandes rasgos, en los análogos del peptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el lixenatide no se diferenció del grupo control, y el liraglutide y el semaglutide redujeron los eventos cardiovasculares (ECV).  Y de cómo los inhibidores  de los cotransportadores 2 de la bomba de sodioglucosa (Inh SGLT2) sobre todo la empagliflocina, y menos canagliflocina, fueron capaces también de tener un efecto preventivo. 
El exenatide en su fórmula de liberación retardada semanal permite reducir el peso, la presión arterial (PA), los niveles lipídicos y la glucemia, con un aumento de la frecuencia cardíaca.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), que comentamos, evalúa la seguridad CV y la eficacia de utilizar el exenatide una vez a la semana en paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con un amplio rango de riesgo cardiovascular (RCV). En este caso los pacientes con DM2 introducidos,  recabados de la consulta habitual, tenían o no  enfermedad cardiovascular previa, y fueron aleatorizados a recibir una inyección semanal de exenatide retardado de 2 mg o de placebo. 
El objetivo primario fue un objetivo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente vásculocerebral no fatal (AVC).
La hipótesis de partida es que esta molécula en presentación semanal no era inferior al placebo con respecto a la seguridad y superior a éste en eficacia.
De los 14.752 pacientes incluidos el 73,1% (10.782) habían tenido una ECV previo, y todos fueron seguidos durante un tiempo medio de 3,2 años (rango intercuartil 2,2-4,4).
El objetivo compuesto primario ocurrió en 839 de los 7.356 (11,4%; o 3,7 eventos por 100 pacientes y año) del grupo de exenatide y en  905 de los 7.396 pacientes (12,2%; 4,0 eventos por 100 pacientes y año) del grupo control, siendo el hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95%, 0,83-1,00) según un análisis por intención de tratar.  Según ésto el exenatide semanal no es inferior al placebo en seguridad CV (p inferior 0,001 para no inferioridad) pero superior al placebo en la eficacia (p 0,06 para superioridad).
Según el análisis desagregado tanto la MCV, el IAM, el AVC, la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)  o por síndrome coronario agudo, las tasas de pancreatitis, el cáncer de páncreas, el carcinoma medular de tiroides u otros eventos graves no difirió significativamente entre ambos grupos.  
En general, el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) fue del 6,9% en el grupo del exenatide y del 7,9% del grupo placebo HR 0,86 (IC 95% 0,77 -0,97), o sea un 14% inferior.
Concluyen que en los pacientes con DM2 con o sin EVC previos la incidencia de ECV no difiere significativamente entre los pacientes que recibieron exenatide o placebo. El tipo de paciente y el medio donde se hizo el estudio permiten la generalización de los resultados.

Estos resultados difieren, sin embargo, de los aportados por el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), también de seguridad CV con el liraglutide, donde el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,87 (IC 95%
0,78 -0,97), aunque en éste el 81% del la población tenía ECV establecida o alto RCV. En éste, como vimos el riesgo de MCC fue un 15% menor en el grupo del liraglutide que en el placebo, parecido al estudio que comentamos.
O el  Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) pero con semaglutide, en el que el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,74 (IC 95% 0,58 -0, 95), pero en el que el 83% de la población tenía ECV establecida o alto RCV. Con todo, el Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), con lixisenatide en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y durante 2,1 años no mostró diferencias significativas en los ECV o en la MCC, como adelantamos.
En general, a este estudio le ha faltado potencia a nivel de prevención CV si lo comparamos con el LEADER, y  que lo achacan al tipo de población estudiada, a  la duración del estudio, y al nivel de partida de la HbA1c, más que a las diferencias entre los fármacos en sí.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]


miércoles, 20 de septiembre de 2017

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

Es interesante observar de vez en cuanto que los fármacos antidiabéticos clásicos no han sido olvidado del todo en los ensayos clínicos (ECA). La acarbosa, un fármaco que cayó en desgracia en las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) por sus efectos gastrointestinales (que teóricamente le impiden asociarlo a la metformina), su posodología incómoda, y limitada efectividad, es un fármaco, que como mostró el Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM), tiene un buen comportamiento cardiovascular (CV) además de efectos en la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio  STOP-NIDDM mostró como un inhibidor de las  α-glucosidasas intestinales, la acarbosa, reducía la incidencia de DM2 en un 25% en pacientes con intolerancia oral a la glucosa (ITG), tras ello se aprobó esta indicación en 52 países, entre los que se incluía China.
En el  STOP-NIDDM también se mostró como la acarbosa era capaz de reducir el riesgo de un objetivo compuesto CV aunque con escasos eventos cardiovasculares (ECV). Metaanálisis posteriores (Hanefeld M et al) sobre 7 ECA mostraron como la acarbosa reducía los ECV en un tercio de los pacientes con DM2.
Además, en un estudio (Hanefeld M et al) se mostró como la utilización de la acarbosa era capaz de reducir la progresión del espesor de la íntima-media carotídea en pacientes con ITG.
Por otro lado, en un estudio anterior se observó que en el 2006  el 37,3% de los pacientes ingresados por cardiopatía isquémica en China presentaban alguna ITG. Partiendo de esta premisa el objetivo del Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) fue determinar si la acarbosa podría reducir los ECV en pacientes chinos con enfermedad coronaria establecida y ITG,  a la vez que reducir la incidencia de la DM2.
El ACE es un ECA en fase 4º con pacientes provenientes de 176 centros sanitarios de China. 
Los pacientes introducidos en el estudio eran aquellos que a la vez que presentaban una enfermedad coronaria tenían ITG. Estis fueron aleatorizados 1/1 a recibir acarbosa (50 mg/8h) o placebo, que se añadió a su terapia de prevención secundaria habitual.
El objetivo primario fue un objetivo compuesto de 5 elementos: muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), ingreso por angina inestable, ingreso por insuficiencia cardíaca (IC) y accidente vásculocerebral (AVC). El análisis se hizo por intención de tratar.
Dentro de los objetivos secundarios se encontraba el desarrollo de la DM2 y de insuficiencia renal.
Entre mayo del 2009 y octubre del 2015 se introdujeron en el estudio a 6522 pacientes que fueron aleatorizados 3272 a la acarbosa y 3250 a placebo.
El seguimiento se hizo durante una media de 5 años (3,4 a 6) en ambos grupos.
El objetivo primario ocurrió en 470 (14%, o 3,33 por 100 personas/año) de los 3272 del grupo de la acarbosa frente a 479 (15%, 3,41 por 100 personas/año) de los 3250 asignados al placebo, siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,86–1,11, p=0,73). Tampoco hubo diferencias entre los objetivos secundarios para muerte para cualquier causa (MCC),  MCV, IC, o IR.
En cuanto a mortalidad no cardiovascular y por cáncer tampoco difirió entre los grupos.
En cuanto a la prevención de la DM2, ésta fue menor en el grupo de acarbosa, 436 (13%) de 3272 (3,17 por 100 personas y año) frente a 513 (16%) de 3250 del grupo placebo, o 3,84 por 100 personas/año, tasa de riesgo (rate ratio) RR 0,82 (IC 95% 0,71–0,94, p=0,005). Algo por otro lado, conocido.
Y en cuanto a los efectos secundarios gastrointestinales fueron mayores en el grupo de la acarbosa 215 (7%) de los 3263  de los pacientes de la acarbosa frente a 150 (5%) de los 3.241 del grupo placebo  (p=0,0007), pero en cualquier caso bastante más bajos a lo que generalmente se cree.
Entienden que en población china con enfermedad coronaria y ITG,  la acarbosa no reduce el riesgo de ECV mayores, no confirmando con ello los resultados del clásico STOP-NIDDM (hubo pocos eventos, en cualquier caso), pero si reduce la incidencia de DM2 en un 18%, o con un número necesario a tratar (NNT) de 41 pacientes para prevenir un caso de DM2 a los 5 años.
Este estudio muestra la gran seguridad de la acarbosa y que los efectos secundarios GI fueron menores de lo que habitualmente se acepta.
Como reseña al margen, con el estudio NAVIGATOR (nateginida, que reduce la glucemia postprandial) que comentamos años atrás, no apoyan la idea de que la glucosa postprandial sería un factor de riesgo cardiovascular y sobre todo  en la enfermedad coronaria en poblaciones de alto riesgo cardiovascular (RCV). Con todo, no se descarta que si el seguimiento se hiciera a más largo plazo estos resultados cambiaran, como se encontró (ya comentado) con la menor mortalidad del estudio  Da Qing en relación a la modificación de los estilos de vida.
Se apunta que las dosis pequeñas (50 mg, no 100 mg), la población más joven que el  STOP-NIDDM,  la raza (China), y el tratamiento en prevención secundaria que llevaban estos pacientes, ha podido influir en los resultados. 

Holman RR, Coleman RL, Chan JCN, Chiasson JL, Feng H, Ge J, Gerstein HC, et al, Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30309-1

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefield M, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM
randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072–77.

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefiex, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in subjects with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486–494.


Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004; 35: 1073–78.


Hanefeld M, Cagatay T, Petrowitsch D, Neuser D, Petzinna D,Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies.
Eur Heart J 2004; 25: 10–16.





domingo, 17 de septiembre de 2017

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

Un aspecto en cierta medida novedoso, que se ha abordado en esta última reunión del EASD, ha sido la de la introducción de los inhibidores de los co-transportadores de la  bomba de sodio–glucosa  tipo 2 (inh SGLT-2) en el paciente con diabetes tipo 1 (DM1). Digo novedoso o rompedor, pues es sabido que la única terapia indicada en el paciente con DM1 hasta el momento, es la sustitutiva con insulina (INS). Sin embargo en el EASD se han presentado dos estudios al respecto, uno con dapagliflocina, el estudio DEPICT-1, y otro con Sotagliflocina, si bien es cierto que esta última molécula es a su vez un inhibidor tanto de los SGLT-1 como los SGLT-2, aún no comercializada en nuestro país.
En el individuo con DM1 desde el clásico The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguido por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (que ya hemos comentado en ocasiones), quedó claro que en el paciente con DM1 debe instaurarse una terapia intensiva que permita acercarse lo más posible a la normoglucemia (HbA1c ≤6,9% , ≤52 mmol/mol) para con ello prevenir las complicaciones micro (fundamentalmente) y macrovasculares que se presentarán con el tiempo. En este aspecto, la irrupción de los análogos de la INS (características farmacocinéticas más fisiológicas), por un lado, y la aparición de tecnologías que ayudan al autocontrol glucémico ha permitido alcanzar estos objetivos. Aun así, no siempre es fácil alcanzar el objetivo glucémico, o al hacerlo se incrementan los efectos secundarios de la INS, sean aumento de peso e hipoglucemias.
Los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) hasta el  momento, dado su mecanismo de acción no han sido útiles en este propósito; sin embargo, fisiopatológicamente la nueva familia de los inh SGLT-2, podrían considerarse, ya que siendo independientes de la INS, al tiempo de su acción glucémica tendrían otras acciones complementarias, sea pérdida de peso, beneficios renales como la disminución de la presión arterial (PA).
En este caso la dapagliflocina, de la que hemos hablado en otras ocasiones, en estudios pilotos a dos semanas ha mostrado un buen comportamiento y seguridad en este tipo de pacientes, aumentando la secreción urinaria de glucosa, reducción de la glucosa media diaria y de la variabilidad de ésta. 

**Un metaanálisis publicado este año por Chen J et al sobre 7 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (entre 2-18 semanas y 33-351 pacientes) que incluían a dapagliflocina, sotagliflocina, canagliflocina, y la empagliflocina,  sugirió que hasta ese momento este tipo de sustancias podría ser beneficiosa  como tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1. En éste metaanálisis la cetoacidosis fue más frecuente en el grupo de los inh SGLT-2: 16 (4%) de 442 pacientes frente a 0 de 166 del grupo placebo.

**El primer estudio que comentamos sucintamente es el de Dandona P et al (DEPICT-1) que evalúa a las 24 semanas en pacientes con DM1  a la dapagliflocina (5 o 10 mg día) añadida a la INS. Un estudio a doble ciego y aleatorizado (1-1-1) en tres brazos (un grupo control paralelo). Una fase 3º de un estudio multicéntrico en 143 lugares de 17 países. Los criterios de inclusión fueron pacientes entre 18-75 años con DM1 mal controlados (HbA1c entre ≥7,7 y ≤11,0%) a los que se les había prescrito INS al menos 12 meses antes de su inclusión en el estudio.
El objetivo primario de eficacia fue el cambio en la HbA1c desde el inicio (noviembre del 2014) a las 24 semanas de tratamiento. Los 833 pacientes incluidos se asignaron 277 a Dapagliflocina 5 mg, 296 a Dapaglifocina 10 mg y 260 a placebo. La HbA1c media al inicio fue de 8,53%.
A las 24 semanas ambas dosis de la dapagliflocina redujeron significativamente la HbA1c frente al placebo, con una diferencia en la dapagliflocina de 5 mg de  −0,42% (IC 95% −0,56 a −0,28; p inferior a 0,0001) y en la de 10 mg −0,45% (IC 95%−0,58 a −0,31; p inferior a 0,0001). A su vez se redujeron las dosis de INS y el peso corporal.
En cuanto a los efectos secundarios más frecuentes fueron nasofaringitis, infecciones respiratorias superiores,  infecciones urinarias, y dolor de cabeza.
La hipoglucemia no varió entre los grupos, 220 (79%), 235 (79%), y  207 (80%), entre dapagliflocina 5, 10 o placebo.
En cuanto a la cetoacidosis, algo que preocupa, ocurrió en 4 (1%) del grupo de la dapagliflocina 5 mg,  5 (2%) en la de 10 mg y en tres (1%) del placebo.
Concluyen que la dapagliflocina podría ser un tratamiento coadyuvante a la INS en pacientes con DM1 mal controlados.

**El segundo estudio, de Garg SK et al, es parecido, y evalúa la seguridad y eficacia de la sotagliflocina (inh del SGLT-2 y del SGLT-1) añadida a la INS en pacientes DM1. Es también un estudio en fase 3, doble ciego y multicéntrico (133 centros), que se aleatorizó a 1402 pacientes con DM1 en tratamiento con INS a recibir sotagliflocina (400 mg diario) o placebo, durante 24 semanas. 
En éste una gran proporción de los pacientes del grupo de la sotagliflocina y del placebo alcanzaron el objetivo de una HbA1c inferior a 7%, sin episodios de hipoglucemia grave o cetoacidosis a las 24 semanas  (200 de 699 pacientes [28,6%] frente a 107 de 703 [15,2%], p inferior a 0,001). La diferencia media (“least-squares mean”) en la HbA1c  fue significativamente mayor en el grupo de la sotagliflocina que en el grupo placebo  (diferencia de  −0,46 puntos de %), peso (−2,98 kg), presión arterial sistólica (−3,5 mm Hg), y en la dosis media diaria de INS (dosis bolus) (−2,8 U/día) (p≤0,002 para todas las comparaciones). 
Las hipoglucemias graves fueron similares al grupo placebo, aunque se documentaron más hipoglucemias sin repercusión clínica (inferior a 55 mg/dl). Las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina (3,0% [21 pacientes] frente a 0,6% [4]).
Concluyen que en los pacientes con DM1 que reciben INS la adición de sotagliflocina mejora la % de pacientes que alcanzan una HbA1c inferior a 7% sin hipoglucemias graves y/o cetoacidosis. Por el contrario, las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina.
Podemos concluir que los inh SGLT-2 podrían ser un tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1 a la hora de controlar las dosis de INS, el peso y la PA. Hay que cuidar sin embargo el riesgo de cetoacidosis.

**Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D, et al. on behalf of the DEPICT-1 Investigators* Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 14, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30308-X

**Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1708337


Chen J, Fan F, Wang JY, et al. The efficacy and safety of SGLT2inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2017; 7: 44128.




viernes, 15 de septiembre de 2017

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

Abundando en lo acaecido en el último EASD traemos a colación un interesante estudio de comparación de moléculas en el 2º escalón, cuando la metformina (MET) precisa asociarse, con moléculas que en la actualidad tienden a reactivarse, pero que estaban en buena medida en franca regresión. Y todo ello realizado en la práctica habitual.
Se tratan de las sulfonilureas (SU) y la única glitazona comercializada en Europa, la pioglitazona (PIO). Ambas familias tiene una potencia parecida, algunos efectos secundarios comunes (aumento de peso), o distintos (riesgo de hipoglucemia en las SU)  y mecanismos fisiopatológicos diferentes (estimulación de las células beta en las SU, activación receptores insulínicos periféricos, las glitazonas). Ambas moléculas han sido cuestionadas en el área cardiovascular, en un caso con la rosiglitazona (retirada del mercado en Europa por aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio -IAM) y en el otro por el riesgo de hipoglucemias (las SU).
Al margen de la rosiglitazona, la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) hace 10 años señaló una reducción del 16%  Hazard ratio (HR) 0,84 (p = 0,027)) en los eventos cardiovasculares (ECV) en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, accidente vásculo cerebral –AVC-, muerte cardiovascular -MCV) en individuos evolucionados. La misma molécula en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  ( IRIS) mostró a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero sin diabetes tipo 2  (DM2),  y con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente que  reducía  en un 24% el AVC y IAM  (HR 0,76 (p= 0,007) con una ligera reducción de la mortalidad (7%), aunque  no significativa.
Este estudio presentado en el EASD de este año, compara en el medio habitual los efectos a largo plazo, en ECV, control glucémico y seguridad, las SU o la PIO  asociadas a la MET en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia.
Se trata de un estudio multicéntrico (57 clínicas de DM de Italia), aleatorizado en práctica habitual en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día). La aleatorización se hizo 1/1 y fueron estratificados según ECV previos a recibir 1535  PIO (15-45 mg) o 1493 alguna SU (fuera glibenclamida (2%) 5-15 mg, glimepirida (48%) 2-6 mg, o gliclacida (50%) 30-120 mg, según la práctica habitual). Al inicio 335 pacientes habían tenido un ECV previo. Fue un estudio “sin ciego” pero cada individuo no conocía que tipo de tratamiento hacía y se evaluó según  “intención de tratar”.
El estudio fue parado precozmente con un seguimiento medio de 57,3 meses (2008-2014) al no encontrar diferencias en los ECV primarios entre los grupos (un objetivo compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM, AVC, o revascularización coronaria urgente.
El objetivo primario ocurrió en 105 pacientes que tomaban PIO  (1,5 por 100 personas /año)  y en 108 (1,5 por 100 personas/año) que tomaban SU, siendo el HR 0,96 (IC 95% 0,74–1,26, p=0,79). Hubo menos hipoglucemias en el grupo de la PIO que en el de las SU,  (148) 10% frente a 508 (34%) en el de SU (p inferior a 0,001), al tiempo que la ganancia de peso fue moderada, menos de 2 kg de media en ambos grupos. Las tasas de insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga, o fracturas no difirieron significativamente entre los grupos.
Concluyen que la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria es parecida. Que ambos medicamentos serían eficaces y seguros, aunque la PIO se asociaría con menos hipoglucemias, mayores concentraciones de HDL-colesterol y mayor durabilidad en el control glucémico que las SU. Señalar que las diferencias de ECV entre este estudio y el PROACTIVE y el IRIS tendría que ver con que las poblaciones estudiadas eran distintas, con ECV previos cuando en el TOSCA-IT éstos correspondieron a un 11%, o sea de menor RCV.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

*Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial,
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

*Vivian A Fonseca, Dragana Lovre. Pioglitazone versus sulfonylureas: cardiovascular outcomes with older diabetes drugs. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology
Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30320-0

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.


miércoles, 13 de septiembre de 2017

EASD-Lisboa 2017: Algunas comunicaciones del European Association for the Study of Diabetes (EASD) en Lisboa 11-15 de septiembre.

EASD-Lisboa 2017: Algunas comunicaciones del European Association for the Study of Diabetes (EASD) en Lisboa 11-15 de septiembre.

En los encuentros internacionales sean por la American Diabetes Association (ADA) o por la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se presentan estudios o partes de estudios con resultados muchas veces  novedosos pero habitualmente antes de que se hubieran publicado. De ahí que tenga un gran interés leer las comunicaciones que se van presentado.
Este año, aún no asistiendo en este último encuentro del EASD (Lisboa, 11-15 Septiembre) si que he  recibido diariamente las principales comunicaciones que se presentan, y para este post, he seleccionado cinco a nivel general que me parecen interesantes:

1.- El papel de la distribución de la grasa corporal explicaría como existiría menor riesgo de padecer Diabetes Mellitus (DM) al consumir productos derivados de la leche.
El estudio incluido en el abstract 311 ( Imamura  et al) ¨Associations of dairy product intake with fat and lean mass distribution in Fenland Study¨, intenta explicar cómo las diferencias en la composición corporal explicarían porqué el consumo de productos lácteos desgrasados se asociaría con menor riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 (DM2) y alteraciones cardiometabólicas. Así,  los individuos con alto consumo de productos lácteos desgrasados tienen una distribución de la grasa abdominal más sana y una mayor masa magra corporal (muscular y ósea). Para ello se buscaron asociaciones entre cuestionarios alimentarios y marcadores de la composición corporal de 12.000 adultos (30-65 años) del estudio  Fenland Study (UK) entre 2005-15. Se utilizaron absorciométros radiológicos de energía dual y ultrasonidos para medir la composición corporal. Lo conocido, y que observaron, es que la grasa visceral que rodea los órganos abdominales se relacionó con altas tasa de síndrome cardiometabólico, no así la grasa subcutánea.
Concluyen que el alto consumo de productos lácteos desgrasados se asociaría con un bajo riesgo de síndrome cardiometabólico. 

2,- Hacer 6 comidas al día es mejor que tres para el control glucémico en personas obesas con alteración glucémica. 
Este estudio incluido en el abstract 840 (Mitrou et al)   “Effect of meal frequency on glucose and insulin responses in obese people with impaired glucose tolerance and with type 2 diabetes: a randomised trial ”. La idea es comparar los efectos de dos patrones de frecuencia dietéticos de iguales calorías en el metabolismo glucídico y la saciedad. Un tema por otra parte no estudiado. Compararon los efectos de tres  frente a seis comidas diarias manteniendo el total de calorías (manteniendo el peso) en 47 individuos obesos que se dividieron en 3 grupos: dos con prediabetes (intolerancia oral a  la glucosa con diferente gravedad) y un grupo de pacientes con DM2 y durante 24 semanas. Se determinaron la glucemia y los niveles de insulina  y otros marcadores metabólicos. A su vez se midió el peso cada 2 semanas y se les interrogó sobre la sensación subjetiva de hambre, saciedad y deseos de comer.
Aunque el peso permaneció estable los individuos de las 6 comidas disminuyeron su HbA1c,  la tolerancia postprandial a la glucosa y la glucemia más que los que hicieron 3 comidas. En los prediabéticos disminuyeron los niveles altos de insulina y se retrasó el pico de glucosa postprandial.
Por otro lado, se redujeron en los tres grupos los niveles de hambre y hubo menos deseo de comer en el patrón de 6 comidas frente al de tres.
Con ello concluyen que incrementar la frecuencia de las comidas, manteniendo el peso corporal mejora el metabolismo glucídico y disminuye la sensación de apetito en individuos obesos.

3.- La cafeína al parecer se relaciona con menor riesgo de muerte en mujeres con diabetes (DM).- 
Este estudio observacional incluido en el abstract 841 ( Leitão et al)  “Caffeine consumption and mortality in diabetes: and analysis of NHANES 1999-2010” muestra como las mujeres con DM que beben regularmente bebidas con cafeína, sea café o té, viven más que aquellas que no consumen cafeína. Algo que sin embargo no se encontró con los pacientes varones. El efecto protector depende de la fuente de la cafeína, si fue café más a nivel cardiovascular y en cambio el té en la muerte por cáncer.
Se estudió la asociación de los niveles de cafeína con la mortalidad en una cohorte de 3000 varones y mujeres con DM en la encuesta americana National Health Nutrition Examination Survey (NHANES) entre el 1999 y 2010.
En los 11 años de seguimiento 618 personas murieron. Las mujeres que consumían más de 100 mg al día (un café) tenían 51% menos probabilidad de morir que aquellas que no lo consumían. Más de dos tazas al día (200 mg/d) reducía el riesgo de muerte hasta un 66%. Al parecer la protección fue dosis dependiente de la cafeína.

4.- El virus de la gripe porcina H1N1 puede tener algún papel en la aparición de la DM tipo 1 (DM1)
 El estudio incluido en el abstract 363 (Ruiz et al) ‘Pandemic influenza diagnosis and subsequent risk of type 1 diabetes’ muestra como la infección por gripe porcina  H1N1 puede, sobre todo en niños, aumentar el riesgo de presentar una DM1.
Realizado en pacientes noruegos a nivel nacional en menores de 30 años que habían sido infectados con el virus  H1N1 o ingresados por éste en la pandemia del 2009-10. Analizando los registros de salud Noruegos en menores de 30 años (2,28 millones) en dicho período temporal se encontraron a  2376 individuos que fueron diagnosticados de DM1. Los que padecieron el virus influenza durante la pandemia tuvieron un 18% más probabilidad de ser diagnosticados de DM1. La asociación fue mayor en menores de 15 años (25% de incremento de desarrollar DM1).
Si el virus fue confirmado en pacientes hospitalizados durante la pandemia el riesgo se elevaba al doble con respecto a la población general, y no sin embargo si habían sido diagnosticados en atención primaria (probablemente debido por un criterio de gravedad) 

 5.-  Un pequeño estudio sugiere que el consumo de grandes cantidades de edulcorantes artificiales pudiera incrementar el riesgo del desarrollo de la DM2.
 El estudio incluído en el abstract 193 ( Young et al)  “Impact of artificial sweeteners on glycaemic control in healthy humans”  puede sorprender por sus conclusiones, aunque pudieran parecer plausibles, pues sugiere que consumir grandes cantidades de edulcorantes puede incrementar el riesgo de DM2.
Los edulcorantes artificiales (edulcorantes no calóricos) pueden cambiar la respuesta del cuerpo en el metabolismo glucídico cuando se consumen en grandes cantidades y aumentar el riesgo de desarrollar DM2. Ahora bien, se desconocen los mecanismos implicados.
Se trata de un estudio pequeño (27 individuos sanos) sometidos a ingerir dos diferentes edulcorantes (sucralosa y acesulfame-K) en forma de cápsulas, o el equivalente a ingerir o un litro y medio de bebida dietetica diariamente o placebo. A las dos semanas se determinó la absorción de glucosa, glucosa plasmática, y niveles de insulina o péptidos intestinales.
Según este análisis los edulcorantes artificiales causan un incremento en la respuesta sistémica a la glucosa (absorción y la glucosa en sangre, al tiempo que se reducía la GLP-1 tras las comidas), al tiempo que se mantenían en los sujetos que habían ingerido placebo. Todo ello sugeriría que los edulcorantes artificiales podrían predisponer a desarrollar la DM2.

 6.- La pèrdida de peso tras la cirugía bariátrica puede revertir las lesiones oculares. -
El estudio incluido en el abstract 1047 ( Soinio et al) “Effects of bariatric surgery on retinal microvascular architecture” plantea el tema de la reversión de las lesiones oculares tras la cirugía bariátrica (CB)
Sobre los efectos de la CB hemos hablado en multitud de ocasiones, sobre cómo es capaz de revertir la DM2, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), e incluso remodelar el corazón o el hígado. En la retina influyen muchos de los FRCV que acompañan a la DM2, de ahí que si mejoran éstos se pudiera pensar que mejorara la retinopatía. Sin embargo, la influencia de la  pérdida súbita de peso sobre los vasos de la retina del paciente obeso sometido a la CB  no es del todo conocida.
Para ello se estudiaron a 22 pacientes obesos operados de CB apareados con 15 controles de la misma edad, pero delgados de un centro de Finlandia. Los exámenes oculares sobre el área vascular retiniana  se realizaron a partir de los 6 meses de iniciarse el estudio. En este tiempo se constató que la media de pérdida ponderal fue de 26 kg al tiempo que había producido una mejoría clara de la arquitectura de los vasos retinianos, algo que no se produjo en el grupo control.
Este estudio sugiere que la CB podría revertir los cambios en el área microvascular producidos por la obesidad, lo que conferiría a los vasos de la retina una cierta plasticidad.

https://www.easd.org/ 


domingo, 10 de septiembre de 2017

La mortalidad por diabetes mellitus según la situación socioeconómica en España

La mortalidad por diabetes mellitus según la situación socioeconómica en España

La incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) a nivel mundial, y sobre todo en los países occidentales, ha aumentado de manera importante en los últimos años. Este aumento se debe al cambio en muchos factores de los estilos de vida, demográficos y a un mejor diagnóstico (diabetes desconocida).
La diabetes mellitus (DM) es una importante causa de muerte con una cierta variación según regiones o países. 
En España la prevalencia de la DM varía entre el 10-15% de los adultos (13% en el estudio di@betes) y la mortalidad es de 10,4 muertes por 100.000 habitantes, variando según las regiones o autonomías, y representando la tercera causa de muerte en las mujeres y la séptima en los varones.
En dos estudios que comentamos de Orozco D et al y según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), calculando el ratio de mortalidad específica (estandarizada) de cada provincia  mostraron como existía una marcada concentración de la mortalidad por esta causa en las provincias del sur-sureste de la península (1995). Según la tendencia temporal de mortalidad por DM por provincias entre 1998 y el 2013, este exceso de mortalidad inicialmente focalizado en las provincias del sur y suroeste de la península  fue atenuándose con el tiempo. La excepción se dio en las Islas Canarias y en Ceuta y Melilla que no cambió. Globalmente se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
Lo que no se había estudiado fueron la implicación de los factores socioeconómicos en las posibles diferencias geográficas en la mortalidad por DM, cuando la situación socieconómica (SSE) se la relaciona con la evolución de múltiples enfermedades crónicas, al condicionar los comportamientos saludables, sean ejercicio físico, dieta sana, hábitos tóxicos...así como el entorno (más o menos saludables).A su vez la PSE puede condicionar la mejor o peor atención a las complicaciones de la DM al influir en la adherencia terapéutica y el tratamiento. 
El objetivo de este estudio es el de identificar los patrones geográficos de mortalidad por DM en 26 ciudades de España durante los períodos de 1996–2001 y de 2002–2007, al tiempo que se analiza la contribución de los factores socieconomicos, sean en varones o mujeres.
Se trata de un estudio ecológico que evalúa la mortalidad en la DM en dos cortes temporales (1996–2001; 2002–2007) utilizando el censo poblacional como fuente de análisis. Las tasas estandarizadas de mortalidad suavizadas (sSMR) se calcularon utilizando modelos Bayesianos y la puntuación de carencias socieconomicas se calculó según el censo.
Se evaluaron 27.757 defunciones debidas a la DM, siendo la mortalidad más alta en los varones en el período entre 1996-2001. En los hombres la puntuación de carestía socioeconómica y la mortalidad por DM se observó en 6 ciudades en el primer período de tiempo estudiado y en 7 ciudades en el segundo. El mayor riesgo relativo (RR) se observó en Pamplona RR 5,13 (IC 95%  1,32–15,16). 
En las mujeres hubo una asociación significativa entre la puntuación de carestía socioecomica y la mortalidad por DM en 13 ciudades del primer período y en 8 del segundo. La asociación más importante se observó en San Sebastián RR 3,44 (IC 95% 1,25–7,36),
La mortalidad por DM permaneció estable en la mayoría de las ciudades aunque descendió de manera importante en algunas ciudades, incluyendo a Madrid, RR 0,67 en varones y  0,64 en mujeres.
La más altas tasas de mortalidad por esta patología se documentaron en dos ciudades de las islas Canarias (Las Palmas y Santa Cruz de Tenerife) y en algunas ciudades de Andalucía ( Cádiz, Jaén, Córdoba, y Almería).
Concluyen que las tasas de mortalidad por DM estandarizadas por edad fueron más altas en los varones que en las mujeres en el período estudiado. Que la asociación entre la puntuación socioeconómica y la mortalidad por DM fue más fuerte en las mujeres. Que existen desequilibrios claros en la mortalidad por DM en España, permaneciendo constantes en el tiempo y siendo más marcados en las mujeres.
La detección de áreas de alto riesgo es importante para establecer intervenciones de salud pública específicas.  

Aguilar-Palacio, Martinez-Beneito MA, Rabanaque MJ, Borrell C, Cirera L, Daponte A, Domínguez-Berjón MF, Gandarillas A, Gotsens M, Lorenzo-Ruano P, Marí-Dell'Olmo M, Nolasco A, Saez M, Sánchez-Villegas P, Saurina C, Martos C; other MEDEA members.
Diabetes mellitus mortality in Spanish cities: Trends and geographical inequalities. Prim Care Diabetes. 2017 Jun 13. pii: S1751-9918(17)30082-7. doi: 10.1016/j.pcd.2017.05.006. [Epub ahead of print]

Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA, Carratalá-Munuera MC, Gil-Guillén VF.
Trends in Mortality From Diabetes Mellitus in Spain: 1998-2013. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Jun;70(6):433-443. doi: 10.1016/j.rec.2016.09.022. Epub 2016 Nov 5.
[Article in English, Spanish]

Orozco D, Gil V, Picó JA, Tobías J, Quirce F, Merino J.   [Diabetes mellitus mortality in Spain: a comparative analysis between Spanish provinces in the period of 1981-1986]. Aten Primaria. 1995 Apr 15;15(6):349-50, 352, 354-6. [Article in Spanish]




jueves, 7 de septiembre de 2017

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El marzo pasado nos hicimos eco de una comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) de un gran estudio  transversal poblacional realizado en 6 países sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2).  Se trataba de la primera impresión del CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en diversos países y en un entorno poblacional. Y como objetivo secundario la de evaluar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) entre ambos grupos. Los  inh SGLT2 evaluados fueron fundamentalmente la canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países.
El tema de la IC es muy importante porque la mortalidad por esta patología en el paciente con DM2 tiene características de enfermedad oncológica, con supervivencias a los 5 años inferiores al 25%, lo que da que pensar.  De modo que todo lo que se haga para mejorar los resultados de esta patología mejorará de manera drástica la mortalidad cardiovascular (MCV) y la mortalidad por cualquier causa (MCC). Y aunque los niveles elevados de la HbA1c aumentan el riesgo de ICC y de ECV, el control intensivo metabólico no ha demostrado mejorar los resultados de la IC y de la MCV.
El estudio EMPA-REG OUTCOME, con la empagliflocina, un inh de los SGLT-2, como hemos comentado en diversos post, demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo (lo más importante). Y si  bien es cierto que el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)  le falto fuerza estadística para confirmar el efecto de clase al tener la población dividida en prevención primaria y secundaria en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado.
En el CVD-REAL, que comentamos, se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que habían sido recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y a las mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo). Los pacientes   provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), del  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), del  Health Improvement Network (THIN), del Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....La proporción de inh SGLT2 fue de 53% para canagliflocina, 42% para dapagliflocina y 5% para empagliflocina.
En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2 frente a los que estaban tratados con otros ADNI  hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001). 
Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (IC 95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y de objetivo conjunto ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (IC 95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
Según los países los resultados fueron bastante homogéneos, lo que refuerza las conclusiones.
Como efectos limitantes no se evaluaron los eventos cardiovasculares  (ECV), fueran el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV).
Se trata del primer estudio poblacional y multicéntrico (6 países) en el que se demuestra que  los  los inh SGLT-2 (sobre todo canagliflocina y dapagliflocina)  en el mundo real  en comparación con otros ADNI reduce en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. Y todo ello en una población la que el 87% de la misma no era conocedora de presentar enfermedad CV, o sea eran básicamente de bajo riesgo (prevención primaria).
Señalábamos que en este medio estas moléculas se comportan de manera parecida, por lo que al parecer existiría un efecto de clase, al contrario de lo que comentábamos en el post del CANVAS, al tiempo que se reforzaría pues los resultados en ICC y MCC convergerían con los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.


Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925



miércoles, 30 de agosto de 2017

Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Un documento interesante que resume las evidencias que los grandes estudios sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) en el paciente con diabetes (DM) nos aportan. Nada nuevo, nada distinto a lo conocido y recomendado en los Standards of Medical Care in Diabetes de este año -2017- pero interesante por su concisión y recomendaciones según gradación de la evidencia.
Plantean a la HTA como un importante factor de enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica en el paciente con DM2 (que incluye a la insuficiencia cardíaca (IC), el síndrome coronario agudo (SCA), el infarto agudo de miocardio (IAM), la angina de pecho, revascularización coronaria o arterial, el accidente vásculo cerebral (AVC) o el ataque isquémico transitorio (AIT));  y en las  complicaciones microvasculares. Está demostrado que el tratamiento de la HTA reduce la ECV y la morbimortalidad debida a esta causa.
Se trata de una conferencia de consenso en la que actualizan los conceptos que sobre este tema habían publicado en el 2003  la American Diabetes Association (ADA), y que no hace más que refrendar lo publicado en los Standards del ADA de este último año.
Recomiendan tomar la presión arterial (PA) en cada visita rutinaria al paciente con DM. Inicialmente en ambos brazos con las que descartar anormalidades (estenosis...), y confirmarlo en días distintos dentro del mes si su PA es ≥140/90 mmHg para llegar al diagnóstico (A) y tras ello consolidar el objetivo (B).
El MAPA (Automated office blood pressure) ha sido utilizado en dos de los grandes estudios como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)  y el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) y es muy útil para descarta la HTA de bata blanca (alta en la consulta pero normal en el domicilio) y la HTA enmascarada (normal en la consulta pero HTA en el domicilio), aunque determina una PA entre 5-10 mmHg inferior a las detectadas en la consulta. Sin embargo, la mayoría de estudios sobre los que se basan la recomendaciones se ha realizado sobre valores de PA detectados a nivel ambulatorio. El umbral del ≥ 140/90 mmHg (A) es el que se ha determinado a partir del cual se asocia de forma importante con los ECV, muerte y complicaciones microvasculares.
La monitorización domiciliar de la PA (AMPA) debe ofrecerse a todos los pacientes con HTA pues  ayuda a identificar la HTA de bata blanca (B), y a su vez si existe tratamiento antihipertensivo ayuda al cumplimiento y la adherencia terapéutica (B)
En el paciente con DM no se debe olvidar a la hipotensión ortostática, debida a la neuropatía autonómica  o a la depleción de volumen generada o exacerbada por los fármacos antihipertensivos o antidiabéticos (inh SGLT-2) o al mal control metabólico (hiperglucemia). Por definición es cuando la PA sistólica (PAS) se reduce 20 mmHg y/o la PA diastólica (PAD) en 10 mmHg en posición de bipedestación dentro  los 3 minutos siguientes al estado sedente o supino. Una situación corriente en el paciente con DM2 con HTA y que se asocia con un aumento de la mortalidad y de IC. En este sentido, es importante seleccionar cuidadosamente el tipo de fármaco antihipertensivo (valorar los betabloqueantes y diuréticos)  y el horario en el  que se prescribe (dosis nocturnas que requieran ajustes).
Si bien es cierto que ≥140/90 mmHg es útil para el diagnóstico, objetivos más ajustados 130/80 mmHg (B) o 120/80 mmHg podrían ser beneficiosos en determinado grupo de pacientes, por ejemplo en aquellos con antecedentes de AVC o albuminuria, siempre y cuando los efectos secundarios fueran asumibles. No obstante, el ACCORD-BP (efectos de un control intensivo de la PA por debajo de 120 mmHg frente a convencional 140 mmHg), el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT), o el más reciente estudio SPRINT (que ya comentamos) no permiten afirmar que el control intensivo mejore los resultados cardiovasculares en pacientes con DM2. En el ACCORD-BP se mejoró el riesgo de padecer AVC.
En sentido contrario, deberíamos ser menos estrictos en los objetivos de PA en las personas mayores con limitaciones funcionales, polifarmacia, y/o comorbilidad… 
Si bien el umbral de ≥140/90 mmHg es útil para el tratamiento farmacológico, valores de 120/80 mmHg ya serían indicativos de iniciar consejos del cambios de los estilos de vida (pérdida de peso, reducción calórica, incremento actividad física, restricción ingesta de sodio, incremento ingesta frutas y verduras, consumo de productos lácteos desgrasados, evitar el hábito tabáquico y reducción de la ingesta de alcohol)  que puedan evitar o retrasar el tratamiento farmacológico.(B)
El control de los fármacos que utilizados de forma marginal y pueden elevar la presión como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) que incrementan la PAS en una media de 5 mmHg. El control de la apnea del sueño (SOAS) también reduce la PA según diversos estudios en pacientes con DM2.
El tratamiento farmacológico inicial de los pacientes con DM y HTA depende de la gravedad de ésta, de modo que si se encuentra entre 140/90 y 159/99 mmHg se empezaría con modificación de los estilos de vida y  con un solo fármaco (A), pero en presiones superiores a 160/100 mm Hg con una combinación de dos fármacos (A). Los fármacos antihipertensivos que han demostrado ser útiles al inicio del tratamiento en prevención de ECV se encuentran los IECA, ARA2, los diuréticos tiacídicos, y los calcioantagonistas dihidropiridínicos (A). En pacientes con albuminuria (albuminuria/creatinina ≥  30 mg/g) el tratamiento inicial debería ser un IECA o un ARA2 con el objetivo de reducir el riesgo de daño renal progresivo (B).
Los betabloqueantes son útiles si existe el trasfondo de una SCA o IC pero no han demostrado reducir la mortalidad en ausencia de éstas dos situaciones. Por otro lado no se recomienda la combinación de IECA y ARA2 pues al margen de no aportar beneficios a nivel ECV aumenta los efectos secundarios del tipo hiperpotasemia, síncope y daño renal agudo.
En el caso que se utilicen IECA, ARA2 o diuréticos deberá determinarse la creatinina y la tasa de filtración estimada (e FG) y evaluar los niveles de potasio (B).
En el caso que el paciente no responda a tres fármacos (hipertensión resistente o refractaria) en los que se incluyan un diurético debe ser remitido a un especialista (E)
Un documento interesante para conservar y consultar.

de Boer IH, Bangalore S, Benetos A, Davis AM, Michos ED, Muntner P, Rossing P, Zoungas S, Bakris G.Diabetes and Hypertension: A Position Statement by the American Diabetes Association.
Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1273-1284.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2017
Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017




viernes, 25 de agosto de 2017

Aumentan las hipoglucemias graves independientemente del cambio en la medicación en Alemania

Aumentan las hipoglucemias graves independientemente del cambio en la medicación en Alemania

Una de las preguntas que nos hacemos constantemente es ¿cuál es la influencia del cambio en la prescripción en las tasas de hipoglucemias?. Como vimos en un estudio anterior en EEUU (Lipska et al), el cambio en las tasas de hipoglucemias entre el 2006–2013 en EEUU no eran apreciables. Sin embargo las  modificaciones prescriptoras tampoco habían sido importantes. Según este análisis, entre el 2006 y el 2013 la metformina (MET) aumentó del 47,6 al 53,5%, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4  (inh DPP-4) del 0,5 al 14,9%, y  la insulina (INS) del 17,1 al 23,0%. Concomitantemente  las sulfonilureas (SU) pasaban del 38,8 al 30,8% y las glitazonas del 28,5 al 5,6% (p inferior a 0,001). En este análisis, la tasa global de hipoglucemia grave (que requirió asistencia en el hospital) no se movió manteniéndose en el 1,3 por 100 personas y año (p por tendencia = 0,72) desde el 2006 al 2013, aunque disminuyendo en las personas de más edad  (de 2,9 al 2,3%, p inferior a 0,001)  pero manteniéndose alta entre los paciente que presentaban dos o más comorbilidades, del 3,2 al 3,5 (p = 0,36).
La hipoglucemia es un asunto importante sobre todo en las personas ancianas pues es causa de caídas, alteraciones cognitivas, problemas cardiovasculares, aumento de la mortalidad y alteración de la calidad de vida. De ahí que esta complicación sea el factor limitante más importante para intensificar el objetivo glucémico, sobre todo en estas edades. La irrupción de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ANDI) sin riesgos hipoglucémicos han generado grandes esperanzas en este aspecto.
En general, los ANDI orales son hasta el momento la segunda causa, tras los anticoagulantes, de atención hospitalaria urgente debida a tratamientos farmacológicos.
Los nuevos ANDI como los inh DPP-4 y los análogos de glucagon-like peptido-1 (GLP-1) han demostrado unas bajas tasas de hipoglucemias graves, de ahí que los cambios en los patrones de prescripción deberían haber producido algún cambio en las tasas de hipoglucemias. Para ello traemos a colación aquí un trabajo que compara la incidencia de hipoglucemia grave entre los años 2006 y 2011 en Alemania y valora cual fue la prescripción de fármacos antidiabéticos y sus dosis durante 3 meses y los eventos hipoglucémicos graves detectados.
Se trata de un estudio poblacional transversal en base a los datos aportados por la más grande  aseguradora  sanitaria de Alemania la Allgemeine Ortskrankenkasse (AOK). Se identificaron a los adultos con DM2 (6,35 millones en el 2006 y 7,52 millones en el 2011) y los episodios de hipoglucemia grave. Los ADNI se identificaron por el código farmacológico (“Anatomical Therapeutic Chemical code”) definiendo la dosis diaria de cada medicación utilizada.
Según este análisis las tasas de hipoglucemias graves fue de 460 por cada 100.000 personas y año en el 2006 y de 490 por cada 100.000 personas y año en el 2011.
Según los fármacos utilizados y las hipoglucemias, el 10,9% en el 2006  y el 7,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves se debieron a las sulfonilureas (SU), mientras que en dichos períodos temporales el 12,7% y 9,3% respectivamente correspondió a la combinación de metformina (MET) y SU.
Sin embargo, en el 2006 no hubo prescripciones de inh DPP-4 o de análogos GLP-1 implicadas en las hipoglucemias, aunque sí en el 2011, 1,55% con inh DPP-4 y un 0,17% con análogos GLP-1.
En cuanto a la insulinoterapia, la INS estuvo implicada en el 11,3% en el 2006 y en el 10,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves detectadas, al tiempo que los análogos de la  INS aumentaron en su prescripción del 5,4% al 8,1% y las INS mezcladas disminuyeron del 19,7% al 14,0% en los pacientes que habían padecido una hipoglucemia.
Si se comparaba con la MET los pacientes que recibían un análogo de INS tuvieron mayor riesgo de hipoglucemia grave tras ajustarlo por edad, sexo, diagnóstico de nefropatía y año de extracción de los datos, el odds ratio fue de  14,6 (IC 95% 13,3 –15,9).
Como en el estudio ADVANCE, el prototipo de individuo que presentó hipoglucemias graves fue un paciente mayor con nefropatía.
Concluyen que la incidencia de hipoglucemia grave en Alemania se ha incrementado entre el 2006 y el 2011 a pesar del aumento en la utilización de los nuevos fármacos y el descenso de la utilización de las insulinas. 
 En el sentido del análisis de Lipska et al en EEUU, en Alemania los cambios prescriptores no han sido suficientes para invertir la tendencia en hipoglucemias graves, si bien es cierto que los cambios  en la medicación son lentos y no drásticos. La disminución en la prescripción de SU  y de INS humana con el incremento de los inh DPP-4 y de los análogos de INS no han podido controlar a nivel poblacional las tasas de hipoglucemias graves. Sin embargo, lo sorprendente es que aumenten. La explicación, según mi opinión, es que el aumento de la preocupación en el control glucémico haya ajustado más los objetivos con ello haya generado un sobretratamiento sobre todo en personas mayores y con ello aumentado el riesgo de hipoglucemias; de ahí que, incluso con los inh DPP-4 en el 2011 se detectaran hipoglucemias graves. En el estudio de Lipska et al que comentamos, el 62% de las personas mayores en EEUU tenían una HbA1c inferior a 7% y alrededor del 60% de éstos estaban siendo tratados con SU o INS. Una HbA1c inferior a 7% en estas edades es indicativo de sobretratamiento, y en este sentido la HbA1c media entre los pacientes que estaban en tratamiento con INS (media de 68 años) era de 6,6%, lo que indicaría sobretratamiento en esta población.

Müller N, Lehmann T, Gerste B, Adler JB, Kloos C, Hartmann M, Kramer G, Kuniss N, Müller UA. Increase in the incidence of severe hypoglycaemia in people with Type 2 diabetes in spite of new drugs: analysis based on health insurance data from Germany. Diabet Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1111/dme.13397. [Epub ahead of print]


Lipska KJ, Yao X, Herrin J, McCoy RG, Ross JS, Steinman MA, Inzucchi SE, Gill TM,  Krumholz HM, Nilay, Shah ND. Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006–2013
Diabetes Care 2016 Sep; dc160985. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0985



martes, 15 de agosto de 2017

El paciente con diabetes sin enfermedad coronaria tendría el mismo riesgo que los pacientes sin diabetes sin esta condición

El paciente con diabetes sin enfermedad coronaria tendría el mismo riesgo que los pacientes sin diabetes sin esta condición

El paciente con diabetes tipo 2 (DM2) ha sido considerado un paciente con un riesgo equivalente a aquel sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad coronaria (CAD), o sea a grandes rasgos, con todas las matizaciones al estudio de Haffner el al,  sería considerado como un “equivalente coronario”. Sin embargo, aun admitiéndose que este riesgo estaría sobreestimado (Evans JM et al) no cabe duda que este riesgo es netamente superior a los pacientes sin DM2. De ahí  que sea conveniente evaluar el riesgo de CAD en los pacientes con DM2 habida cuenta que la mayoría de éstos deberán hacer un tratamiento preventivo con estatinas, aspirinas y antihipertensivos con las que prevenir o evitar el infarto agudo de miocardio (IAM). En general cualquier paciente con DM2 y uno o más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) debería hacer un tratamiento preventivo de la CAD. Dentro de éstos se encontrarían factores no modificables como la edad, sexo, historia familiar prematura de CAD, o modificables como el hábito tabáquico, la hipertensión arterial (HTA), la hipercolesteronemia...
El tema, aún hoy, se encuentra en distinguir los pacientes con DM2 con alto o bajo riesgo de presentar un evento CAD, lo que no es fácil.
El estudio que comentamos desarrolla esta idea determinando el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) a partir de los resultados clínicos a largo plazo en pacientes con o sin DM y con o sin CAD obstructivo determinado por angiografía coronaria (AGC).
Se trata de una cohorte de pacientes registrados en el Western Denmark Heart a los que se les había practicado una AGC entre enero del 2003 y diciembre del 2012 que fueron estratificados según la presencia de CAD obstructiva y DM (tanto tipo 1 como tipo 2).
Los objetivo fue determinar la mortalidad por cualquier causa (MCC), mortalidad cardiovascular (MCV), e IAM calculando el riesgo en forma  de  “rate ratios” (RR) ajustados y no ajustados  en pacientes con DM2 y sin DM2.
Se incluyeron a 93.866 pacientes de los cuales 12.544 (13,4%) tenían DM al mismo tiempo que una AGC realizada. El seguimiento medio fue de 4,1 años.
Según este análisis los pacientes con o sin DM y sin CAD obstructivo por AGC  tuvieron el mismo riesgo ajustado de MCC RR 1,03 (IC 95% 0,92–1,15), de MCV  RR 1,21 (IC 95% 0,90–1,64) y de IAM RR 0,88 (IC 95% 0,65–1,17). Sin embargo, aquellos pacientes con DM sin CAD estaban tratados con más frecuencia con estatinas (75,3% frente a 46,0%) y aspirina (65,7% frente al 52,7%) que los pacientes sin DM y CAD.
En general, se admite que los pacientes con DM tienen el doble de riesgo de IAM o de MCC que los no DM cuando presentan CAD. Sin embargo, en este estudio señalan que en el mundo real  los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  AGC suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
Tal vez sea que desde el estudio de  Haffner se haya modificado el tratamiento preventivo de nuestros pacientes con DM y con ello rebajado el RCV asemejándolo al no DM sin CAD. 
Hay que decir que en esta cohorte, frente a la Haffner, los pacientes eran más jóvenes (45-65 años) y fueron clasificados según la historia previa de IAM (de ahí la AGC) . Con todo, los estudio posteriores a Haffner, como Evans JM et al, o metaanálisis al respecto (Bulugahapitiya U et al) ya mostraron que los pacientes con DM sin historia de IAM frente a pacientes sin DM pero con IAM previo su riesgo de presentar un IAM era un 44% inferior. Sin embargo, ninguno de estos estudios evaluó el impacto de la CAD determinada por  AGC y el incremento de la conciencia de la medicación profiláctica, estatinas incluidas, en la modificación del riesgo de ECV.

Olesen KKW, Madsen M, Egholm G, Thim T, Jensen LO, Raungaard B, Bøtker HE, Sørensen HT, Maeng M. Patients With Diabetes Without Significant Angiographic Coronary Artery Disease Have the Same Risk of Myocardial Infarction as Patients Without Diabetes in a Real-World Population Receiving Appropriate Prophylactic Treatment. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1103-1110. doi: 10.2337/dc16-2388. Epub 2017 Jun 8.


Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pÿoral¨a K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease
in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial
infarction. N Engl J Med 1998;339:229–234

Evans JM, Wang J, Morris AD. Comparison of cardiovascular risk between patients with type 2
diabetes and those who had had a myocardialinfarction: cross sectional and cohort studies.
BMJ 2002;324:939–942

Lee CD, Folsom AR, Pankow JS, Brancati FL;Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study
Investigators. Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic adults with or without history
of myocardial infarction. Circulation 2004;109:855–860


Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2009;26:142–148



viernes, 11 de agosto de 2017

La terapia insulínica basal-plus tiene una efectividad semejante a la basal-bolus

La terapia insulínica basal-plus tiene una efectividad semejante a la basal-bolus

La terapia insulínica puede instaurarse al diagnóstico de la enfermedad diabética (DM) o como parte de un proceso de “fallo secundario” de la célula beta pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Su adición al tratamiento tiene que ver con alcanzar unos objetivos metabólicos y así prevenir las complicaciones que esta enfermedad pueda producir.
El inicio temprano puede ser necesario, pero su retraso suele ser la norma, con demoras en su introducción que pueden sobrepasar los 7 años (en UK) con HbA1c entre 9,4-9,8% , o de 3 años  (USA) tras la introducción de los fármacos orales no insulínicos (ADNI) con medias de HbA1c de 9,6%, o, 9,2% en Francia....
La intensificación del tratamiento insulínico sigue un comportamiento parecido tras la introducción de la insulina basal, pasando de los 3,7 años en UK en pacientes con DM2 y HbA1c superiores a 7,5%. Solo el 30% de los que tendrían que intensificar el tratamiento insulínico lo hacen y de aquellos que intensifican el 47% reciben terapia basal-bolus, 43% insulina mezclada y el 10% añaden un agonista de los glucagon-like peptide-1 (GLP-1), siguiendo el esquema propuesto por los Standards Medical Care del American Diabetes Association (ADA) de este año.
En Europa, el estudio PANORAMA mostró como son muchos los factores que influyen en el escaso control glucémico, factores como la escasa adherencia a la medicación y a las recomendaciones sobre los estilos de vida, complejidad del tratamiento médico...y en los médicos el rechazo o renuencia a iniciar o intensificar el tratamiento insulínico, debidos a la falta de experiencia, falta de motivación, efectos secundarios (ganancia ponderal e hipoglucemias)...
Tanto la ADA como la European Association for the Study of Diabetes (EASD) como la  American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) recomiendan empezar con la insulina basal al inicio del tratamiento insulínico; la International Diabetes Federation (IDF), por su parte, señala también a las mezclas de insulinas, y la National Institute for Health and Care Excellence (NICE)  tanto la insulina basal, la pauta basal-bolus como las insulinas mezcladas. En la intensificación difieren poco según las Guía de Práctica Clínica  (GPC), sean  ADA, EASD, AACE,  ACE, IDF o  NICE.
Tras ajustar la insulina basal se recomienda para la intensificación del tratamiento añadir o una insulina en las comidas (de una a tres insulinas de acción rápida), o un tránsito a dos o tres insulinas premezcladas, o la adición de un agonista de los GLP-1. El término “basal-bolus” comprende la terapia insulínica con una insulina basal y tres inyecciones de insulina rápida diaria, en cambio el término “basal -plus” generalmente se utiliza cuando a la insulina basal se le añade de una a tres inyecciones insulina de rápida por día. 
Los últimos metaanálisis al respecto muestran, al contrario de lo que se supone, que las terapias basal-plus y basal-bolus son tan efectivas como los regímenes con insulinas mezcladas, sin existir diferencias significativas en ganancia ponderal e hipoglucemias.
La revisión sistemática con metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados identificados a partir de PubMed,  que comentamos relaciona la intensificación progresiva a partir de la insulina basal, a regímenes basal-plus, frente a basal-bolus en pacientes con DM2, valorando los enfoques que se utilizan para definir a la comida principal como la iniciadora de la pauta basal-plus, las diferencias entre los algoritmos de dosificación de la insulina y la importancia de la automotivación y autonomía del paciente para alcanzar el control glucémico óptimo.
En el esquema de intensificación del tratamiento insulínico el primer paso es optimizar las dosis de insulina basal con las que alcanzar una glucemia basal en ayuna de alrededor de 6,7 mmol/l, algo que se consigue en alrededor del 40% de los pacientes con HbA1c al inicio de 9% y permite utilizar una sola dosis de insulina al día. 
Encuentran que el régimen basal-plus puede generar un control glucémico equivalente (pocas diferencias) al que se obtiene con un régimen basal-bolus y con menos inyecciones prandiales.  Por lo que concluyen que siendo ambos regímenes efectivos, el basal-plus es más simple, más  práctico y, por tanto, más fácil de aceptar, lo que le haría más útil al inicio de la intensificación insulínica.
Concluyen que el esquema de intensificación insulínica debe ser lo más simple posible dando la mayor importancia a la capacitación del paciente (empowerment) y  a la autonomía del individuo a la hora de modificar las dosis, lo que es más fácil de conseguir con pautas más sencillas como la basal-plus. 

Raccah D, Huet D, Dib A, Joseph F, Landers B, Escalada J, Schmitt H. Review of basal-plus insulin regimen options for simpler insulin intensification in people with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2017 Jun 2. doi: 10.1111/dme.13390. [Epub ahead of print]

de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, Bradley C, Eschwège E, Gönder-Frederick L, Maheux P et al. Current level of glycaemic control and its associated factors in patients with type 2 diabetes across Europe: data from the PANORAMA study. Clin Endocrinol 2014; 80: 47–56.

Giugliano D, Chiodini P, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Intensification of insulin therapy with basal-bolus or premixed insulin regimens in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine 2016; 51: 417–428.

Wang C, Mamza J, Idris I. Biphasic vs basal bolus insulin regimen in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2015; 32: 585–594.


viernes, 4 de agosto de 2017

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.


sábado, 29 de julio de 2017

Técnicas de inyección de la insulina según la evidencia científica

Técnicas de inyección de la insulina según la evidencia científica (Forum for Injection Technique)

El  Forum for Injection Technique (FIT) UK provee de unas recomendaciones según las últimas evidencias publicada en la terapia inyectable con insulina. Se trata de una iniciativa británica que surgió hace 16 años en médicos y enfermeras preocupados por este problema, en la actualidad se encuentra en diversos países alrededor del mundo. El documento en pdf es accesible en inglés.
Estas recomendaciones son importantes pues se ha demostrado que dos tercios de los pacientes con diabetes (DM) con lipohipertrofias se deben fundamentalmente a una falta de rotación o una mala rotación en los sitios de inyección. En éstos el 39,1% tendrían hipoglucemias inexplicables y en un 49,1% variaciones glucémicas sin causa aparente.  También éstos utilizan más insulina que aquellos que no tienen estas complicaciones aumentando los riesgos y los costes del tratamiento.
A su vez se ha demostrado que educar en las técnicas de inyección reduce la HbA1c hasta en un 0,5% el control metabólico del paciente, lo que no es baladí.
La información/formación en esta técnica exige que la aplicación la haga el paciente delante del profesional para que éste pueda evaluar que la técnica empleada es correcta. Es importante utilizar técnicas para reducir el miedo a la inyección y al dolor. Las plumas con agujas más cortas (4 mm) se aceptan mejor (menos dolorosas) que las agujas de jeringas que utilizan viales de insulina. La temperatura de la insulina que se está utilizando debe ser la de la habitación pues demasiado fría duele más. La inyección de insulina debe hacerse lentamente y debe apretarse el embolo o botón (pluma) hasta el final contando hasta 10, tras lo que se extrae la aguja. Agujas que deben ser nuevas en cada inyección. Es importante la rotación de las inyecciones pues la insulina no se absorbe correctamente si siempre se inyecta en el mismo sitio y es causa de lipohipertrofia (tejido que se nota, agrandado, firme y abultado).  Mover al menos 1 cm de la inyección previa pudiendo utilizar los muslos, partes posteriores de los brazos, abdomen y nalgas. Si se precisan inyectar muchas unidades podrá dividirse en dos inyecciones (menor volumen) menos dolorosas.
Una monografía actualizada, práctica e interesante. Y sobre todo accesible on line.


The Forum for Injection Technique (FIT) UK provides evidence-based best practice ...
UK Injection and Infusion Technique Recommendations. 4 DATE PUBLISHED: October 2016

Tandon N, Kalra S, Balhara YPS, Baruah MP, Chadha M, Chandalia HB, et al Forum for Injection Technique and Therapy Expert Recommendations, India: The Indian Recommendations for Best Practice in Insulin Injection Technique, 2017. Indian J Endocrinol Metab. 2017 Jul-Aug;21(4):600-617. doi: 10.4103/ijem.IJEM_97_17.


domingo, 23 de julio de 2017

La inercia terapéutica condicionaría no alcanzar los objetivos glucémicos

La inercia terapéutica condicionaría no alcanzar los objetivos glucémicos

Desde que los dos grandes estudios, el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en la diabetes tipo 2 (DM2) y el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pero en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) mostraron como el control estricto glucémico retrasaba el inicio y la progresión de la albuminuria y la retinopatía, y más recientemente los eventos cardiovasculares (ECV) tipo infarto agudo de miocardio (IAM), quedo claro que el buen control metabólico es un objetivo a alcanzar en el paciente con DM. Sin embargo, a partir del  estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), que tuvo que suspenderse precozmente -3,5 años- al aumentar la mortalidad  por ECV  y no cumplir con  el objetivo primario (IAM,  accidente vásculo cerebral -AVC- y muerte cardiovascular -MCV), el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation) y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) que no mostraron mejorías cardiovasculares -CV- en el control glucémico estricto, aunque si a nivel microvascular (microalbuminuria), condicionó que las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomendaran la   la individualización de los objetivos glucémicos.
Con todo, la importancia del control intensivo en estos estudios queda patente en las complicaciones microvasculares a largo plazo. Sin embargo, a pesar de las GPC muchas personas con DM2 no cumplen con los objetivos glucémicos. El trabajo que comentamos intenta identificar los factores, actitudes y práctica de los profesionales sanitarios a partir de la literatura reciente, que puedan explicar que existan unas bajas tasas de buen control glucémico.
Para ello se hizo una búsqueda a partir de la base de datos médica de PubMed entre enero del 2011 y julio del 2015, complementado con búsquedas de resúmenes de congresos médicos en DM entre 2014-15 y disponibles por vía electrónica. 
Según ésta bibliografía, y un poco en la línea de los estudios que hemos comentado en este blog, el control glucémico inadecuado se encuentra entre el 40-60% de los pacientes con DM.
Según este análisis la inercia terapéutica es uno de los condicionantes más importantes del mal control glucémico en la mitad de los pacientes con DM2, como hemos comentado en otros posts.  Los médicos con frecuencia toleran largos períodos de una hiperglucemia moderada asi como trasmiten bajas expectativas a sus pacientes, lo que hace que existen retrasos de hasta 3 años o más en la intensificación del tratamiento con fármacos hipoglucemiantes.
Se concluye que  la mitad de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos glucémicos aumentando con ello el riesgo de complicaciones relacionadas con su enfermedad y que parte de ello se relaciona con una inercia terapéutica que retrasa la intensificación del tratamiento durante largo tiempo. 


Blonde L, Aschner P, Bailey C, Ji L, Leiter LA, Matthaei S; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Gaps and barriers in the control of blood glucose in people with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017 May;14(3):172-183. doi: 10.1177/1479164116679775. Epub 2017 Feb 1.