jueves, 28 de abril de 2016

Se refuerza el papel de la metformina como primera opción según una revisión sistemática

Se refuerza el papel de la metformina como primera opción según una revisión sistemática

En la actualidad de las 7 clases de fármacos antidiabéticos que disponemos se sigue considerando a la metformina (MET) como el más seguro, eficaz y costefectivo para iniciar la terapia farmacológica. Los distintos documentos comparativos publicados por la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) comparando monoterapias y combinaciones de fármacos, han mantenido esta idea pero  han ido adaptándose a la circunstancias habida cuenta los nuevos fármacos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en escaso intervalo de tiempo. Así en la actualidad la familia de los inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), de los análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1),  y últimamente de los inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2), están influyendo en las recomendaciones. 
A la sazón, en un post anterior mostramos como la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, a partir del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). Sin embargo,  las conclusiones del  UKPDS 34 se hicieron a partir de un subgrupo de pacientes obesos. Resultados que, al parecer, no fueron reproducidos en otros estudios. 
La revisión sistemática con metaanálisis, que comentamos, intenta llenar este hueco enfrentando las antiguas medicaciones (MET y sulfonilureas -SU) con las nuevas. Comparando la efectividad y la seguridad de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) a corto y largo espacio de tiempo. La revisión se hizo en comparaciones en monoterapia y en combinación cuando se incluía a la MET.
Para ello se hizo una búsqueda sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales en  MEDLINE, EMBASE, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials entre abril del 2009 y marzo del 2015. Actualizándose la búsqueda hasta diciembre del 2015  mediante  MEDLINE (aunque no se señala si se introdujeron los estudios encontrados en el análisis). Así como se buscó en agencias controladoras como la  ClinicalTrials.gov sobre ECA en curso y los registrados en la FDA (no publicados o literatura gris). Se compararon una a una la MET con las  glitazonas (TZD), las SU, los inh DPP-4, los GLP-1, y los inh SGLT-2. Se evaluó la mortalidad por cualquier causa (MCC), los resultados cardiovasculares (ECV), microvasculares, resultados intermedios y la seguridad.
Se incluyeron 204 estudios, de los cuales 116 fueron nuevos en esta revisión (por las fechas y el texto intuimos que no se incluyeron los nuevos de seguridad cardiovascular del  EMPAREG, TECOS, o ELIXA (la comparación fue frente a placebo). El 81% fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Solo 22 estudios (7 ECA) duraron más allá de 2 años y uno solo específico como objetivo primario el cardiovascular (CV). Los pacientes introducidos tenían sobrepeso o eran obesos con una HbA1c entre 7-9%.
También se incluyeron estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos. El 67% de los estudios estaban o habían recibido fondos de la industria farmacéutica.
En mortalidad por cualquier causa (MCC) y objetivos macro y microvasculares se encontró una evidencia potencia moderada de la MET en monoterapia y la MCV a largo plazo (≥2 años) comparada con las SU (2 ECA, 3.199 participantes) y 3 estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos (115.105 individuos). Dentro de los dos ECA el   ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), ya comentado en otros post se hizo en pacientes con DM2 recién diagnosticados y sin tratamiento previo. La incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) fue ligeramente más baja con la MET (seguimiento medio de 4 años) frente a la glibenclamida (gliburide). El segundo estudio fue el  SPREAD-DIMCAD (Study on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease), pequeño ECA realizado en China entre pacientes con enfermedad coronaria, mostrando menor riesgo de MCV con la MET que con la SU. 
No se muestran otras comparaciones entre MET u otros ADNI (head-to-head), en este apartado de MCV. La reducción de los niveles de HbA1c fueron parecidas entre todas las monoterapias y en las combinaciones que llevaban MET, excepto con los inhibidores de los DPP-4, que es algo menos. En cuanto a los efectos secundarios son los conocidos y ya comentados en otros metaanálisis, mayor riesgo de hipoglucemia con las SU,  efectos gastrointestinales con la MET y los análogos de los GLT-1, aumento de peso con las SU, glitazonas e insulina…
Se hace notar la insuficiencia de evidencias y que la mayoría de estudios son de corta duración.
Según esta revisión sistemática hasta marzo del 2015 se reforzaría a la MET como fármaco en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2, por su seguridad, y efectos beneficiosos sobre la HbA1c, peso y MCV (en comparación con las SU)

-Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, Chu Y, Iyoha E, Segal JB, Bolen S. Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2016 Apr 19. doi: 10.7326/M15-2650. [Epub ahead of print].


--Bolen S, Tseng E, Hutfless S, Segal JB, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: an update. Comparative effectiveness review no. 173. (Prepared by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center under contract 290-2012-00007-I.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2016. 

domingo, 24 de abril de 2016

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre las evidencias en el tercer nivel, cuando la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) fallan, hemos hablado poco. Y es  que no existen excesivas revisiones al respecto,  pues las evidencias son escasas y en la actualidad la irrupción de nuevas familias farmacológicas en el arsenal terapéutico hace que los criterios vayan cambiando, habida cuenta el descenso en la prescripción de las SU al comparar los efectos secundarios de éstas con los nuevos fármacos.
Uno de los documentos accesibles al respecto, es la revisión de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2º y 3º escalón de tratamiento, que ya comentamos en su día. Según estos documentos, cuando la MET asociada a la SU falla hay que  añadir insulina, inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1) o glitazonas (TZD), estas combinaciones producían parecidas reducciones de la HbA1c. Algo que, al parecer,  no sucedía al añadir las meglitinidas o las alfaglucosidasas. En este escalón, como en el anterior, las diferencias se encuentran en los efectos secundarios, sean hipoglucemias o aumentos de peso, y en la coste-efectividad. En estas revisiones no se tenían en cuenta los nuevos inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2).
Hoy traemos aquí un metaanálisis para evaluar la eficacia comparativa y la seguridad de los antidiabéticos añadidos en la tercera línea de tratamiento (MET+SU) en pacientes con diabetes  tipo 2 (DM2) con mal control. Para ello se hizo una revisión sistemática en las bases de datos médicas de MEDLINE y la Cochrane CENTRAL hasta mayo del 2014  sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA), metaanálisis previos, artículos de revisión, así como literatura gris, y documentos de agencias reguladoras (www.clinicaltrials.gov). Los ECA evaluados incluían pacientes con DM2 que  a pesar del tratamiento con MET y SU  (≥ 1500 mg MET o dosis máxima tolerada y  ≥ 50% de la dosis máxima de SU, durante un período de al menos 3 semanas) presentaban mal control metabólico.
Se analizaron 20 ECA que evaluaron a 13 fármacos antidiabéticos. En comparación con el placebo o grupo control, todos los fármacos antidiabéticos redujeron la HbA1c pero en diferente magnitud, yendo el rango de menos en la acarbosa 7 mmol/mol (0,6%) al que más el liraglutide 13 mmol/mol (1,20 %). Los inh SGLT-2 redujeron el peso en el este nivel entre 1,43–2,07 kg, mientras las glitazonas, insulina glargina, y sitagliptina lo aumentaron (1,48–3,62 kg) en comparación con el placebo o control. En cuanto a la presión arterial (PA), los inh SGLT-2, la rosiglitazona y el liraglutide disminuyeron la PA sistólica frente al placebo/control, mientras a la pioglitazona, la insulina glargina o la sitagliptina (2,41–8,88 mm Hg) lo aumentaron. 
Según el riesgo de hipoglucemia, la insulina glargina, las glitazonas, el liraglutide, la sitagliptina y la canagliflozina incrementaron el riesgo de hipoglucemia en comparación con el placebo/control riesgo relativo –RR- 1,92–7,47, al tiempo que  la  insulina glargina y la rosiglitazona lo incrementaron en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes RR 2,81–7,47. 
Ningún fármaco antidiabético incrementó el riesgo de infecciones urinarias en este nivel, pero la canagliflozina incrementó el riesgo de infección genital en 3,9 veces en comparación con el placebo/control.
Concluyen, que cuando añadimos a la combinación MET+SU otro agente hipoglucemiante cambian los efectos secundarios y de seguridad de cada fármaco considerado por separado. Así fármacos que primariamente no tendrían riesgo de hipoglucemia, podrían presentarlo al añadirse a la MET+SU. Algo a tener en cuenta. 

Mearns ES1,2, Saulsberry WJ1,2, White CM1,2, Kohn CG3, Lemieux S1, Sihabout A1, Salamucha I1, Coleman CI1,2. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17.

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013


jueves, 21 de abril de 2016

¿Debe continuarse considerando a la metformina en la primera línea de tratamiento?

¿Debe continuarse considerando a la metformina en la primera línea de tratamiento?

Los nuevos estudios publicados en referencia a los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) están generando un ambiente revisionista de nuestro fármaco estrella, la metformina (MET). Hoy traemos aquí un artículo de  Boussageon et al en este sentido. Un artículo que pone el dedo en la llaga de los dogmas arrastrados sobre los beneficios cardiovasculares de la MET. Unos beneficios que no se aguantarían con la metodología de los estudios actualmente publicados, como el EMPAREG con la empagliflozina, o los que se van publicando de los inhibidores de los DPP-4 (TECOS …). Y es que la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, con la publicación del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). ¿Está justificado en la actualidad?
El  UKPDS 34 mostró una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) a los 10 años de riesgo relativo (RR) 0,64 (IC 95% 0,45 a 0,91) y por infarto agudo de miocardio (IAM) de RR 0,61 (IC 95% 0,41 a 0,89). El número necesario para evitar una muerte fue de 14 y la reducción del riesgo absoluto del 0,07. Lo que estaba muy bien. Sin embargo, como sabemos los resultados del  UKPDS 34 se extrajeron de un subgrupo de pacientes obesos (343 tratados con MET y 411 con tratamiento convencional). Estos resultados además  nunca fueron reproducidos en otros estudios, algo que sería imprescindible para poder validar las conclusiones. Metaanálisis posteriores, incluso del mismo firmante del artículo, no han reproducido estos resultados. 
Según estos autores, y con los que coincidimos, la metodología del UKPDS pudo generar defectos en forma de sesgos que pueden haber influido en los resultados, y con ello, en las recomendaciones  en de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Según esto en la publicación del  UKPDS 34 se mostró una diferencia en las tasas de muerte del 60% mayor entre los pacientes que recibían MET con sulfonilureas (SU) frente a aquellos con SU solas, algo que  se achacó a la casualidad.  No se difundió, se pasó por alto  (otros estudios han avalado estas conclusiones), debido, señalan, a lo que se llama  un sesgo de conocimiento producido por la divulgación en exceso de los beneficios de la MET que impide admitir un resultado contrario.
Señalan  que el UKPDS no es un ensayo clínico (ECA) con doble ciego ni existe un grupo control con placebo. De tal modo que los ECA sin doble ciego tienen la tendencia a sobreestimar la eficacia de los tratamientos estudiados. Existiendo una sobrestimación del 40% cuando la aleatorización no está garantizada ni es secreta. A su vez,  los cambios en la significación estadística del estudio durante el tiempo aumentan la probabilidad de que los resultados fueran debidos al azar.
De ahí que se plantee la pregunta de si los resultados a los 10 años, el supuesto efecto memoria (“legacy”) de los beneficios conseguidos en el control glucémico (fuera con MET, SU o insulina) y en la mortalidad cardiovascular son realmente fiables. En este aspecto hay que añadir que no se tiene en cuenta, además del  sesgos producido por la no ocultación de la aleatorización de los pacientes,  aquel llamado  de “deserción” en la cohorte, así solo 1525 (36%) de los 4209 pacientes iniciales fueron analizados, lo que hace que los resultados deban interpretarse con precaución.
Según esta crítica los resultados del UKPDS en relación a la MET deben tomarse con precaución habida cuenta los defectos metodológicos introducidos en el estudio.
Según este editorial, los defectos metodológicos y la insuficiente fuerza estadística de los efectos explicarían la discordancia en la eficacia cardiovascular de la MET.
Todo ello nos plantea la pregunta que sí al margen de los escasos efectos secundarios y coste-efectividad de la MET,  su  comportamiento a nivel cardiovascular  justificaría que se encontrara en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2.  ¿Debe continuar siendo la MET la puerta de entrada del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?.

Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Metformin as firstline treatment for type 2 diabetes: are we sure?. BMJ. 2016 Jan 8;352:h6748. doi: 10.1136/bmj.h6748.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet 1998;352:854-65.

Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy
in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Plos
Med 2012;9:e1001204.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]

martes, 19 de abril de 2016

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La European Medicines Agency (EMA) acaba de lanzar un comunicado de advertencia sobre un efecto adverso sorprendente detectado en el estudio no finalizado  CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) de no inferioridad y prevención cardiovascular (CV) en pacientes de alto riesgo CV  en el fármaco inhibidor cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh  SGLT2), canagliflozina, y es que aumenta el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. En el  estudio CANVAS participan 4.300 pacientes durante un seguimiento medio de 4,5 años (finaliza en el 2017). El CANVAS-R es un estudio sobre los efectos de la  canagliflozina sobre objetivos renales que se está realizando con una población parecida a la del CANVAS (lleva 0,75 años de seguimiento).
La posibilidad de que incremente el riesgo de amputaciones de extremidades inferiores (EEII) no ha sido confirmada, leemos.  Así, la incidencia de amputación de extremidades inferiores hasta este momento es de 7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día y de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, comparado con 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (diferencias no estadísticamente significativas). A este respecto, el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA ha solicitado del laboratorio fabricante evaluar si la canagliflozina puede causar incremento de las amputaciones de EEII.  Del mismo modo, ha solicitado información sobre este efecto adverso en el resto de fármacos antidiabéticos inhibidores de la SGLT-2 (dapagliflozina y empagliflozina).
En 12 estudios previos con canagliflozina no se observó este efecto adverso, señalan. Hay que remarcar que tanto el estudio CANVAS-R como el estudio CANVAS están realizados sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular y posible arteriopatía periférica.
Por ello se nos insta a extremar la revisión rutinaria de los pies con los que detectar úlceras diabéticas que sean susceptibles de ser tratadas evitando la infección y la ulterior complicación. Aquellos pacientes con antecedentes de amputaciones previas deben ser especialmente vigilados. En este aspecto, en aquellos pacientes que pudieran tener complicaciones derivadas de su pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.  
Tanto el CANVAS como el CANVAS-R no han sido suspendidos.

Lisa Nainggolan. EMA Probes Link With Diabetes Drug Canagliflozin, Toe Amputation. Medscape. April 15, 2016.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Canagliflozin_20/Procedure_started/WC500204901.pdf

domingo, 17 de abril de 2016

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

La utilización de los análogos de insulina de acción prolongada se ha impuesto a la clásica insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dado su menor riesgo de hipoglucemia nocturna y menor necesidad de pinchazos. Las insulinas glargina y detemir aparecieron en la década de los 90 y al tratarse de insulinas que habían sido estructuralmente modificadas hubo la preocupación de saber si existía algún riesgo de desarrollo del cáncer,  habida cuenta que eran moléculas que podía estimular la proliferación de células cancerosas y proteger contra la apoptosis al tener afinidad con los receptores IGF-I ( insulin-like growth factors) . 
En este sentido, como ya se comentó en su día, cuatro estudios observacionales en el 2009 señalaron que la insulina glargina podía incrementar el riesgo de cáncer. Estos estudios mostraron importantes defectos metodológicos lo que hizo que al final no se tuvieran en consideración sus conclusiones. El ensayo clínico aleatorizado (ECA) Outcomes Reduction with Insulin Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos, no observó (aunque el tiempo de seguimiento de 7 años fue corto para las conclusiones) que la insulina glargina se relacionara con algún tipo de cáncer. En el 2013 la European Medicines Agency (EMA) se pronunció que según los datos disponibles la insulina glargina no producía cáncer. Desde entonces se han realizados algunos metaanálisis de estudios observacionales al respecto, mostrando problemas de heterogeneidad de los estudios, de la calidad de los mismos lo que ha llevado a realizar esta otra revisión sistemática con metaanálisis de estudios observacionales focalizado en las fortalezas y debilidades de la metodología de los estudios incluidos en el análisis.
La revision sistemática se realizó siguiendo el protocolo de “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA). Se hizo una búsqueda en MEDLINE,
EMBASE via Ovid desde enero del 2000 (cuando se comercializaron) a octubre del 2014 sobre estudios observacionales (cohortes, estudios caso-control, caso-cohorte) que estudiaran la asociación entre los análogos prolongados de la insulina (glargina o detemir) y la incidencia del cáncer.
Se incluyeron en el análisis 16 cohortes y 3 estudios caso-control, con un rango poblacional de
1.340  a 275.164 pacientes. Todos los estudios evaluaron la insulina glargina y cuatro la insulina detemir. El rango de seguimiento de los pacientes fue de 0,9 a  7,0 años. De éstos, 13 de 15 estudios no encontraron asociación entre la insulina glargina e insulina determir con algún tipo de cáncer. Cuatro de 13 estudios encontraron un incremento en el riesgo de cáncer de mama con la insulina glargina. Según la calidad de la evaluación de los estudios 7 de estos incluyeron casos prevalentes de usuarios de este tipo de insulinas y 11 estudios no consideraron el período de latencia, 6 tuvieron sesgos relacionados con el tiempo estudiado, y los 16 tuvieron un período de seguimiento corto (menos de 5 años).
Concluyen que los estudios observacionales que evalúan el riesgo de cáncer de los análogos prolongados de la insulina tienen importantes deficiencias metodológicas que limitan las conclusiones. Por ello se mantienen las incertidumbres, sobre todo en relación con el riesgo del cáncer de mama.

Wu JW1, Filion KB2, Azoulay L3, Doll MK4, Suissa S5.  Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):486-94. doi: 10.2337/dc15-1816. Epub 2016 Jan 6.

Colmers IN, Bowker SL, Tjosvold LA, Johnson JA. Insulin use and cancer risk in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Diabetes Metab. 2012 Nov 14. pii: S1262-3636(12)00158-9. doi: 10.1016/j.diabet.2012.08.011. [Epub ahead of print]

Bordeleau L1, Yakubovich N, Dagenais GR, Rosenstock J, Probstfield J, Chang Yu P, Ryden LE, Pirags V, Spinas GA, Birkeland KI, Ratner RE, Marin-Neto JA, Keltai M, Riddle MC, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC; ORIGIN Trial Investigators. The association of basal insulin glargine and/or n-3 fatty acids with incident cancers in patients with dysglycemia. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1360-6. doi: 10.2337/dc13-1468. Epub 2014 Feb 26.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf

viernes, 15 de abril de 2016

Los fármacos antipsicóticos en jóvenes y el riesgo de diabetes tipo 2

Los fármacos antipsicóticos en jóvenes y el riesgo de diabetes tipo 2

Existen estudios que relacionan la utilización de fármacos antipsicóticos (APS) con la aparición de prediabetes, glucosa basal alterada (GBA), insulinorresistencia y aumento del riesgo de diabetes tipo 2 (DM2). La aparición de  los  APS de segunda generación (APSs) al parecer no ha hecho cambiar este riesgo.
En los pacientes más jóvenes la utilización de los  APSs ha aumentado de una manera importante no solo para el tratamiento del alteraciones psiquiátricas relacionadas con la  esquizofrenia sino como tratamiento de otras entidades no psicóticas del tipo trastorno bipolar, irritabilidad relacionada con el  autismo, el síndrome de la  Tourette...y otros trastornos fuera de indicación,  como impulsibilidad, comportamiento agresivo, depresión y ansiedad.
Sobre los  efectos secundarios de los APS a largo plazo se sabe poco. Es conocido que los APSs han mostrado menos efectos  neuromotores que los APS de primera generación (APSp) pero al parecer tienen más efectos cardio-metabólicos del tipo del aumento de peso,  dislipemia, y alteraciones glucémicas, incluída la DM2. El tiempo de latencia entre la exposición al fármaco, las dosis del mismo y la aparición de estos efectos secundarios son variables pudiendo presentarse incluso en corto período de tiempo y con dosis pequeñas. Más rápido y con más importancia en pacientes jóvenes que en adultos. Sea como fuere, la falta información sobre el riesgo de síndrome cardiometabólico y de la DM2 de estos fármacos en personas jóvenes, es por lo que instó a realizar una revisión sistemática con metaanálisis de la incidencia de la DM2 en pacientes expuestos a terapia antipsicótica en comparación con individuos con controles psiquiátricos e individuos sanos. A su vez se identificaron los potenciales moduladores del riesgo de DM2.
Para ello se hizo una búsqueda sistemática en PubMed y en  PsycINFO hasta 4 de mayo del 2015, sobre estudios longitudinales que documentaran la incidencia de la DM2 en jóvenes entre 2 y 24 años que hubieran sido expuestos a medicación antipsicótica durante al menos 3 meses. Se realizó un metaanálisis con metodología de determinar el riesgo de DM2 según los efectos aleatorios y por metaregresión.
El objetivo primario fue el de determinar el riesgo acumulado de DM2 y la tasa de incidencia de DM2 por paciente y año. El objetivo secundario fue la comparación entre los resultados del objetivo primario en jóvenes con tratamiento antipsicótico con individuos que no recibieron este tratamiento y con controles sanos.
Se incluyeron 13 estudios en el metaanálisis, que incluyeron a 185105 pacientes expuestos a terapia con antipsicóticos o 310.438 pacientes/año. La media de edad fue de 14,2 (DE 2,1) años y el 59,5% fueron varones. La media de seguimiento fue de 1,7 (DE 2,3) años.
Entre estos estudios, 7 incluyeron a pacientes controles psiquiátricos (1.342.121 pacientes o 2.071. 135 pacientes/año) y 8 incluyeron controles sanos (298.803 pacientes and 463.084 pacientes/año).
Según este análisis el riesgo acumulado de DM2 en pacientes expuestos a tratamiento antipsicótico fue de 5,72 (IC 95% 3,45-9,48; p inferior a 0,001) por 1000 pacientes. La tasa de incidencia fue de 3,09 (IC 95% 2,35-3,82; p inferior a 0,001) casos por 1000 pacientes y año. Si se comparaba con controles sanos el riesgo de DM2 acumulado en forma de odds ratio (OR) fue de 2,58 (IC 95% 1,56-4,24; p inferior a 0,0001) y el ratio de la  tasa de incidencia (IRR) de 3,02 (IC 95% 1,71-5,35; p inferior a 0,0001).
Si se comparaba con controles con alteraciones psiquiátricas sin tratamiento antipsicótico, los jóvenes expuestos a este tratamiento tuvieron un riesgo acumulado de DM2 mayor del orden de
OR 2,09 (IC 95% 1,50-52,90; p inferior a  0,0001) y un IRR de 1,79 (IC 95% 1,31-2,44; p inferior a 0,0001).
Según el análisis multivariante con metaregresión de 10 estudios, el mayor riesgo acumulado de DM2 se asoció con el mayor seguimiento (p 0,001), con la utilización de olanzapina (p inferior a 0,001) y con el sexo masculino (p  0,002). Del mismo modo la mayor incidencia de DM2 se asoció con los APSs (p  0,050) y menos en los trastornos de espectro autista (p 0,048).
Concluyen, que aunque la DM2 no es frecuente en los pacientes jóvenes expuestos a la terapia antipsicótica el riesgo acumulado de presentar DM2 y la IRR fueron significativamente más altas que controles sanos o controles con problemas psiquiátricos sin tratamiento antipsicótico.
Algo que tenemos que tener en cuenta cuando utilizamos estos fármacos en nuestros pacientes más pequeños. Será necesario recetarlos durante el mínimo tiempo necesario y controlar su estado metabólico.

Galling B, Roldán A, Nielsen RE, Nielsen J, Gerhard T, Carbon M,  et al . Type 2 Diabetes Mellitus in Youth Exposed to Antipsychotics: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016 Mar 1;73(3):247-59. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.2923.



jueves, 14 de abril de 2016

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Mucho hemos hablado de la metformina (MET) y de sus efectos y riesgos en pacientes afectos de enfermedad renal crónica (ERC). Lo evidente a nivel de estudios poblacionales ha hecho que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) lo traslade como recomendaciones en todas las presentaciones farmacéuticas que lleven este principio activo. Las recomendaciones hasta este momento, y en contra de las más recientes evidencias, advertían de no utilizar la MET en personas con diabetes tipo 2 (DM2) en los que la función renal estuviera afectada, por riesgo, entre otros  de presentar acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto, y la FDA se hace eco  este riesgo de la MET en la insuficiencia renal crónica leve o moderada es muy pequeño y semejante a otros antidiabéticos orales, lo que hace que se pueda prescribir la MET en individuos con IRC en estos estadios, lo que obliga para su prescripción a la determinación de la función renal (la tasa estimada de filtración glomerular, eFG). En este sentido la prescripción de MET estaría contraindicada por debajo de una eFG de 30 ml/minuto/1,73 m2  A su vez no se recomienda iniciar un tratamiento con MET con eFG entre 30-45 ml/minuto/1,73 m2   Se debería determinar la función renal al menos una vez cada año si se toma MET, y más frecuentemente si existe riesgo de deterioro de la función renal, como en ancianos. Si se está tomando MET y la eFG cae por debajo de 45 ml/minuto/1,73 m2 habrá que evaluar el riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento.
Esto obliga a cambios en la información que los prospectos de dichas presentaciones farmacéuticas

 FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function

Parker Brown. FDA OKs Metformin Drugs for Patients With Kidney Impairment. MedPage Today

domingo, 10 de abril de 2016

Actualización del capítulo de tratamiento hipoglucemiante de la CDA

Actualización del capítulo de tratamiento hipoglucemiante de  la CDA

En el 2013 se publicó una actualización de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Canadian Diabetes Association (CDA), de la que dimos cumplido comentario en su día. Una actualización de la GPC de la  CDA que cada cinco años lleva haciéndose desde el 1992. Aquella incorporaba las evidencias surgidas desde el 2008. Y la próxima se espera se publique dentro de dos años, en el 2018. Dicha GPC, libremente accesible, consta de 39 secciones independientes, con diversos formatos muy útiles, yendo desde el texto íntegro (pdf), video, a diversas presentaciones en formato ppt, que pueden ser descargadas sin  problemas.
Como vimos, en el apartado del tratamiento glucémico, apuntan individualizar los objetivos metabólicos en base a la edad, la duración de la diabetes mellitus (DM), el riesgo de hipoglucemia grave, la presencia de enfermedad cardiovascular y según esperanza de vida del individuo con DM. Así, si en 2-3 meses de modificación de los estilos de vida los objetivos glucémicos no se alcanzan podría iniciarse la terapia farmacológica, preferentemente con metformina (MET). Si existe marcada hiperglucemia (HbA1c ≥8,5%) la terapia farmacológica (dos fármacos y/o insulina) debe iniciarse al mismo tiempo  que se modifican los estilos de vida. En cuanto al individuo DM anciano apuntan que al ser metabólicamente distinto del individuo DM joven  su manejo debería ser diferente. Así, las sulfonilureas deben utilizarse con precaución por el riesgo de hipoglucemia y los análogos de insulina basal al asociarse con menor riesgo de hipoglucemia que las insulinas convencionales en estos tramos de edad, serían las recomendables.
A todo ello, desde el 2013, que se publicó la GPC, diversos estudios de evaluación cardiovascular se han publicado demostrando la seguridad de diversos fármacos antidiabéticos en situaciones de alto riesgo cardiovascular, tales como de la familia de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), la  alogliptina, saxagliptina, y sitagliptina (de los que se ha hablado en este blog) y de la familia de los análogos de la  glucagon-likeproteina-1 (GLP-1), el lixisenatide. Sobre los resultados de no inferioridad cardiovascular  de la saxagliptina y la alogliptina  y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), sin que exista una teoría explicativa plausible, ya hemos hablado en post anteriores. Abundando en ello, recientemente (del que también hablamos) se publicó el primer ensayo clínico aleatorizado (ECA) de un inhibidor de los trasportadores 2 de la bomba de sodio glucosa (inh SGLT-2), mostrado un comportamiento de superioridad cardiovascular de la empagliflocina, con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial (EMPAREG OUTCOME). Como vimos, hubo una reducción del objetivo primario con un  38% (p inferior a 0,001) de reducción de la mortalidad cardiovascular (aún de no reducir las tasas de infarto de miocardio o accidente vásculo-cerebral), en un 35% (p= 0,002) de hospitalización por ICC, y una reducción del 32% (p inferior 0,001) en mortalidad total. Estos resultados, apuntan, son muy importantes pues entre el 40-60% de los pacientes con DM2 morirán por eventos cardiovasculares (ECV). La empagliflocina es la primera de su familia (aunque pudiera tratarse de un efecto de clases, como vimos en un metaanálisis ya comentado) que produce efectos beneficiosos CV.
Este panel, vistas estas evidencias, subrayan estos resultados en su columna de  “Effect in Cardiovascular Outcome Trial” en la tabla de tratamiento farmacoterapéutico. En ésta se incluye a la insulina glargina y las glitazonas (¿?) como neutras a nivel CV.
Los cambios en este capítulo con respecto a la GPC del 2013: 
-La MET puede utilizarse en el momento del diagnóstico junto con la modificación de los estilos de vida (grado de recomendación D)
-Si la HbA1c es menor del 8,5% y los objetivos glucémicos no se alcanzan utilizando la modificación de los estilos de vida durante 2-3 meses , la introducción de fármacos antidiabéticos como la MET se debería iniciar (A)
-Si la HbAc es ≥8.5%, la introducción de los fármacos antiglucémicos se debería iniciar conjuntamente con la modificación de los estilos de vida, teniendo en cuenta la posibilidad de terapia combinada con dos fármacos, dentro de los que uno podría ser la insulina.  (D) 
- La MET debería ser el antidiabético inicial en monoterapia (A) en pacientes con sobrepeso (D)
- Otros fármacos antidiabéticos, entre los que se incluyen la insulina, deberían añadirse a la MET o en combinación con otros fármacos si los objetivos glucémicos no se alcanzan. (D)
-Los ajustes o adición de nuevos fármacos se debe realizar con el objetivo puesto en alcanzar los objetivos de HbA1c en 3-6 meses (D).
- Las personas con enfermedad cardiovascular clínica en los que los objetivos glucémicos no hayan sido alcanzados, un inh SGLT-2 que hubiera demostrado beneficios cardiovasculares, podrían añadirse al tratamiento farmacológico con lo que reducir el riesgo cardiovascular y la mortalidad (A). 
- La adición de otros fármacos hipoglucemiantes debe ser individualizado según las características del paciente, teniendo en cuenta (D): 
1- el grado de hiperglucemia
2.- el riesgo de hipoglucucemia
3.- el sobrepeso y obesidad
4.- si existe enfermedad cardiovascular o factores de riesgo 
5.- La comorbilidad (renal, IC, insuficiencia hepática…)
6.- Las preferencias del paciente
7.- La posibilidad de acceso al tratamiento.
-  Cuando se añade una insulina a los fármacos hipoglucemiantes, los análogos prolongados (detemir o glargina) podrían utilizarse en vez de la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) para reducir el riesgo de la hipoglucemia nocturna y la hipoglucemia sintomática. (A)
- Cuando se utilice una pauta bolus-basal añadida a los fármacos hipoglucémicos, los análogos rápidos deberían utilizarse en vez de la insulina regular, dado que mejoran el control glucémico (B) y reducen el riesgo de hipoglucemia (D).
- En aquellos pacientes con DM2 que utilizan o inician el tratamiento con insulina o con fármacos secretagogos debe ser aconsejados en la prevención, reconocimiento y tratamiento de la hipoglucemia producida por estos (D). 
Una actualización necesaria que tiene la valentía de introducir fármacos nuevos como primera intención en el tratamiento hipoglucemiante.
Todos los documentos son accesibles.

Cheng A Y et al. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical. Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada,.Can J Diabetes 37 (2013) A3–A13

Goldenberg R , Clement  M, Hanna A, Harper W, Main A, et al , on behalf of the Steering Committee for the Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Policies, Guidelines and Consensus Statements Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.
http://guidelines.diabetes.ca/browse/chapter13_2016

jueves, 7 de abril de 2016

Consenso del ADA sobre los cuidados del paciente con diabetes tipo 2 terminal

Consenso del ADA sobre los cuidados del paciente con diabetes tipo 2 terminal

No es una sorpresa que cada vez hayan más documentos de consenso sobre pacientes con diabetes (DM), anciano, o en este caso pacientes que precisan cuidados permanentes a largo plazo, sean en instituciones o no, pues más del 25% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) se encuentran en edades avanzadas o puede encontrarse en un estado final. El aumento de la DM2 en edades avanzadas se debe fisiopatológicamente a cambios relacionados con el aumento de la grasa abdominal, la sarcopenia, la inflamación sistémica crónica...que condicionan una situación de insulinorresistencia en tejidos periféricos y tras ello o al mismo tiempo una disfunción del páncreas.
En post anteriores hemos comentado las principales Guías de Práctica Clínica sobre el anciano con DM2 (se puede clicar la palabra “anciano” en el margen). Hoy nos referimos al anciano que precisa cuidados continuos en la última fase de su vida, enmarcando en ello los cuidados paliativos. Se trata de un documento de consenso, una declaración del ADA sobre los cuidados geriátricos y paliativos en los  pacientes con DM que precisan cuidados continuos a largo plazo, o hasta el final de sus días, y que proporciona un sistema de clasificación para ancianos que precisan este tipo de atención. En él se muestra como los objetivos deben ser laxos y adaptados a las especiales características del anciano, sus comorbilidades y cómo utilizar los fármacos antidiabéticos y, en especial, la insulina. Se contempla este capítulo vital del paciente con DM desde un enfoque multidisciplinar.
Al margen de las complicaciones micro o macrovasculares de la DM, la DM en estos pacientes  empeora situaciones relacionadas con la edad, del tipo de trastornos cognitivos, depresión, caídas, polifarmacia, dolor persistente, incontinencia urinaria etc...,que habrá que tener en cuenta. A su vez, la población geriátrica es muy heterogénea lo que hace que se prescinda de estos tramos de edad para realizar ensayos clínicos y de ahí la falta de evidencias en estos temas, y que las recomendaciones básicamente se hagan por consenso. Esta variabilidad se manifiesta no solo en aspectos clínicos si no también en los apoyos sociales o familiares, económicos... que influyen en el establecimiento del programa de cuidados, y condiciona el tipo de recomendaciones.
Como se comenta, se precisa una evaluación de la comorbilidad antes de establecer los objetivos en el manejo y tratamiento ( grado de recomendación E). Los objetivos glucémicos serían los asumidos por el ADA en el 2012 y la American Medical Directors Association (AMDA).
Se enfatiza en el concepto del anciano frágil con alteraciones cognitivas que puede presentar signos atípicos sobre todo a raíz de episodios de hipoglucemia
Dado que se considera a la hipoglucemia como el riesgo más importante en estos pacientes, los objetivos glucémicos se fijan en prevención de la misma (B). Se prefieren regímenes terapéuticos más sencillos y mejor tolerados, evitando la utilización única de la insulina. Se recomienda reducir en lo posible las dietas restrictivas con el objetivo de evitar la deshidratación y la pérdida de peso en este tipo de pacientes (B).  Se hace  hincapié en la actividad física aunque dependiendo de la funcionalidad del anciano (C)
Un documento que nos ha parecido interesante. Unas recomendaciones en base a la evidencia que poder aplicar a nuestros ancianos con DM en el último tramo de su vida. El documento es accesible directamente desde el enlace que adjuntamos.

Munshi MN, Florez H, Huang ES, Kalyani RR, Mupanomunda M, Pandya N, Swift CS, Taveira TH, Haas LB. Management of Diabetes in Long-term Care and Skilled Nursing Facilities: A Position Statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):308-18. doi: 10.2337/dc15-2512.


miércoles, 6 de abril de 2016

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Hace alrededor de un año que nos hicimos eco de la decisión de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) que instaba a las compañías fabricantes de la Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU a actualizar el etiquetado de estos fármacos por motivos de seguridad. Según los datos que disponía este organismo la  saxagliptina podría estar asociada con un incremento en las tasas de muerte por cualquier causa (MCC). Estas conclusiones provenían de reanálisis del SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus), estudio realizado  con 16.492 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que mostró que la saxogliptina no era inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero hubo más ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; hazard ratio (HR) 1,27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). O, lo que es lo mismo, 35 de cada 1000 pacientes de saxagliptina frente a 28 de 1000 del grupo placebo, puntualizan en el último documento. 
Por otro lado, como hemos visto en otros post, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) con la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente mostró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario de no inferioridad de ECV. En este ensayo, si bien inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante,  esta revisión posterior de la FDA señala que 3,9% de los que recibieron alogliptina  fueron ingresados por IC frente al 3,3% del grupo placebo. O lo que es lo mismo,  39  de cada 1.000 pacientes frente a  33 de cada 1000 del grupo placebo, puntualizan. Poco,  pero al parecer suficiente para este organismo. 
Una nueva comunicación de este organismo fechada ayer (05-04-2016), y actualización de otras anteriores (11/02/2014), advierte nuevamente sobre añadir estas advertencias en el etiquetaje en los prospectos de esta sustancias en relación a este efecto adverso, sobre todo en pacientes afectos de enfermedad cardíaca o renal. 
Este organismo recomienda interrumpir la medicación que contenga saxagliptina o alogliptina de aquellos pacientes que fruto de su tratamiento antidiabético desarrollen una IC. En estos casos mejor utilizar otros fármacos antidiabéticos.

**U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

**Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


**White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


domingo, 3 de abril de 2016

Alrededor de un tercio de los pacientes con diabetes tipo 2 presentan sintomatología depresiva

Alrededor de un tercio de los pacientes con diabetes tipo 2 presentan sintomatología depresiva

Tanto la diabetes tipo 2 (DM2) como la depresión son dos enfermedades muy comunes en la atención primaria (AP). La prevalencia de ambas enfermedades ha ido aumentando a lo largo de los años sin que se sepa a ciencia cierta en nuestro entorno cuál es prevalencia de esta alteración psiquiátrica en nuestros pacientes con DM2.
La prevalencia de la DM2 en la actualidad es alrededor del 13% de la población adulta en España y la depresión se manifiesta en al menos un 10,5% de los individuos a largo de su existencia. Cómo influye la alteración metabólica en la depresión es desconocido, pero existen estudios que señalan que los pacientes con DM2 tienen el doble de riesgo de padecer depresión frente a aquellos sin esta alteración metabólica. En este aspecto, estudios realizados en nuestro país señalan que la prevalencia de la depresión en los individuos con DM2 se encontraría entre el 15 y el 32%, si bien es cierto que no están realizados en el ámbito de  la atención primaria. La depresión, por su parte, influiría en los estilos de vida (dieta, ejercicio...) y en el control del paciente con DM, de tal modo que existe evidencias que la coexistencia de ambas enfermedades empeora el control metabólico y los FRCV. Todo ello lleva al aumento del riesgo de complicaciones micro y macrovasculares en estos enfermos así como su evolución cognitiva y al incremento de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) (como vimos en otro post).
Con todo, y siendo un problema importante no existen datos provenientes de la AP sobre la prevalencia de la depresión en pacientes con DM2 en España. De ahí que, el grupo de Semergen de Diabetes liderado por Celia Cols-Sagarra se impusiera el objetivo de estimar la prevalencia de la depresión conocida y desconocida de los pacientes con DM2 atendidos en la AP de España, determinando al tiempo los factores asociados con la presencia de esta condición psiquiátrica.
Se trata de un estudio transversal y multicéntrico sobre una muestra aleatorizada de pacientes con DM2 usuarios de 21 centros de salud (CS) de 12 de las 17 Comunidades Autónomas de España. Pacientes mayores de 35 años que acudieron a los CS dentro los 12 meses anteriores, captados entre agosto del 2014 y febrero del 2015. Se excluyeron a aquellos atendidos exclusivamente por los especialistas en psiquiatría, aquellos con alteraciones cognitivas, o que les fue imposible cumplimentar el test autoadministrado de evaluación de la sintomatología depresiva, el  Patient Health Questionnaire (PHQ-9). Se aplicó un modelo estadístico de regresión logística al análisis de los factores asociados a la presencia de depresión.
Se incluyeron y analizaron finalmente a 411 pacientes (11 fueron excluidos, 2.6%) con una edad media de 70,8 años (desviación estándar 10,3 años), con un 53,8% mujeres. Según el PHQ-9, el 29,2% de los pacientes con DM2 tuvieron criterios de depresión, el 17% ya tenían una depresión conocida y el resto (12,2%) una depresión no diagnosticada (puntuación del PHQ-9  ≥10, sin diagnóstico previo de depresión).
La depresión fue más frecuente en las mujeres en los hombres, en viudas 33,3% (IC 95% , 27,9–38,7%), y en aquellos pacientes con DM2 y neuropatía o hipotiroidismo 12,5% (IC 95% 8,7–16,3%). La historia de exfumador se asoció en ausencia de depresión.
Los factores de riesgo cardiovascular, el grado de control metabólico, las complicaciones relacionadas con la DM2, el tratamiento antidiabético y el número de fármacos prescritos no se asoció con la presencia de depresión. 
Concluyen que la prevalencia de la depresión en pacientes con DM2 en el ámbito de la AP es alto (29.2%), con el agravante que el 41,7% de los pacientes se encuentran sin diagnosticar. Factores dependientes de la enfermedad metabólica al parecer no influyen con la presencia de la depresión. Algo que por otro lado no ayudaría a explicar el riesgo que tiene el paciente con DM de padecer depresión y viceversa. Estos resultados van en la línea de otros estudios publicados sobre el particular.

Cols-Sagarra C, López-Simarro  F, Alonso-Fernández M, Mancera-Romero J, Pérez-Unanua MP , Mediavilla-Bravo JJ, Barquilla-García A, Miravet-Jiménez S, on behalf of the Work
Group of Diabetes SEMERGEN (Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria). Prevalence of depression in patients with type 2 diabetes attended in primary care in Spain. Prim. Care Diab. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.pcd.2016.02.003



jueves, 31 de marzo de 2016

Metaanálisis de los efectos cardiovasculares de los inhibidores SGLT-2

Metaanálisis de los efectos cardiovasculares de los inhibidores SGLT-2

Aunque  los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) son fármacos relativamente nuevos con un número limitado de estudios científicos, no está demás valorar una revisión sistemática con metaanálisis de los efectos cardiovasculares (CV) de los mismos. Sobre estos fármacos hemos hablado ampliamente, e incluso hemos comentado diversos metaanálisis hace 3 años, pero a raíz del estudio EMPA-REG, la importancia de los mismos ha cobrado mayor importancia si cabe, sobre todo a nivel CV, habida cuenta sus efectos a nivel de resultados intermedios, sobre la presión arterial (PA), el peso, la albuminuria. Y todo ello con el efecto distorsionador de que estas sustancias tienen efectos contrarios a nivel de las LDL-colesterol pues incrementan su concentración. Como efectos secundarios de los que hemos hablado en otras ocasiones, se encontrarían las infecciones genitourinarias. La acidosis metabólica (de la que hemos comentado alguna alerta) y las fracturas óseas, aun siendo riesgos remotos, son efectos también a tener en cuenta.
El estudio EMPA-REG  mostró como la empagliflocina era capaz de proteger contra eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), intuyéndose que se trataría de un efecto de clase de este tipo de sustancias. A tal efecto convenía hacer una puesta a punto de las evidencias hasta el momento a la espera de otros estudios de no inferioridad CV de este grupo puestos en marcha pero no finalizados.
Para ello se hizo una búsqueda de los estudios en posesión de la US Food and
Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Japanese Pharmaceutical and Medical Devices Agency registrados como inh SGLT-2 hasta septiembre del 2015. Y seguidamente una búsqueda en bases de datos médica según los postulados de PRISMA sobre metaanálisis y estudios de intervención, en MEDLINE via Ovid, Embase, y la  Cochrane Library database (Cochrane Central Register of Controlled Trials) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y según palabras clave, que compararan los inh SGLT-2 con placebo u otro antidiabético no insulínico. El objetivo primario fueron los ECV mayores, y el segundario la muerte CV (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), ingreso por angina inestable, insuficiencia cardíaca (ICC) y mortalidad por cualquier causa (MCC).
En el análisis se incluyeron 57 ECA (33.385 individuos) y 6 presentaciones reguladoras de fármacos a las agencias (37.525 individuos), que proveyeron información de siete inh SGT-2 diferentes relativa al RCV de dichas sustancias. Así, el riesgo relativo (RR) de ECV mayores fue de 0,84 (IC 95% 0,75–0,95; p=0,006), de MCV 0,63 (IC 95% 0,51–0,77; p inferior a 0,0001), de ICC 0,65 ( IC 95% 0,50–0,85; p=0,002) y de MCC de 0,71 (IC 95% 0,61–0,83; p inferior a 0,0001).Como ya avanzó el estudio EMPA-REG, aun existiendo un efecto protector de ECV mayores aparentemente no tuvo efecto sobre los IAM RR 0,88 (IC 95% 0,72–1,07; p=0,18) o en la angina inestable RR 0,95 (IC 95% 0,73–1,23;p=0,70)  y se mostró como un riesgo en los AVC  RR 1,30 (IC 95% 1,00–1,68; p=0,049).  No se encontraron diferencias sustanciales entre los distintos fármacos en sus efectos CV  o muerte (I² inferior al 43%).
Este análisis concluye que en globalmente los inh SGLT-2 tendrían un efecto protector de los ECV y de la MCV. Que si bien es cierto que solo la empagliflocina ha demostrado específicamente estas características parece que esta cualidad sería un efecto de clase.

Wu JH, Foote C, Blomster J, Toyama T, Perkovic V, Sundström J, Neal B. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar 18. pii: S2213-8587(16)00052-8. doi: 10.1016/S2213-8587(16)00052-8. [Epub ahead of print]

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Vasilakou D, et al Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007

Berhan A1, Barker A. Sodium glucose co-transport 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials. BMC Endocr Disord. 2013 Dec 17;13(1):58. doi: 10.1186/1472-6823-13-58.


domingo, 27 de marzo de 2016

Revitalización de la pioglitazona

Revitalización de la pioglitazona

La pioglitazona es la única glitazona que queda en el mercado español, que no europeo, pues fue retirada en Francia hace algunos años por el riesgo probable de producir cáncer de vejiga. Sobre este tema hemos hablado en distintas ocasiones y si se quiere se puede seguir en este blog clicando la etiqueta  “pioglitazona” en el  margen derecho. Sí que es cierto que los últimos estudios despejan bastante el panorama en relación a este riesgo, y en un seguimiento, como vimos, según  los datos provenientes del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de EEUU realizado a instancias de la FDA mostró que  el consumo de pioglitazona no se asoció con un mayor riesgo de presentar cáncer de vejiga. Recientemente se ha vuelto a dar un espaldarazo a la molécula con la comercialización de esta molécula asociada a inhibidores de los inhibidores DPP-4 (alogliptina-pioglitazona) y la publicación por expertos en el tema como  DeFronzo RA et al de algún artículo de opinión sobre su posible asociación a los inhibidores de los GLT-2, tras la publicación de los resultados del EMPA-REG, dado los efectos beneficiosos cardiovasculares de ambos, y la complementariedad de los inhibidores de los GLT-2 con la pioglitazona,  al promover la pérdida de líquidos y de peso, un efecto secundario de ésta. El efecto de la pioglitazona sobre los accidentes vásculo-cerebrales (AVC) al actuar estos sobre la resistencia periférica a la insulina, de algún modo también complementaría a los inhibidores GLT-2 (efecto contrario en el EMPA-REG, hazard ratio –HR- 1,24). De este efecto relacionado con la insulinoresistencia y la pioglitazona va este post.
Se trata de demostrar mediante un ensayo clínico aleatorizado (ECA), el Insulin Resistance
Intervention after Stroke (IRIS), de que la pioglitazona es capaz de reducir  las tasas de AVC y de infarto agudo de miocardio (IAM)  tras un AVC o ataque isquémico transitorio (AIT) en pacientes sin diabetes (DM) que presentaban insulinorresistencia. Un ECA multicéntrico sobre 3.876 pacientes sin DM pero con insulinorresistencia demostrada (test de HOMA-IR) que recientemente habían tenido o una AIT o un AVC a los que se les aleatorizó a recibir pioglitazona (45 mg) o placebo. El objetivo primario fueron las tasas de AVC o AIT.
Al año el índice de HOMA-IR y la proteína C reactiva fueron más bajos en el grupo de la pioglitazona del mismo modo que la glucosa basal, los triglicéridos y la presión arterial sistólica (PAS), y la diastólica (PAD) a partir del primer año. Sin embargo,  los niveles de HDL-colesterol, el colesterol, el LDL,  fueron más altos en el grupo de la pioglitazona que en el placebo.
 A los 4,8 años el objetivo primario (AVC+ IAM) se manifestó en 175 de los 1939 pacientes del grupo de la pioglitazona (9,0%) y en 228 de los 1937 (11,8%) del grupo placebo, lo que generó un HR de 0,76 (IC 95%  0,62 a 0,93, p=0,007). A su vez, y de alguna manera confirmando las conclusiones del ACT NOW, que ya comentamos hace 5 años, el HR fue de 0,48 (IC 95% 0,33 a 0,69; p inferior a 0,001). 
Con todo, no hubo diferencias en mortalidad por cualquier causa (MCC) entre los grupos HR 0,93 (IC 95% 0,73 a 1,17; p=0,52). Y como era de esperar la pioglitazona se asoció con una mayor ganancia ponderal de 4,5 kg frente al placebo (52,2% frente a 33,7%, p inferior a 0,001), lo que no es un asunto baladí, de edema (35,6% frente a 24,9%, p inferior a 0,001) y de fracturas óseas que requirieron hospitalización y cirugía (5,1% frente a 3,2%, p=0,003).
Se concluye que en pacientes sin DM pero con insulinoresistencia con eventos de AVC o AIT previos, la utilización de pioglitazona reduce el riesgo de AVC y de IAM, al tiempo que redujo la aparición de nuevos casos de DM2. Sin embargo, se constataron sus efectos secundarios en forma de aumento de peso, edemas y fracturas óseas.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA1, Chilton R2, Norton L1, Clarke G3, Ryder RE4, Abdul-Ghani M1. 
Revitalization of Pioglitazone: The Optimal Agent to be Combined with an SGLT2 Inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016 Feb 25. doi: 10.1111/dom.12652. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, et al, for the ACT NOW Study .Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104-15.


viernes, 25 de marzo de 2016

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

En este post traemos dos estudios relacionados con la metformina (MET), distintos pero de alguna manera relacionados. El primero de Buse JB et al, estudia la acción de la MET en los intestinos, y el segundo de Aroda VR et al, sobre uno de los principales efectos secundarios de la administración de la MET, el déficit de vitamina B12.

**Aroda VR et al estudian el riesgo de presentar una deficiencia de vitamina B12 a largo plazo en pacientes tratados con MET. Un efecto secundario conocido desde el 1969 (Berchtold et al), con estudios de cohortes, prospectivos placebo-control, a corto plazo (máximo 6 meses)  pero del que se tienen escasos datos a largo plazo, y sobre todo no existen en pacientes con prediabetes. En un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a largo plazo (4,3 años) de de Jager J et al, la MET redujo las concentraciones de vitamina B12 un 19% e incrementó la homocisteína un 5%. El estudio que comentamos es un post-hoc de los estudios de prevención de la Diabetes tipo 2 (DM2) el  Diabetes Prevention Program (DPP)/Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).  El seguimiento del DPP/DPPOS se hizo sobre personas con riesgo de debutar con DM2 entre los que hubo una rama aleatorizada a recibir MET (850 mg cada 12 horas). Los niveles de vitamina B12 se evaluaron a los 5 y 13 años de seguimiento. Se determinó si el riesgo de deficiencia de vitamina B12 se asoció a complicaciones relacionadas, como neuropatía o anemia. Los participantes fueron asignados a placebo (n= 1082) o a MET (n= 1073), durante 3,2 años, el grupo de MET siguió con la MET tras finalización del estudio durante 9 años más. Según este análisis los niveles de vitamina B12 bajos (203 pg/ml) fue más frecuente en el grupo de MET que del placebo a los 5 años de seguimiento (4,3% frente a 2,3%, p=0,02) pero no a los 13 años (7,4% frente a 5,4%, p= 0,12), si bien es cierto que combinando los niveles bajos con los niveles límite (borderline-low) de vitamina B12 (298 pg/ml) fue más común en el grupo de la MET, tanto a los 5 años (19,1% vs 9,5%, p=0,01) como a los 13 años (20,3% frente a 15,6%, p= 0,02) de seguimiento. Según esto, la utilización de la MET se asocia a un riesgo de deficiencia de vitamina B12 que se incrementa con el tiempo, la odds ratio (OR) de deficiencia de vitamina B12/años de utilización fue de 1,13 (IC 95% 1,06 –1,20). Por otro lado, se encontró que  la prevalencia de la anemia fue más alta en el grupo de la MET, aunque no se diferenció según niveles de vitamina B12.  La neuropatía, por su parte, fue más alta en el grupo de la MET con niveles bajos de vitamina B12. Este análisis apoya la idea de que la utilización crónica de MET aumenta el riesgo de déficit de vitamina B12 (aunque en menor grado que otros análisis anteriores) y de anemia.
Este estudio nos  lleva  a otro recién publicado, distinto pero que explicaría de alguna manera el porqué de los efectos secundarios de  la MET (problemas gastrointestinales, déficit de vitamina B12, anemia…).

**Clásicamente se ha pensado que la MET actuaba a nivel de la función mitocondrial, en el AMPK, el receptor del glucagón (estimulando por la adenilato ciclasa) en el hígado y en la musculatura esquelética. Estudios recientes en animales y humanos han mostrado que la administración endovenosa de MET a corto plazo es menos efectiva que la misma por vía oral lo que ha sugerido  que los intestinos tendrían alguna acción en los efectos hipoglucemiantes de la MET. Los intestinos son responsables de la secreción de sustancias endoendocrinas, tales como los conocidos  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y los péptidos YY, sobre el metabolismo de los ácidos biliares y de la microbiota intestinal. 
En la actualidad existen dos tipos de galénicas de la MET, la MET de liberación inmediata (Met IR) y la MET de liberación retardada (Met XR), ambas de administración oral y con una biodisponibilidad absoluta del 50%, siendo su máxima absorción en el duodeno y yeyuno. Como no se metaboliza en el intestino el 50% de la dosis va al intestino delgado más distal donde se acumula en la mucosa (hasta 300 veces mayor concentración que en el plasma). El artículo que comentamos consiste en dos estudios que  tienen como objetivo 1.- comparar la biodisponibilidad de una dosis única de  Met XR y de Met IR dos veces al día, frente a una nueva Met XR de acción más prolongada (Met DR) cuya acción se realiza en el íleon, un  lugar del intestino donde la absorción de la MET es baja (menor biodisponibilidad) y 2.- evaluar la efectividad de dosis bajas de Met DR (600, 800, 1000 mg) sobre los niveles de glucemia plasmática a las 12 semanas en pacientes con DM2 en comparación con placebo o dosis de 1000-20000 de Met XR. El estudio 1 se trató de un ECA cruzado con 20 pacientes, y el estudio 2, una fase 2 a las 12 semanas de un ECA frente a placebo con control de dosis en 240 pacientes con DM2, aleatorizados a met DR 600, 800, 1000 mg  una vez al día frente a placebo (ciego), o, sin ciego con Met XR 1000 o 2000 mg.  Según el primer estudio la biodisponibilidad de la met DR (1000 mg dos veces al día) fue un 50% que la met IR y met XR (estudio 1). En el estudio 2 las dosis de 600, 800 y 1000 mg de met DR produjeron reducciones de la glucemia basal clínica y estadísticamente significativas  a las 12 semanas frente a placebo con un aumento del 40% de la potencia en comparación con la met XR. Los cambios frente al nivel de inicio en la HbA1c fueron consistentes con los cambios en la GB.
Concluyen que existe una disociación del efecto de la glucemia a la exposición de una MET con restricción intestinal (met XR), lo que muestra una fuerte evidencia de la existencia de un mecanismo intestinal en la acción de la MET.

*La metXR no está comercializada en España.

Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T, Burns C, Skare S, Baron A, Fineman M. The Primary Glucose-Lowering Effect of Metformin Resides in the Gut, Not the Circulation: Results From Short-term Pharmacokinetic and 12-Week Dose-Ranging Studies. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):198-205. doi: 10.2337/dc15-0488. Epub 2015 Aug 18.

Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 22:jc20153754. [Epub ahead of print]

de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340: c2181.

sábado, 19 de marzo de 2016

Actualización de los riesgos de cetoacidosis diabética de los inhibidores de la SGLT2 por los laboratorios fabricantes

Actualización de los riesgos de cetoacidosis diabética de los inhibidores de la SGLT2 por  los laboratorios fabricantes

Durante el año pasado (2015) hicimos diversas referencias a los riesgos de cetoacidosis diabética, en los pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2 (DM2). Los diversos organismos, como la Food and Drug Administration (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) así como los diversos laboratorios fabricantes de estas moléculas han alertado sobre ello.  
El 14 de marzo recibimos de la Sociedad Española de Diabetes (SED) una carta remitida por los laboratorios AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Janssen-Cilag S.A., relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2: INVOKANA (canagliflozina), VOKANAMET (canagliflozin/metformina), FORXIGA (dapagliflozina), XIGDUO (dapagliflozina/metformina), JARDIANCE (empagliflozina), SYNJARDY (empagliflozina/metformina)”, que ha sido revisada por la AEMPS, y disponible en la web de dicho organismo.  En ella se nos informa de los resultados de una evaluación por parte de la EMA del riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2. (Transcribimos parte de la misma).
“Se han notificado casos de cetoacidosis diabética, con frecuencia rara pero graves, algunos de ellos con riesgo para la vida y mortales, en pacientes en tratamiento con inhibidores de SGLT2 para DM2. En algunos de estos casos, el cuadro observado fue atípico, con tan sólo un aumento moderado de los niveles de glucosa en sangre. 
Este cuadro atípico de cetoacidosis diabética en los pacientes con diabetes podría retrasar el diagnóstico y su tratamiento.
Resumen de las recomendaciones actualizadas

Se debe considerar el riesgo de cetoacidosis diabética ante la aparición de síntomas no específicos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual o somnolencia. Los prescriptores deben informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la acidosis metabólica e indicarles que busquen atención médica inmediatamente si los presentan.
• En pacientes con sospecha o diagnóstico de cetoacidosis diabética, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse inmediatamente.
No se recomienda el restablecimiento del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en pacientes que hayan experimentado previamente cetoacidosis diabética a menos que se haya identificado y resuelto claramente otro factor desencadenante.
• Se debería interrumpir el tratamiento en pacientes que hayan sido hospitalizados para procedimientos de cirugía mayor o enfermedades agudas graves. En ambos casos, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 podría restablecerse una vez que la enfermedad del paciente se haya resuelto.

Información adicional sobre el asunto de seguridad y las recomendaciones 

La mayoría de las notificaciones de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 requirieron hospitalización. De los casos notificados hasta la fecha, muchos de ellos han ocurrido durante los dos primeros meses de tratamiento. En algunos casos, justo antes o simultáneamente a la presentación de la cetoacidosis, los pacientes sufrían deshidratación, disminución de la ingesta de alimentos, pérdida de peso, infección, cirugía, vómitos, una disminución de la dosis de insulina o un mal control de su diabetes en términos generales. En un cierto número de casos se notificó valores de glucemia moderadamente aumentados de forma atípica o valores de glucemia por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl), mientras que en un caso se comunicó hipoglucemia. También se han notificado casos que ocurrieron al poco tiempo de la interrupción del tratamiento con inhibidores de SGLT2.
No se ha establecido el mecanismo subyacente de la cetoacidosis diabética asociada a los inhibidores de SGLT2. La cetoacidosis diabética ocurre normalmente cuando los niveles de insulina son muy bajos. La cetoacidosis diabética ocurre más frecuentemente en pacientes con diabetes tipo 1 y se acompaña normalmente con niveles de glucosa en sangre elevados (mayor de 14 mmol/l; 250 mg/dl). No obstante, los casos descritos anteriormente se refieren a pacientes con DM2  y en un número de casos los niveles de glucosa en sangre sólo se encontraban ligeramente aumentados, en contrapunto a los casos típicos de cetoacidosis diabética.

Recomendaciones adicionales:
Antes del inicio del tratamiento con inhibidores de SGLT2, se deberán considerar los factores en la historia clínica del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis. Estos factores incluyen:

• Reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis)
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave
• Reducción súbita de insulina
• Aumento de las necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda
• Cirugía.
• Abuso de alcohol.
Los inhibidores de SGLT2 deberán utilizarse con precaución en estos pacientes. Además, se deberá informar al paciente de los factores de riesgo mencionados.
Una proporción considerable de estos casos ocurrieron en pacientes diabéticos tipo 1 (DM1), uso fuera de indicación. Se recuerda a los prescriptores que la DM1 no es una indicación aprobada para los inhibidores de SGLT2. En base a datos clínicos limitados, la cetoacidosis parece ocurrir de forma frecuente en pacientes con DM1.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de continuar notificando las sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) de acuerdo con la legislación vigente en materia de Fármacovigilancia, usando el portal www.notificaram.es.  Adicionalmente también pueden notificarlas a los laboratorios titulares de la autorización de comercialización del medicamento sospechoso en los departamentos de Farmacovigilancia”   de cada uno de estos que se adjuntan en la carta.


http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm