martes, 7 de abril de 2020

“Con los pies en el suelo”: el papel de la podología durante la pandemia de COVID-19

“Con los pies en el suelo”: el papel de la podología durante la pandemia de COVID-19

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Antes de empezar a hablar de las consecuencias que esto puede tener repaso el trabajo en estas semanas de dura experiencia y puedo afirmar que no todo ha sido gratitud y aplausos, sino más bien algunas “espinas” que llevamos en nuestro corazón. El caso de un octagenario con una úlcera de mal aspecto en un dedo del pie, infección, osteomielitis y mal pronóstico.
Los cambios repentinos en el sistema de atención pandémica están llevando a todos los trabajadores de la salud a encontrar su nuevo lugar y cambiar para proporcionar nuevos servicios. La Asociación Americana de Podología plantea su rol y el de los sanitarios en la prevención de hospitalizaciones relacionadas con el pie diabético.
Los pacientes con diabetes (DM) y úlceras en los pies tienen un mayor riesgo de infecciones, hospitalización, amputaciones y muerte. El objetivo de los podólogos durante la pandemia es reducir la carga sobre el sistema de atención médica al mantener a los pacientes con pie diabético y heridas,  seguros, funcionales y en el hogar.
Alejarse de la atención hospitalaria
Se ha demostrado que una buena atención podológica reduce las visitas a urgencias relacionadas con la diabetes, la hospitalización y las amputaciones.

Mayor uso de telemedicina y monitorización remota de pacientes
Hasta hace poco tiempo, en nuestros centros empezamos a trabajar con la telemedicina y necesitamos una capacidad de adaptación de nuestros equipos. Face Time, servicios de mensajes (SMS), comunicación telefónica, video chats, etc. Seria deseable homologar plataformas sanitarias únicas, pero es importante tener en cuenta los requisitos de licencias estatales y asegurar la protección de datos de nuestros pacientes. Es el futuro y presente.

Más visitas a domicilio
Los podólogos pueden ordenar visitas a domicilio, cambios de apósito, descargas y antibióticos para que el paciente los use en el hogar y algunos con controles regulares de telemedicina. 

*Otra publicación reciente son las recomendaciones del cuidado del pie diabético del Servicio Nacional de Salud (NHS) en el  Reino Unido (UK)  en la pandemia del COVID-19 que pretenden apoyar a las personas con diabetes que tienen problemas en los pies . 

Sin embargo, es esencial reconocer que algunas complicaciones en los pies pueden poner en peligro la vida y deben reconocerse y derivarse de inmediato para recibir atención hospitalaria. Al mismo tiempo, se deben identificar las complicaciones sin riesgo que podemos controlar en Atención Primaria (AP) o en el domicilio del paciente. Esto debería evitar visitas o ingresos innecesarios al hospital para reducir el riesgo de exposición al COVID-19.

Condiciones que no amenazan las extremidades (algoritmo de tratamiento) 

Las úlceras de pie no complicadas que no están infectadas y no son isquémicas o moderadamente isquémicos, pero los pies estables  pueden tratarse en casa.

Las infecciones leves del pie, con úlceras superficiales y eritema local a menos de 2 cm del borde sin signos de infección o sepsis, también se pueden tratar en la comunidad con antibióticos orales. 

El modo de atención en la comunidad variará según la ubicación y la tecnología disponible, incluyendo teléfono, video y telemedicina. Nuestro paciente gracias a la telemedicina (videos, fotografías, whatssapp e historia electrónica) mejoró sus lesiones y pronóstico.Contacto directo con la unidad del pie diabético.

Las expectativas que tenemos estos días, nos generan muchísima frustración.
Ver que no se cumplen, nos hace sufrir y desgasta. Ánimos y eterna gratitud compañeros.


Lee C. Rogers,Lawrence A. Lavery,Warren S. Joseph,David G. Armstrong, (2020) All Feet On Deck—The Role of Podiatry During the COVID-19 Pandemic: Preventing hospitalizations in an over burdened health care system, reducing amputation and death in people with diabetes. Journal of the American Podiatric Medical Association In-Press.  https://doi.org/10.7547/20-051

M. Bates, M. Edmonds, V. Kavarthapu, C. Manu, H. Rashid,  P. Vas. Diabetes Foot Care in the COVID-19 Pandemic. NHS foundation trust. Diabetic Foot Clinic, King’sCollege Hospital, London, UK 
https://www.d-foot.org/images/pdf-article-kings.pdf



domingo, 5 de abril de 2020

La insulina degludec en la práctica habitual

La insulina degludec en la práctica habitual

Hoy comentamos un artículo financiado por el laboratorio fabricante de la molécula, y debe tomarse como tal. El comentario se hace por el hecho de que tal vez en este blog comentamos pocos artículos sobre insulinas (INS), sobre las nuevas INS, y su comparación con las clásicas INS humanas, pues todos ellos a priori llevan el supuesto sesgo del laboratorio fabricante. Sea como fuere, las evidencias son las que son provengan de donde provengan, y habitualmente  los estudios sobre fármacos antidiabéticos han sido financiados por sus promotores. En este caso el hecho que las conclusiones, estudio en condiciones habituales se acerquen a la impresión que habitualmente tienen los sanitarios que atendemos pacientes con diabetes mellitus (DM) merece un comentario.
Y es que el tema de las hipoglucemias siempre nos preocupa, pues es una complicación que impide alcanzar los objetivos glucémicos, complica la vida de la persona con DM, tengan DM tipo 1 (DM1) o DM tipo 2 (DM2) y es causa de complicaciones a veces importantes en personas mayores.
De ahí que todo aquello que se haga para reducir este riesgo es siempre bien venido.
En este caso el estudio Results From Real-World Clinical Treatment With Tresiba® (ReFLeCT)  evaluó la seguridad clínica y la efectividad del cambio de una INS basal a la INS degludec (INS DEG) en pacientes con DM1 y DM2 en el marco de una práctica habitual de la consulta en Centros de Diabetes de distintos lugares de Europa.
Sabemos que la INS DEG es el análogo de INS basal con mayor duración actualmente en el mercado, más de 42 horas de meseta que permiten una baja variabilidad diaria en el control de la glucemia cuando se la compara con otros análogos de INS.  Otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado que la INS DEG estaría asociada con un menor riesgo de hipoglucemias en comparación con otros análogos de INS cuando se fija un mismo control glucémico tanto en pacientes con DM1 o DM2.
Faltaba establecer la seguridad y efectividad de la misma en la práctica habitual y con una población más amplia.
El estudio ReFLeCT es un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico en 153 lugares de Europa (España incluido) entre marzo del 2015 y marzo del 2018. Se hizo sobre pacientes ≥18 años con el diagnóstico de DM1 (556) o DM2 (611) que ya estaban en tratamiento con INS  y sus médicos decidieron hacer el cambio a INS DEG. Tras el período de referencia (4 semanas con la INS previa) hubo un seguimiento tras el cambio de ≤12 meses (±45 días).
La hipoglucemia se reconoció a partir de las manifestaciones del paciente en el registro diario del mismo en forma de experiencias de hipoglucemias en el último año.
El objetivo fueron los cambios desde el inicio en el número de eventos hipoglucémicos documentados (registros diarios) por el paciente.
Según este estudio en pacientes con DM1 en los 12 meses las tasas de riesgo (RR) de hipoglucemias fueron del 0,80 (IC 95% 0,74 a 0,88) nivel global, de 0,83 (IC 95% 0,76 a 0,91) en hipoglucemias no graves, de 0,28 (IC 95% 0,14 a 0,56) en graves, y de 0,61 (IC 95% 0,50 a 0,73) en hipoglucemias nocturnas (p inferiores a 0,001) con la INS DEG.
Al final de los 12 meses la glucosa basal (GB), y las dosis de INS se redujeron significativamente, si bien es cierto que aumentó el peso corporal. La satisfacción en el tratamiento también aumentó.
De la misma forma en los pacientes con DM2 las RR de hipoglucemias fueron de
0,46 (IC 95% 0.38 a 0.56) a nivel global, de 0,53 (IC 95% 0,44 a 0,64) en hipoglucemias no graves, y  de 0,35 (IC 95% 0,20 a 0,62) nocturnas (p inferiores a 0,001). Las hipoglucemias graves no se evaluaron dado los escasos eventos.
Al final de los 12 meses la HbA1c y la GB se redujeron significativamente en este tipo de pacientes. En éstos el peso corporal y las dosis de INS se mantuvieron invariables y la satisfacción en el tratamiento mejoró significativamente.
Concluyen que en una práctica habitual de Centros Diabetológicos el cambio de INS basal por la INS DEG se asocia con significativas reducciones en las tasas de hipoglucemias, en mejoras del control glucémico y en la satisfacción en ambos tipos de DM.
Si que es cierto que en el paciente con DM2 no pudieron evaluarse los cambios en hipoglucemias graves habida cuenta el escaso número de éstas. 

Estos datos van en la línea de ECA anteriores hechos con la molécula frente a INS glargina -100. En este estudio no se hizo la diferencia entre INS Glargina-100 y la INS Glargina-300, aunque la mayoría de INS utilizaban la primera.
El tipo de estudio y el hecho de no tener un grupo comparador, y que la mayoría de pacientes a los que se les cambió ya tenían hipoglucemias frecuentes como razón para hacer el cambio de INS,  limitan las conclusiones

Fadini GP, Feher M, Hansen TK, de Valk HW, Koefoed MM6 Wolden M, Zimmermann E, Jendle J.  Switching to Degludec From Other Basal Insulins Is Associated With Reduced Hypoglycemia Rates: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;104(12):5977-5990. doi: 10.1210/jc.2019-01021.


jueves, 2 de abril de 2020

Es fundamental medir la función renal en el paciente con diabetes.

Es fundamental medir la función renal en el paciente con diabetes.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La enfermedad renal diabética (ERD) es una complicación común de la diabetes mellitus (DM). La ERD a nivel mundial es la causa más común de la enfermedad renal terminal (ERT). Sorprendentemente, a pesar de su demostrada relevancia la monitorización de la ERD en el paciente con DM parece ser muy deficiente en Atención Primaria (AP).
La siguiente revisión proporciona una visión general sobre la importancia de medir la función renal y los procedimientos recomendados para su realización en AP.
Es importante tener en cuenta que medir la función renal es una tarea compleja y no existe un único método que nos proporcione una evaluación completa. Actualmente para determinar la función renal manejamos dos medidas distintas: la albuminuria y la tasa de filtrado glomerular (TFG).
La TFG es una medida de la función excretoria del riñón. La TFG normal en adultos jóvenes es aproximadamente 125 ml/min/1,73 m2, y disminuye aproximadamente  6,3ml/min/1,73 m2 por década. Es decir, existe una disminución fisiológica de la TFG con la edad, una baja TFG en los adultos mayores es parte del proceso normal de envejecimiento. La Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) define la Insuficiencia Renal Crónica (IRC) como filtrado glomerula (FG) inferior a 60 ml/min/1,73 m2o marcadores de daño renal, o ambos, de al menos 3 meses de duración independientemente de la causa subyacente.
*En la práctica clínica, la TFG se evalúa mediante la estimación del FG (FGe). Para realizar el FGe se utiliza como marcador de referencia la creatinina sérica. Pero la creatinina sérica se ve influenciada por multitud de factores: edad, constitución corporal, enfermedades crónicas, sexo, etnia, dieta, determinadas drogas y estado nutricional. Además, la creatinina sérica puede subestimar el FGe, lo que puede llevar a un sobrediagnóstico de enfermedad renal crónica (ERC). Medir el FGe utilizando la cistatina C puede ser una alternativa aunque esta también presenta limitaciones: la disfunción tiroidea afecta los niveles de cistatina C. Por ello, para obtener valores más exactos de FGe se propone utilizar los valores medios obtenidos con ambos referentes: creatinina y cistatina C.
Pero no sólo el FGe absoluto es criterio de IRC, también es clínicamente relevante la tasa de deterioro del FGe (es decir, la pendiente de disminución del FGe). La progresión a IRC se define como una disminución sostenida de FGe igual o mayor de 25% o un cambio en la categoría de la IRC en un año; o una disminución del FGe de 15 ml/min/1,73 m2. La disminución del FGe también puede ser un indicador de pronóstico, si en un año la disminución es superior al 7,5% se asocia a un riesgo mayor de progresión a ERD.
Es importante señalar que son habituales las pequeñas fluctuaciones en el FGe y no necesariamente indican progresión de la enfermedad. Para evaluar la tasa de progresión, las mediciones del FGe deben repetirse tres veces durante al menos 3 meses.

*La albuminuria es una herramienta útil para el diagnóstico temprano de daño renal, de hecho es incluso más precoz que el FGe en el cual, al principio, la hiperfiltración puede estar enmascarando la disminución de nefronas. Aunque la albuminuria es un buen marcador pronóstico para la ERC, la DM y las enfermedades cardiovasculares (ECV) lamentablemente su medición no está estandarizada en la práctica clínica.
La albuminuria se suele medir usando el cociente albúmina/creatinina (CAC). La macroalbuminuria se define como una excreción de albúmina urinaria de 300 mg de albúmina en 24 h y la microalbuminuria como excreción de 30-299 mg de albúmina en 24 h. Reducir la albuminuria, tanto micro como macroalbuminuria, está asociado con protección renal.
Las directrices del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido establecen que el CAC puedeser medido en cualquier momento, pero para la detección inicial de proteinuria, si el CAC está entre 3 mg/mmol y 70 mg/mmol, ésta debería ser confirmada por una muestra matutina posterior. Si el CAC iniciales de 70 mg/mmol o más, no es necesario repetir la muestra.
Las directrices NICE  recomiendan el control de la función renal mediante creatinina, FGe y el CAC. Actualmente la prueba dual de FGe y CAC es el estándar de oro para identificar la ERD, ya que el examen del FGe permite la identificación de daño renal existente, y la prueba de CAC permite la identificación precoz de daño renal que se produce antes de la pérdida de nefronas.
La ERC a es una complicación importante de la DM que merece una mejor identificación. Hay margen para mejorar las estrategias de protección renal en pacientes con DM. A través de un diagnóstico precoz podemos retrasar o incluso detener el progreso de la nefropatía diabética y en AP tenemos las herramientas y los conocimientos para realizarlo. 

Seidu S, Barrat J, Khunti K.  Clinical update: The important role of dual kidney function testing (ACR and eGFR) in primary care: Identification of risk and management in type 2 diabetes. Prim Care Diabetes. 2020 Mar 2. pii: S1751-9918(20)30037-1. doi: 10.1016/j.pcd.2020.02.006. [Epub ahead of print]

miércoles, 1 de abril de 2020

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

La finalización precoz de un Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) por que se han alcanzado los objetivos planteados y éticamente no sería apropiado continuar, habida cuenta los efectos negativos en el grupo control, es siempre una buena noticia para el responsable del ECA;  pero no tan buena para el resto de profesionales pues nos impide conocer su comportamiento a más largo plazo. Pues es de todos conocidos que el tiempo es un condicionante en los resultados de ciertas moléculas.
Sea como fuere el laboratorio fabricante de la dapagliflozina ha anunciado que se ha interrumpido según la recomendación de Comité de Seguimiento de los datos independiente la fase 3º del Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), un estudio sobre la eficacia de esta molécula sobre la enfermedad renal crónica (ERC), habida cuenta su espectacular eficacia.
En el anterior post hablamos de la ERC y de los distintos antidiabéticos; y en cuanto a los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) comentamos que al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Con todo, recordamos que el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) permitió a la US  Food and Drug Administration (FDA) aprobar la indicación en pacientes con DM2  con una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 con el que reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, mortalidad cardiovascular (MCV) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
En este sentido esperábamos la finalización de los estudio DAPA-CKD y del EMPA-KIDNEY que debían evaluar los efectos de dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con DM2 y con ERC. Los primeros resultados del DAPA-CKD se esperaba para noviembre de 2020, pero se han adelantado, aunque no tenemos los datos;  y en el caso de la empaglifozina con el  EMPA-KIDNEY se esperan en  junio del 2022.
Sobre el hecho diferencial de la dapagliflozina ya comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaba a la canagliflozina como al único iSGLT2 que hasta dicho momento reducía la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), no solo con eventos CV (EvCV) previos, en base a los resultados del Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) en el que se objetivó una mejora de los objetivos CV y renales en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Específicamente, el estudio DAPA-CKD es un ECA  multicéntrico  sobre 4.245 pacientes en estado 2º-4º del ERC, en el que se evalúa la utilización de 10 mg de dapagliflozina diario o placebo.
El objetivo compuesto primario  fue la evaluación del empeoramiento de la función renal, definido como un compuesto entre el descenso del FGe al menos un 50%, la aparición de una ERC terminal, la muerte cardiovascular (MCV) o por motivo renal.  
Este hecho muestra que  los beneficios ha sido superiores a lo esperado.  
Buenas noticias

Lucas Franki.  Diabetes Drug Slows Kidney Disease: DAPA-CKD Trial Stopped Early. Medscape March 31, 2020

Farxiga Phase III DAPA-CKD trial will be stopped early after overwhelming efficacy in patients with chronic kidney disease

domingo, 29 de marzo de 2020

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Hoy comentamos un post de un artículo estructurado en forma de preguntas sobre el tratamiento con derivados incretínicos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  en enfermedad renal crónica (ERC). La ERC se la define como aquella situación funcional del riñon con una tasas de filtrado glomerula estimado (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73m2 o una tasa de albúmina/creatinina  superior a 30 mg/gr durante almenos 3 meses. Una situación que como hemos visto en otros post ocurren entre el 30-40% de los pacientes con DM. La importancia de esta condición es que va a parejada con una mortalidad cercana al 20% anual comparable a la mortalidad por  enfermedades oncológicas, al tiempo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de muerte CV (MCV).
La revisión que comentamos evalua la evidencia en pacientes con DM2 y ERC avanzada en categorías 4º (15–29 ml/min/1,73m2; 15–29 ml/min/1,73m2) y 5º (inferior a 15 ml/min/1,73m2), del Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).
Esto conlleva a tener dos objetivos a la hora prescribir fármacos no insulinicos (ADNI) que influyan positivamente en el RCV, y no empeoren la MCV al tiempo que reduzcan el desarrollo de la ERC.
Por otro lado la ERC es un factor de riesgo de hipoglucemia y de reducción de la glucogenolisis y  gluconeogénesis. El riesgo de hipoglucemia se va agravado en esta situación por que los ADNI como las sulfonilureas (SU) o la INS ya se asocian de por sí con las hipoglucemias, y muchos ADNI son excretados por el riñón lo que requiere ajustes de las dosis o están claramente contraindicados.
Con todo las evidencias en pacientes con ERC y un FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 son muy limitadas pues justamente este tipo de pacientes son excluídos de los ensayos clínicos (ECA).
Los datos actuales proviene de ECA de no inferioridad CV (ECANICV):
Se hace un sucinto repaso de los distintos fármacos antidiabéticos y la ERC avanzada.

*La insulina (INS) se continua utilizando en el control de la hiperglucemia en la ERC incluso terminal, sin embargo, dada su farmacocinética según el FGe debe ajustarse la dosis: Con todo, no es fácil alcanzar el control glucémico dado el empeoramiento del aclaramiento de la INS por el riñón y la reducción de la sensibilidad de ésta. Los análogos podrían tener menor impacto que la INS humana.

*Dentro los secretagogos, las sulfonilureas (SU) y sus metabolitos se afectan cuando la función renal cae, por lo que se precisa reducir las dosis o retirarlas para evitar la hipoglucemia. Las de primera generación (ninguna de ellas comercializada) no deben utilizarse; dentro de las de segunda generación (glibenclamida, glipizida, glimepirida…) la glipizida sería la recomendable pues se excreta por el hígado sin dejar metabolitos activos por tanto no requiere ajuste de dosis. Con todo, ésta se asocia a mayor riesgo de hipoglucemias y aumento de peso que las terapias incretínicas.

*La metformina (MET), como sabemos se elimina por los riñones por lo que clásicamente no se debe utilizar en la ERC habida cuenta el riesgo de aumento de acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto en otros post, desde las recomendaciones del 2016 de la US Food and Drug Administration (FDA) se puede seguir utilizándose en paciente con FGe por debajo de 45 ml/min/1,73m2 con una cuidadosa evaluación de los pros y contras (aunque de inicio está desaconsejado), pero debe interrumpirse en todos los casos si éste está por debajo 30 mL/
min/1,73m2.
Con todo, tal como vimos en otros post anteriores dosis bajas de MET (500 mg/día), aun no estando autorizadas, se han utilizado en pacientes con FGe entre 15–30 ml/min/1,73m2.

*Las glitazonas (GTZ) por su parte, la pioglitazona, la única aprobada en nuestro país, se metabolizan por el hígado de manera que en pacientes con DM2 y ERC no requiere ajuste de dosis y  no produce hipoglucemias. Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta familia se asocia a retención  hídrica y edema, de  modo que se deben utilizar con precaución si existe riesgo de insuficiencia cardíaca (IC), y retirarlas si la IC está confirmada. Con todo, metanálisis al respecto en pacientes con DM2 y ERC aunque l as GTZ aumentan el riesgo de edema y aumento de peso, el riesgo de IC, MCV, MCC e IAM no aumentó.
Pequeñas dosis de pioglitazona minimizan la retención hídrica.

*En cuanto a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que hemos destacado en otros post, al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a media que el FGe se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Sin embargo en el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) ha permitido a la FDA aprobar la indicación en pacientes con DM2  y una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 de reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, MCV y la hospitalización por IC.

Y por último, lo que nos ocupa, las terapias incretínicas.
*La más popular de ellas, son los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDDP-4)
 De estos la alogliptina, sitagliptina y la saxagliptina se eliminan por el riñon por  tanto precisan
ajustar la dosis según la ERC, sin embargo la linagliptina se excreta por via biliar e intestinal por lo que no require ajuste en la ERC. Esta ha sido bien estudiada en el estudio Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA) que comentamos en el que el 62% de la población tenía un FGe inferior a 60 ml/min/1,73m2, y un 15%  inferior a 30 mL/min/1,73m2). En este a los 2,2 años el 6.979 individuos que utilizaron linagliptina no incrementaron un riesgo en tres objetivo CV frente a placebo (HR) 1,02 (IC 95% 0,89–1,17); P inferior a  0,001 para no inferioridad.  Tampoco se incrementó el riesgo de IC HR 0.90 (IC 95% 0,74–1,08), ni en objetivos renales secundarios. La progresión de la albuminuria fue menos frecuente en los que recibieron linagliptina que placebo HR 0,86 (IC 95% 0,78–0,95).
En cuanto a la sitagliptina en un estudio con 426 pacientes con DM2  y moderada ERC tuvo una eficacia en la reducción glucémica que la glipicida y con menos riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.
La vildagliptina frente a placebo en 515 individuos con DM2 y moderada ERC tuvo un buen comportamiento en la reducción glucémic, bien tolerada y con escaso riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.

*En cuanto a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (iGLP-1), la segunda familia de derivados incretínicos, no existen estudios específicos en pacientes con DM2 y ERC, se trata de posthoc, análisis secundarios de ECANICV que muestran como el tratamiento con alguno de estos fármacos (liraglutide y semaglutide) se asociaría con reducciones de la albuminuria y estabilización del FGe. 
Un análisis secundario del Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) evaluando  los objetivos renales de 9.340 pacientes con DM2 y alto RCV incluyendo subgrupos de ERC mostró como la adicción de esta sustancia al tratamiento habitual reducia el desarrollo y progresión de la ERC en este tipo de pacientes.
Un estudio dentro del Assessment of Weekly Administration of Dulaglutide in Diabetes clinical trial programme (AWARD-7) evaluando el control glucémico y los resultados renales en pacientes con DM2 y moderada o grave ERC (categorías 3º y 4º) mostró una eficacia favorable del dulaglutide frente a la INS glargina en el control glucémico, tasas de hipoglucemias, pérdida ponderal, y la reducción en la declinar del FGe y la albuminuria.
Un análisis secundario del Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) evaluando los resultados renales en pacientes con DM2 y alto RCV que recibieron dulaglutide frente a placebo añadido al tratamiento habitual mostró una reducción en la progresión de la ERC con reducciones de la albuminuria y una reducción superior al 50% en declinar del FGe 
≥40%. 
Un reciente metanálisis de Giugliano D et al, que comentamos comparando 56004 pacientes  con iGLP-1 frente a placebo mostró como estas sustancias reducen el riesgo de macroalbuminuria.
Existe un estudio en marcha el Research Study to See How Semaglutide Works Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease (FLOW] sobre 3160 individuos que se esperan tener resultados en el 2024.
De todo ello se apunta que si bien el dulaglutide, liraglutide, semaglutide y el lixisenatide se pueden utilizar en pacientes con DM2 y ERC sin ajuste de dosis, este último no debería utilizarse en FGe inferiores a  15 ml/min/1,73m2, al tiempo que el liraglutide tiene datos limitados en ERC avanzada.
Concluyen que los iGLP-1 son en general seguros y efectivos en el control glucémico en pacientes con DM2 y ERC. Los efectos gastrointestinales aconsejarían reducir las dosis en estos casos.

Tuttle KR, McGill JB. Evidence-based treatment of hyperglycaemia with incretin therapies in patients with type 2 diabetes and advanced chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2020 Feb 3. doi: 10.1111/dom.13986. [Epub ahead of print]

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.

jueves, 26 de marzo de 2020

"Todos a arrimar el hombro": Consejos del Reino Unido para el cuidado de la diabetes durante el COVID-19

"Todos a arrimar el hombro": Consejos del Reino Unido para el cuidado de la diabetes durante el COVID-19

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

“Muchos pacientes han llamado al centro de salud en los últimos  días  por hiperglucemias mantenidas y otros preguntando si pueden salir a pasear cuando antes prácticamente no lo hacían”...  En aras de mantenerse al día con las últimas pautas y el dictamen de expertos, desgranamos las recomendaciones que nos abruman estos días en los pacientes con Diabetes (DM).
Los pacientes con DM parece razonable suponer que tienen un mayor riesgo de desarrollar infección por el coronavirus (COVID-19) y pueden tener un riesgo adicional de mayor mortalidad. En general, los pacientes con DM, especialmente aquellos cuya enfermedad no está controlada pueden ser más susceptibles a infecciones más comunes, como la gripe y la neumonía posiblemente porque la hiperglucemia puede someter la inmunidad. El control de glucosa parece  clave, aunque no he leído datos con COVID-19 que demuestren específicamente que una persona con DM y buen control metabólico tenga un mayor riesgo.
El curso de la enfermedad en personas con DM evolucionará a medida que se realicen análisis más detallados. La mayoría de los avisos de salud sobre el COVID-19 mencionan la DM como una de las categorías de alto riesgo para la enfermedad, probablemente porque los primeros datos que salieron de China, donde se notificó la enfermedad por primera vez, indicaron una tasa de letalidad elevada para los pacientes con COVID-19 que también tenían DM (Wu Z et al). 

*Gutka et al. Publican unas consideraciones clínicas y medidas específicas para los pacientes con DM durante la pandemia del COVID-19 .

Es importante mantener un buen control glucémico, ya que podría ayudar a reducir el riesgo de infección y también la gravedad. Los  pacientes que reciben insulina (INS) necesitarán más autoanálisis.
Atención especiales en pacientes con DM y enfermedades cardíacas o renales coexistentes.
No se deben abandonar las pautas de alimentación saludable y la ingesta adecuada de proteínas es importante. Cualquier deficiencia de minerales y de vitaminas debe ser cuidado.
Se ha demostrado que el ejercicio mejora la inmunidad, aunque podría ser prudente tener cuidado y evitar lugares llenos de gente. En nuestra situación de confinamiento la actividad física en el domicilio es fundamental.
Es importante vacunarse contra la gripe y la neumonía.
Medidas preventivas generales
Lavarse las manos adecuadamente 
con agua y jabón (base de alcohol) .
Es necesario practicar una higiene respiratoria adecuada cubriendo la boca y la nariz con el codo doblado o con un tejido por la tos o los estornudos. Evitar tocarse la cara (ojos, nariz y boca) con las manos.

Evitar el contacto directo con cualquier persona que presente síntomas respiratorios o fiebre. 
Utilizar las mascarillas recomendadas . 

*La publicación de la guía clínica del Servicio Nacional de Salud (NHS) en el  Reino Unido (UK) aconseja buscar las mejores soluciones locales para continuar con el manejo adecuado de las personas con DM y al mismo tiempo proteger los recursos para la respuesta al coronavirus. 
Mantener un buen control de la glucosa. También deben controlar sus niveles de glucosa con mayor frecuencia para que las fluctuaciones puedan detectarse temprano y abordarse rápidamente con los ajustes de medicación adecuados.
Determina varias categorías de pacientes con DM:

1. Nivel hospitalario: aboga por un “consultor principal” como papel esencial durante la crisis.
El 18% de las camas del hospital están ocupadas por alguien con DM.
Debemos acelerar el tratamiento para evitar demoras y acelerar el alta para minimizar la duración de la esta, proporcionando un soporte remoto para evitar el reingreso. En cuidados críticos se recomienda la retirada de la metformina (MET), los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1).

2. Servicios de atención especializada (secundaria). 
Servicios multidisciplinares para el pie diabético y el embarazo con DM.
Considerar el uso de clínicas virtuales y consultas remotas (teléfono, correo electrónico, videoconferencia).

3. Atención primaria.
Se atienden los pacientes quienes tienen un mayor riesgo de infecciones. Priorizar teniendo en cuenta los factores de riesgo individuales y las necesidades clínicas.
Las visitas específicas para análisis de sangre solo deben organizarse si se cree que los resultados pueden cambiar el manejo.
Enfatizar que las visitas hospitalarias deben ser minimizadas, debido a que la atención a la DM se brinda a través de la atención primaria.
Deben evitarse los contactos cara a cara grupales. Potenciar visitas virtuales .
Es posible que deba considerarse la posibilidad de un servicio de siete días.

Lo primero que hay que enfrentar es la creencia de que entendemos lo que está pasando. Sospecho que todo lo sabemos, pero ayuda el recordarlo. Ánimos y eterna gratitud compañeros.


Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24.doi: 10.1001/jama.2020.2648

Gupta R, Ghosh A, Singh AK, Misra A. Clinical considerations for patients with diabetes in times of COVID-19 epidemic .Diabetes Metab Syndr. 2020 Mar 10;14(3):211-212. doi: 10.1016/j.dsx.2020.03.002

NHS. Clinical guide for the management of people with diabetes during the coronavirus pandemic. 19 March 2020 Version 2 . 
https://www.england.nhs.uk/coronavirus/wp-content/uploads/sites/52/2020/03/speciality-guide-diabetes-19-march-v2.pdf

miércoles, 25 de marzo de 2020

Riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 en las operaciones quirúrgicas

Riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 en las operaciones quirúrgicas

Hoy traemos aquí una noticia, una alerta de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) por la que insta a los fabricantes de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a introducir cambios en sus prospectos advirtiendo la suspensión temporal de los mismos antes de operaciones quirúrgicas programadas. Los iSGLT2 que nombra son los actualmente comercializados en nuestro país canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la más reciente ertugliflozina.
La causa de esta advertencia es que los procedimientos quirúrgicos pueden aumentar  el riesgo de cetoacidosis. Los síntomas de ésta son habitualmente náuseas, vómitos, dolor abdominal, astenia y problemas respiratorios.
Con respecto a la canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflocina deben interrumpirse al menos tres días antes de la cirugía programada. Para la ertugliflozina se alarga hasta los cuatro días.  Se advierte sobre que el control de los niveles de glucemia deben ser cuidadosamente controlados antes de la cirugía y  tras la suspensión.
La reintroducción se debe hacer una vez que la ingesta oral es posible y no existe otro riesgo de cetoacidosis. 
Sobre el riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 hemos hablado en diversas ocasiones. De estar interesado puede ampliarse  consultando post anteriores.

FDA Approves Label Changes to SGLT2 Inhibitors Regarding Temporary Discontinuation of Medication Before Scheduled Surgery 

Lucas Franki.  FDA Says Stop SGLT2 Inhibitors for Diabetes Prior to Surgery. Medscape March 18, 2020





domingo, 22 de marzo de 2020

Factores que afectan a la agudeza visual en el paciente con diabetes

Factores que afectan a la agudeza visual en el paciente con diabetes

La retinopatía diabética (RD) es la complicación que define a la diabetes mellitus (DM), y es a partir de ella sobre la que se han puesto los umbrales de la glucemia a partir de los cuales un paciente tiene DM. Del mismo modo, se la ha relacionado de manera directa con el control glucémico.
Es conocido que la RD se inicia con la conocida como RD  no proliferativa (RDNP) con microaneurismas, que sería la forma más leve,  a la que se van añadiendo lesiones debidas a la  mayor permeabilidad vascular y oclusión (moderada o grave) configurando la  RD proliferativa (RDP) con el crecimiento de nuevos vasos en la retina y en la cara posterior del vítreo.
También sabemos que en el embarazo o en la pubertad, o en descensos súbitos de la HbA1c  se pueden acelerar este proceso.
La pérdida de visión se debe al edema macular (EM) con pérdida de la visión central; y en la  RDP  por la creación de nuevos vasos  y por la tracción que acompaña a la fibrosis de los tejidos (desprendimiento de la retina) y en el caso que los nuevos vasos sangren generando una hemorragia prerretiniana o vítrea.
Según datos de la Posición de la  American Diabetes Association en la RD y según los datos de 
metaanálisis recientes a nivel mundial (1980-2008) la prevalencia de RD en los pacientes con DM sería del 35,4%  y el 7,5% tendrían una RDP. En general, los factores de riesgo de RD serían la hiperglucemia, la nefropatía, la hipertensión arterial y la dislipemia.
Sabemos por el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con DM tipo 1 (DM1) que en el tratamiento intensivo se redujo la  aparición y el desarrollo de la RD (prevención de un 27% frente al brazo convencional). En los pacientes con DM2 recién diagnosticados el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) el cumplimiento del objetivo glucémico reducía el riesgo de RD (35% reducción de la microangipatía de una HbA1c del 9 al 8%). En pacientes evolucionados el ACCORD Eye vino a confirmarlo.
El  el UKPDS también mostró como el control de la presión arterial (PA) (de 154 a 144 mmHg)  producía una reducción del 37% de las complicaciones microvasculares, incluida la RD, pero no se demostró en el   ACCORD Eye Study  en pacientes evolucionados (PA 140 mm frente a 120 mmHg).
En cuanto a la dislipemia tanto el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) y el ACCORD Eye Study, con fenofibrato, mostró un efecto positivo en la progresión de la RD, reduciendo la necesidad de fotocoagulación HR 0.69 (IC 95% CI 0,56–0,84, P = 0,00002).
En dicha posición el ADA apuntó con una evidencia A que el control glucémico intensivo, el control de la PA y de los lípidos, reduce el riesgo de progresión de la RD.
En este sentido hoy traemos aquí un trabajo sobre los predictores de pérdida de la agudeza visual (AV) en pacientes con DM2.
Y es que en la AV del paciente con DM no solo interviene la RD si no todo el globo ocular, de tal modo que desde las cataratas (más frecuente en este colectivo), úlceras corneales por la neuropatía, oclusión venosa retiniana, isquemia arterial retiniana, isquemia del nervio óptico, glaucoma, serían causas de la misma. De tal modo que la pérdida de AV  y la ceguera es tres veces más probable en pacientes con DM que en aquellos que no.
La mala visión influye en la calidad de vida y afecta a otras áreas, sean mentales, de movilidad, de riesgo de caídas con lo que se aumentan los costes sanitarios.

*Con este estudio se intenta evaluar la incidencia acumulada a los 4 años de la mala AV y de la ceguera y sus determinantes en una cohorte poblacional con DM2 en la comunidad.  El estudio  Fremantle Diabetes Study Phase II (FDS2) es un estudio prospectivo y observacional de una población de 157.000 individuos de los que eligió a 1.551 individuos con DM2 entre el 2008-11 de  Fremantle en el estado de Australia Occidental.
Los individuos fueron evaluados directamente al inicio y cada dos años mediante cuestionarios de utilización de los servicios de  salud,  de situación médica, utilización de medicación, situación socioeconómica, demográfica y de estilo de vida. Se les realizó un examen físico por enfermeras entrenadas y la evaluación de la AV.
Se utilizó un sistema estadístico multivariable de regresión logística con la que determinar los predictores de la pérdida de visión, definida como reducción de la AV mediante letras N10 al 4 año de evaluación. Se excluyeron aquellos con pérdida visual con una AV N6/19 y ceguera AV N6/48 al inicio del estudio.
De estos individuos 882 con normal o casi normal visión al inicio tuvieron datos de su AV a los 4 de seguimiento.
Durante un seguimiento medio (rango intercuartil) de 4,1 (4,0-4,4) años de seguimiento la incidencia acumulada de empeoramiento de la visión y de pérdida de la visión fue de 0,9 (n=8) y del 2,9% (n=26) respectivamente. Ningún individuo presentó ceguera en dicho seguimiento y el 1,9%  (n=17) mejoraron su AV.
Según un sistema de regresión logística multivariable se encontró que el hábito de fumar al inicio tuvo una tasa de riesgo tipo odds ratio (OR) de 3,17 (IC 95% 1,15–8,76)) de hipoglucemia grave previa de OR 5,59 (IC 95% 1,32–23,61), del cociente a albúmina urinaria/creatinina de OR 1,42 (IC 95% 1,09–1,84) por cada incremento en una unidad en la pérdida de la visión durante el seguimiento.
Este estudio muestra mediante los datos de una muestra representativa de la población con DM2 que el 0,9%  con una buena visión desarrolla alteraciones visuales y el 2,9%  la pérdida de la visión durante un seguimiento de 4 años. De todos los factores el principal sería el de la hipoglucemia grave que incrementaría la probabilidad de pérdida de agudeza visual y de visión entre 3 y 5 veces respectivamente. El hábito tabáquico es un riesgo conocido que en recientes metaanálisis lo han asociado con el aumento del riesgo de cataratas, de glaucoma y de la degeneración macular relacionada con la edad. El ratio albumina/creatinina  ha demostrado estar relacionada con el riesgo de RD , edema macular y pérdida de fibras nerviosas en la retina.
De lo que se concluye que el cese del hábito tabáquico y la actuaciones que permitan prevenir las hipoglucemias graves y la enfermedad renal al margen de  prevenir y mejorar otros órganos relacionados con esta enfermedad, permiten prevenir la pérdida visual en pacientes con DM2.
Como limitaciones los autores se lamentan que el estudio no utiliza el ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) para estandarizar la evaluación visual.

Drinkwater JJ, Davis TME, Davis WA. Incidence and predictors of vision loss complicating type 2 diabetes: The Fremantle Diabetes Study Phase II. J Diabetes Complications. 2020 Feb 22:107560. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2020.107560. [Epub ahead of print]

Solomon SD, Chew E, Duh EJ, Sobrin L, Sun JK, VanderBeek BL, Wykoff CC Gardner TW. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):412-418. doi: 10.2337/dc16-2641.

miércoles, 18 de marzo de 2020

Asociación del control glucémico deficiente y los costos de atención médica.

Asociación del control glucémico deficiente y los costos de atención médica.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad con un importante impacto económico y un fuerte coste social. Los costos de la DM representan una proporción muy elevada del total del gasto sanitario español. Los estudios de costos presentan una alta variabilidad por sus diferencias metodológicas, por las diferencias entre los sistemas de atención médica y sobre todo el propio desarrollo y eficiencia de los sistemas sanitarios de cada país marcarán diferencias relativas importantes, lo que lleva a resultados no comparables.
Autores copartícipes del artículo que hoy comentamos ya publicaban en un antaño lejano los costos del paciente con DM. Mata el al. en el estudio CODE-2, en el 2002, cuantificó el coste medio por paciente y año de una persona con DM sin complicaciones de 883 euros (€). En el caso de presentar complicaciones microvasculares, el coste anual ascendía a 1.403 € y a 2.021 € en presencia de complicaciones macrovasculares. En caso de que se dieran ambas complicaciones el coste era 2.133€. Según Oliva et al el coste directo de salud de la DM en España, en el 2002, representaba el 6,3 al 7,4% del gasto sanitario público del país. El gasto anual correspondía de 1.290 a 1.476 € y el coste individual de 865 € anual.
En el estudio SECCAID (Spain estimated cost Ciberdem-Cabimer in Diabetes) (costes directos de la DM y de sus complicaciones en España) el coste directo total anual ascendió a 5.809 millones de euros, que representó el 8,2% del gasto sanitario total, de los cuales 2.143 millones son debidos a las complicaciones asociadas a la enfermedad.
Varios estudios han relacionado el control glucémico deficiente con un costo de atención médica más alto y han sugerido que las intervenciones que mejoran el control glucémico pueden ser rentables, porque los gastos de atención médica aumentan exponencialmente cuando el control empeora y con la mayor edad de pacientes.
Hoy comentamos un estudio poblacional (n 100.391) transversal diseñado para estimar y comparar los costos de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) según el control glucémico medido por la hemoglobina glucosilada (HbA1c). También se realiza análisis adicionales sobre ingresos hospitalarios y los medicamentos. Los datos se extrajeron de la base de datos del Sistema de Información para el Desarrollo de la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP). Todos los pacientes fueron atendidos en el Instituto Catalán de la Salud (ICS) con al menos una medición de HbA1c durante el año 2011.
El control glucémico se midió utilizando el último valor HbA1c registrado del año. Según los niveles de HbA1c, se generaron cuatro categorías: buen control glucémico para HbA1c inferior a 7%; control justo para HbA1c mayor o igual a 7% e inferior a 8%; control glucémico deficiente para HbA1c superior o igual a  8% e inferior a 10%; y un control muy pobre para HbA1c mayor o igual 10%. Presencia o no de complicaciones vasculares, la duración de la DM2 , los grupos de edad y el género.
Los costos directos anuales se analizaron agregando visitas de atención primaria, derivaciones de pacientes a atención especializada, hospitalizaciones, pruebas de diagnóstico, todos los medicamentos para cualquier problema de salud facturado al Sistema Nacional de Salud, tratamiento de diálisis y monitorización de tiras reactivas.
La características de la población a estudio fueron: un 60,1% de los pacientes eran mayores de 65 años, 52% hombres y 7 años de duración de la DM2. En general, el 64% no tenía complicaciones vasculares, mientras que el 16% tuvo ambos tipos de complicaciones.
El costo anual general promedio por persona con DM2 fue de 3.039 euros (€) (desviación estándar-DE- 6.581), aumentando a medida que empeoraba el nivel de HbA1c: 2.843 € (DE 6.233), 3.102 € (DE 7.293), 3.504 € (DE 6.549) y 3.353 € (DE 6.520) en las cohortes con valores de control glucémico de HbA1c menor de7%, mayor o igual a 7 y menor de 8%, mayor o igual a 8% y menor a 10% y mayor o igual a 10%, respectivamente. 
Los resultados cuando se omitieron las complicaciones vasculares (modelo 1) mostraron que las personas con control glucémico justo se asociaron con costos totales más altos, que aumentaron en 147,8 € frente al grupo de control glucémico bueno y 582,3 € más altos en aquellos con un control glucémico muy pobre. 
Cuando se incluyeron complicaciones vasculares (modelo 2), el mayor incremento en costos se observó en el grupo de control glucémico muy pobre, cuyos costos de atención médica fueron 428,3 € más altos que en la cohorte de buen control.
En relación a la duración de la enfermedad, observamos un incremento de costos a mayor duración de la misma. Las personas con control glucémico deficiente se asociaron significativamente con una mayor probabilidad de hospitalización y con mayores costos de hospitalización de 927,5 € (modelo 1) o de 811,1 € (modelo 2).
El componente con el mayor peso en el costo general en todos los grupos fue la hospitalización, seguida de los costos de los medicamentos y las visitas de atención primaria. Esos gastos de tres categorías fueron más bajos en sujetos con control glucémico óptimo y aumentaron en las diferentes cohortes. 
Las limitaciones del estudios son: la falta de variables clínicas (el 20% de los pacientes no tenían HbA1c), en segundo lugar utilizan una submuestra (SIDIAPQ). Finalmente no se registraron los costos de los servicios hospitalarios ambulatorios y las emergencias médicas, incluida la hipoglucemia. Los servicios hospitalarios ambulatorios son más frecuentes en pacientes con complicaciones avanzadas. Esto implica que los costos medios en este estudio podrían subestimarse .

Estudio poblacional que debemos leer con atención para asimilar los muchos datos que presentan y entender los criterios del análisis. Felicidades a nuestro compañero y el grupo redactor. El que la sigue la consigue.

Mata-Cases M, Rodríguez-Sánchez B, Mauricio D, Real J, Vlacho B, Franch-Nadal J, Oliva J. The Association Between Poor Glycemic Control and Health Care Costs in People With Diabetes:  A Population-Based Study. Diabetes Care. 2020 Feb 6. pii: dc190573. doi: 10.2337/dc19-0573.  

Mata M, Antoñanzas F, Tafalla M, Sanz P.  El coste de la Diabetes Mellitus 2 en España: estudio CODE-2. Gac Sanit. 2002 Nov-Dec;16(6):511-20.

Juan Oliva, Félix Lobo, Begoña Molina and Susana Monereo. Direct Health Care Costs of Diabetic Patients in Spain. Diabetes Care 2004 Nov; 27 (11): 2616-2621.         https://doi.org/10.2337/diacare.27.11.2616

Carlos Crespo, Max Brosa, Aitana Soria-Juan, Alfonso Lopez-Alba, Noemí López-Martínez, Bernat Soria. Costes directos de la diabetes mellitus y de sus complicaciones en España (Estudio SECCAID: Spain estimated cost Ciberdem-Cabimer in Diabetes).  Av Diabetol 2013;29(6):182-189 , https://doi.org/10.1016/j.avdiab.2013.07.007


domingo, 15 de marzo de 2020

Buenos resultados con el oxígeno tópico en las úlceras del pie diabético

Buenos resultados con el oxígeno tópico en las úlceras del pie diabético

Las úlceras del pie diabético (UPD) son la antesala de la amputación de la extremidad inferior en los pacientes con diabetes (DM). Son tan frecuentes que afectan entre el 15-25% de los pacientes con DM2.
Las UPD recurren según diversos factores locales y generales. En el tratamiento de éstas hay que  identificar la posible causa infecciosa, realizar curas con desbridaje de los restos necróticos, poner apósitos, y asegurar la descarga de la extremidad para disminuir la presión sobre la UPD  con dispositivos ad hoc.
Existe diversas técnicas que se utiliza como coadyuvantes, tipo factores de crecimiento, tejidos celulares y acelulares,  equipos de presión negativa, hasta las terapias mediante oxígeno.
El oxígeno es esencial en la cascada para el restablecimiento de las heridas pues éste interviene en diversos mecanismos fisiopatológicos, como el metabolismo de la energía (síntesis de ATP), generación de antioxidantes, síntesis de colágeno, señalamiento redox, producción de H2O2…
En este sentido existe una intervención con resultados discordantes que es la  terapia mediante oxígeno bajo presión en cámara hiperbárica (TOHB), de la que hemos publicado algún post.
Como vimos las evidencias sobre su efectividad provienen de estudios de cohortes en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no enmascarados.
Se trata de una técnica que tiene el inconveniente de ser larga, pues precisa de entre 30-60 sesiones de TOHB (200-250 kPa). Esto más su coste y resultados no la hacen muy eficiente. Por otro lado, si bien pueden tener efectos en la curación de las UPD no lo demostrarían en la prevención de las amputaciones de EEII. Comentamos, incluso, que en un retrospectivo sobre 700 pacientes no solo no  se demostraron beneficios sino que incluso aumentó el riesgo de amputaciones en los pacientes con TOHB.
Un estudio prospectivo que comentamos sobre pacientes con DM y lesiones en el pie (grados 2-4 de Wagner) de al menos 4 semanas de duración, sometidos a cuidados habituales de las UPD y asignados a dos grupos, uno en se instauraron 30 sesiones diarias de 90 minutos con TOHB (oxigeno respirable a 244 KPa) y en el otro las mismas sesiones pero con técnica simulada (aire respirable a 125 KPa), la tasa de riesgo en forma de odds ratio (OR) fue de   0,91 (IC 95% 0,37-2,28, p = 0,846) en las amputaciones y de OR 0,90 (IC 95% 0,35-2,31, p = 0,823) en las curaciones.
Según este la TOHB no aportaría una ventaja adicional al tratamiento habitual de las heridas en pie diabético en cuanto a la prevención de amputaciones y mejoría de las lesiones de pacientes con DM y UPD crónicas.
Sin embargo, existe otra técnica basada en el oxígeno tópico (TOT) que se basa en introducir el oxígeno directamente sobre las zonas hipóxicas de las heridas. Esta técnica es antigua y no produce los efectos secundarios del oxigeno hiperbárico (hiperoxigenación sistémica). Estudios hasta el momento han mostrado como mejora la angiogénesis, el remodelado y la calidad del colágeno de las heridas.
Hoy comentamos un estudio de calidad sobre esta técnica, un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y con controles (en forma de simulación) que evaluó la eficacia de un TOT cíclico y presurizado la llamada técnica TWO2 (Topical Wound Oxygen) en el restablecimiento de UPD refractarias al tratamiento.
Se realizó en 17 Centros de Tratamiento de Pie Diabético de diversos países.
El objetivo fue evaluar la eficacia de la técnica TWO2 en seguimiento domiciliar en la resolución de UPD refractarias al tratamiento con un tratamiento habitual de las mismas.  El objetivo primario fue el porcentaje de UPD de cada grupo que alcanzó el 100% de curación a las 12 semanas.
Los criterios de inclusión fueron pacientes con diabetes (DM) fueran tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) con UPD según la University of Texas Classification (UTC) grado 1 o 2º que midieran más de 1 y menos de 20 cm2 tras desbridar. UPD de entre 4 semanas y un año de duración y que recibieron un tratamiento estándar al menos 4 semanas. Si presentaban arteriopatía periférica el índice tobillo/brazo fue mayor de 0,7.
Estos pacientes fueron aleatorizados a terapia con TWO2 o simulada, ambos con tratamiento tópico estándar. Se utilizó un diseño secuencia grupal con tres análisis predeterminados con 73, 146 y al final 220 pacientes que completaron las 12 semanas.
Según esto en el primer análisis el grupo con TWO2 fue superior al grupo control/simulación, finalizando tasas de resolución del 41,7% frente al 13,5%. Lo que generó una diferencia de resultados en forma de tasa aleatoria de riesgo tipo OR de 4,57 (IC 97,8% 1,19 a 17,57), P inferior a 0,010. Tras ajustarlo por el grado de la UPD según la UTC el OR aumentó a 6,00 (IC 97,8% 1,44 a 24,93),  p inferior a 0,004).
A los 12 meses tras la inclusión de los paciente el 56% de las UPD activas se cerraron frente al 27% de las UPD del grupo simulador (p inferior a 0,013).
Concluyen según un ECA con controles tipo simulación se demuestra que a las 12 semanas y a los 12 meses de seguimiento una terapia en forma de TWO2 es superior en la resolución de las UPD refractarias que el tratamiento estándar para el manejo de las mismas. En concreto a las 12 semanas existiría hasta 4,5 veces mayor probabilidad de mejoría con esta técnica que con el manejo habitual de las UPD refractarias y a los 12 meses el índice de durabilidad de la mejoría de la UPD (incide de recurrencia) sería hasta 6 veces mejor que con el tratamiento habitual. Unos resultados que van en la línea de otros con el mismo diseño y objetivos.

Frykberg RG, Franks PJ, Edmonds M, Brantley JN, Téot L, Wild T, Garoufalis MG, Lee AM, Thompson JA, Reach G, Dove CR, Lachgar K, Grotemeyer D, Renton SC; TWO2 Study Group.A Multinational, Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Efficacy of Cyclical Topical Wound Oxygen (TWO2) Therapy in the Treatment of Chronic Diabetic Foot Ulcers: The TWO2 Study. Diabetes Care. 2020 Mar;43(3):616-624. doi: 10.2337/dc19-0476. Epub 2019 Oct 16.

Fedorko L, Bowen JM, Jones W, Oreopoulos G, Goeree R, Hopkins RB, O'Reilly DJ2. Hyperbaric Oxygen Therapy Does Not Reduce Indications for Amputation in Patients With Diabetes With Nonhealing Ulcers of the Lower Limb: A Prospective, Double-Blind, Randomized Controlled Clinical Trial. Diabetes Care. 2016 Jan 6. pii: dc152001. [Epub ahead of print]


miércoles, 11 de marzo de 2020

Impacto del uso de telemedicina en el control de pacientes con DM1 en Andalucía: Estudio PLATEDIAN

Impacto del uso de telemedicina en el control de pacientes con DM1 en Andalucía: Estudio PLATEDIAN

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Nadie dudaría si decimos que en la lucha contra la diabetes debemos aprovechar todas y cada una de las estrategias posibles para controlar y manejar esta enfermedad. Y es que las nuevas tecnologías y el aprovechamiento de las ya existentes se están erigiendo como una medida efectiva y eficiente para el control de nuestros pacientes. La telemedicina es usada a día de hoy por la mayoría de los servicios de Endocrinología de nuestro país y está siendo implantada en Centros de Salud (CS) para ofrecer una mayor accesibilidad a los pacientes con dificultades de movilidad o de horario.
La telemedicina ya ha demostrado ser una herramienta para el manejo de afecciones crónicas como la hipertensión arterial (HTA) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Varios autores ya han demostrado que esta práctica puede ser útil en el control de la diabetes (DM), facilitando la autogestión, ayudando a completar la formación, reduciendo los costes y mejorando la calidad de vida de los pacientes en relación con su salud (CVRS).
El artículo que hoy comentamos, el estudio PLATEDIAN (Telemedicine on Metabolic Control in Type 1 Diabetes Mellitus Andalusian Patients), es un estudio multicéntrico, aleatorizado y con un seguimiento de 6 meses de pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) realizado en Andalucía, España. Se aleatorizaron 379 pacientes en dos grupos, de los cuales 330 completaron la intervención. Un primer grupo de control (GC), de 167 individuos, al que se siguió de forma tradicional mediante tres entrevistas presenciales durante 6 meses. Y un segundo grupo de intervención (GI), de 163 pacientes, al que se siguió cambiando la segunda entrevista clínica por una virtual empleando la plataforma Diabetic. Los criterios de inclusión fueron: pacientes de entre 18 y 65 años, con más de 2 años de evolución de DM1 y niveles de HbA1c menores de 8%, así como tratados con múltiples dosis de insulina diariamente (bolo-basal). Se excluyeron pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), con problemas hepáticos o tiroideos, en tratamiento con infusores subcutaneos continuos de insulina (ISCI) y/o con una "brecha digital" considerable por los investigadores para permitir un mejor manejo de la tecnología empleada (la edad media es de 36 y 33 años en ambos grupos).
Diabetic es un sistema digital específicamente diseñada para el control de pacientes con diabetes. Tiene dos versiones disponibles, una de ellas basada en su web y otra versión móvil que permite a los pacientes acceder desde su smartphone. Los pacientes pueden exportar los datos de su glucómetro y compartirlos con su médico. 
El objetivo primario a valorar en el estudio fue la variación media de HbA1c observada en sendas cohortes desde la primera visita (V1) a la tercera (V3). Los objetivos secundarios fueron la variabilidad glucémica, la satisfacción del paciente medida mediante el cuestionario DQoL (Diabetes Quality of Life) y el miedo a las hipoglucemias mediante el cuestionario FH-15.
Los datos arrojados por el estudio PLATEDIAN, demuestran que no existen diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a la mejora de la HbA1c, siendo  -0,04% (DE= 0,5) y de 0,01% (DE=0,6%) (p=0,4941) para el GC y para el GI respectivamente. Un número similar de paciente lograron unos niveles de HbA1c inferiores a 7%. No encontraron diferencias significativas en la variabilidad glucémica medida mediante el coeficiente de variación (CV) de los datos obtenidos por los glucómetros personales de los pacientes. 
En cuanto a la variación en calidad de vida percibida por los pacientes mediante el cuestionario DQoL, no se encontraron diferencias significativas tras la última visita, obteniendo una diferencia entre V3 y V1 de 0,58 para el GC y de 0,26 para el GI (p= 0,957). Es decir, la intervención mediante telemedicina ni mejora ni empeora la calidad de vida del paciente. Por el contrario, sí se obtuvieron diferencias significativas entre ambos grupo en cuanto al miedo a las hipoglucemias tras la tercera visita (V1: GC 54,6% vs GI 40,8% con p menor de 0,05; V3: GC 58,7% vs GI 40,2%  siendo p menor de 0,05) Sin embargo, estas diferencias, ya se encontraban en la V1, antes de realizar la consulta por telemedicina, lo que no puede demostrar que mejore este aspecto por llevar un seguimiento digital.
Aunque el estudio presenta algunas limitaciones, es interesante mostrar cómo el avance la tecnología no influye de manera perjudicial para el control y seguimiento de nuestros pacientes. Quizá hubiese sido más interesante haber realizado 2 de las 3 entrevistas mediantes telemedicina para poder asignar más peso a las no-diferencias encontradas. Aunque mediante esta técnica podamos perder contacto directo con el individuo y nos imposibilite la exploración física, puede resultar una gran ventaja para ciertas enfermedades crónicas como se ha demostrado previamente. 
Los investigadores concluyen, por tanto, que la intervención mediante telemedicina tiene un impacto similar que la tradicional realizada en una consulta en cuanto al control glucémico, a las complicaciones agudas y a la calidad de vida percibida. Este estudio puede servir de primer paso para mejorar las intervenciones en pacientes con un perfil específico y planteando que la telemedicina puede mejorar el acceso del paciente al Sistema de Salud en determinadas áreas geográficas.


Ruiz de Adana MS, Alhambra-Expósito MR, Muñoz-Garach A, Gonzalez-Molero I, Colomo N, Torres-Barea I, Aguilar-Diosdado M, Carral F, Serrano M, Martínez-Brocca MA,  Duran A, Palomares R; Diabetes Group of SAEDYN (Andalusian Society of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition). Randomized Study to Evaluate the Impact of Telemedicine Care in Patients With Type 1 Diabetes With Multiple Doses of Insulin and Suboptimal HbA1c in Andalusia (Spain): PLATEDIAN Study. Diabetes Care. 2020 Feb;43(2):337-342. DOI: 10.2337/dc19-0739



domingo, 8 de marzo de 2020

La intensificación terapéutica se retrasa en el paciente con diabetes y obesidad

La intensificación terapéutica se retrasa en el paciente con diabetes y obesidad

Los objetivos personalizados del control metabólico aportan beneficios a corto y largo plazo. En un caso evitando complicaciones agudas y en el otro complicaciones micro y macro vasculares. Sin embargo, como vimos hace algunos post con el trabajo de McCoy RG existe una cierta inversión de los objetivos en la vida real,  de modo que la  proporción de pacientes que alcanzan las HbA1c más bajas fue mayor entre los de más edad y aquellos con más comorbilidad. Concluyendo en el mismo que deberíamos revisar los objetivos terapéuticos y en evaluar nuestra inercia terapéutica, o también llamada inercia clínica (ICL), en nuestros pacientes más vulnerables. La diferencia de ambos conceptos sería de matices, siendo la primera  el fallo en el inicio o en la intensificación del tratamiento cuando no se alcanzan los objetivos fijados según los estándares por las Guías de Práctica Clínica (GPC) y la segunda (ICL) cuando el profesional reconoce el problema (no se alcanzan los objetivos) pero no se ponen las iniciativas para iniciar o intensificar el tratamiento.
 La  falta de cumplimiento terapéutico, o también llamado falta de adherencia (FAH), sería cuando existe  un fallo en el  paciente en el inicio o continuación del tratamiento recomendado. ICL inversa, sería por el contrario, la incapacidad de reducir o cambiar el tratamiento cuando ya no sería necesario.
El estudio de Mata-Cases et al,  mostraron como la intensificación terapéutica era desconocida en uno de cada cinco pacientes en nuestro ámbito, lo que da cuenta del problema.
Las causas de la ICL son diversas, y no son enteramente responsabilidad de los sanitarios. Así, si éstos estarían implicados en el 50% de estas situaciones, el otro 50% serían responsabilidad del paciente y del sistema sanitario.
Vimos con el trabajo de Giugliano D et al como la  ICL y la FAH serían las barreras más importantes y significativas en la consecución de los objetivos glucémicos en la diabetes mellitus (DM).  En España según diversos estudios entre el 32,2-52,5% de los pacientes con mal control glucémico no reciben una intensificación terapéutica. Un retraso que se manifiesta mayormente en HbA1c entre 7-8% y con más de dos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) orales.
Sin embargo, son pocos los estudios que evalúen la ICL y la intensificación terapéutica en pacientes obesos con mal control glucémico. 
El objetivo de este estudio que comentamos, realizado por autores españoles, es evaluar la ICL en paciente con DM2 con mal control glucémico (HbA1c ≥8%) con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m², que recibían un tratamiento con ≥ 2 ADNI. Se evaluó el tiempo hasta la intensificación terapéutica y la frecuencia de la intensificación, y el tiempo por debajo de los objetivos terapéuticos 
Se trata de un estudio multicéntrico, observacional, longitudinal y retrospectivo en bases de datos médicas incluidos en diversas bases de datos de proveedores de salud españoles y complementado con los datos provenientes de siete Comunidades autónomas (CCAA) de España unificados en una base de datos disociada denominada BIG-PAC database (Real Life Data; http://www.encepp.eu/encepp/search.htm).
El período de inclusión de los pacientes mayores de 30 años con un mínimo de seguimiento de 4 años, IMC ≥ 30 kg/m2, y un tratamiento con ≥ 2  ADNI orales,    y  a partir de una HbA1c ≥ 8%, entre enero del 2013 a 31 de diciembre del mismo año, hasta final del 2017.
El objetivo fue evaluar la ICl en pacientes con DM2 y obesidad con pobre control glucémico en la práctica habitual.
La ICL fue evaluada según el tiempo invertido hasta la primera intensificación del tratamiento mientras los niveles de HbA1c fueran ≥ 8%, y el porcentaje de aquellos que no intensificaron a los 6 meses, un año, dos y tres años de seguimiento. De ahí que el mínimo de tiempo de seguimiento fuera de 4 años.
Se estudiaron a 13.824 pacientes con DM2 y ≥ de dos ADNI orales, de éstos 2.709 (19.6%) tenía una HbA1c ≥ 8% y un IMC ≥ 30 kg/m2.
De estos 2.709 pacientes la edad media fue de 65,5 (desviación estándar –DE- 12) años, el 54,9% eran varones, y su nivel de HbA1c de 9,2% (DE 1,3%) y su IMC medio de 32,1 (DE 0,9) kg/m2, un tiempo medio de evolución desde el diagnóstico de 8,2 (DE 3) años. 
Según este seguimiento la HbA1c permaneció superior a 8% una  mediana de 440 (IC 95% 421-459) días. El tiempo medio para la primera intensificación fue de 456 (IC 95% 429-483) días.
No se apreció intensificación terapéutica en el 77,8% a los 6 meses, un 59,5% al año, 41,5% a los dos años y un 28,1% a los tres años de seguimiento. Así de una mediana del 9,2% de la HbA1c al inicio se pasó a superior del 8% año.
Concluyen que en pacientes con DM2, obesos y con ≥ de dos ADNI orales el tiempo hasta la intensificación terapéutica es superior al recomendado por las principales GPC. Del mismo modo, la falta de intensificación se presenta en un gran porcentaje de pacientes, alrededor del 60% no recibieron intensificación al año de seguimiento manteniendo una HbA1c superior al 8%. Una situación que se mantiene hasta en un 22% al final del estudio (más de 4 años); y que muestras unos resultados superiores a otros estudios, pero inferiores al clásico de Khunti et at cuyo tiempo medio fue superior a los 7 años (HbA1c superiores al 8%).
La media de tiempo de iniciación con terapia inyectable, fuera INS o aGLP-1, fue de 2,3 años. En este sentido, sorprende como solo el 46,6% de los pacientes con HbA1c superiores a 10% recibieron terapia inyectable, algo recomendado por las principales GPC.
Este estudio fue financiado por Lilly SA

Romera I, Díaz S, Sicras-Mainar A, López-Simarro F, Dilla T, Artime E, Reviriego J. Clinical Inertia in Poorly Controlled Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Obesity: An Observational Retrospective Study. Diabetes Ther. 2020 Feb;11(2):437-451. doi: 10.1007/s13300-019-00745-5. Epub 2019 Dec 28.

McCoy RG, Lipska KJ, Van Houten HK, Shah ND. Paradox of glycemic management: multimorbidity, glycemic control, and high-risk medication use among adults with diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Feb;8(1). pii: e001007. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-001007.

Khunti S, Khunti K, Seidu S. Therapeutic inertia in type 2 diabetes: prevalence, causes, consequences and methods to overcome inertia. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019 May 3;10:2042018819844694. doi: 10.1177/2042018819844694. eCollection 2019.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, et al. Therapeutic inertia in patients treated with two
or more antidiabetics in primary care: factors predicting intensification of treatment. Diabetes
Obes Metab 2018; 20: 103–112.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Clinical inertia, reverse clinical inertia, and medication non-adherence in type 2 diabetes. J Endocrinol Invest. 2018 Oct 6. doi: 10.1007/s40618-018-0951-8. [Epub ahead of print]

López-Simarro F, Brotons C, Moral I, Cols-Sagarra C, Selva A, Aguado-Jodar A, Miravet-Jiménez S. Inercia y cumplimiento terapéutico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en atención primaria
Med Clin (Barc). 2011 Oct 28. [Epub ahead of print]


miércoles, 4 de marzo de 2020

El efecto de la dulaglutida en el Accidente Vásculo Cerebral: un análisis exploratorio del estudio REWIND

El efecto de la dulaglutida en el  Accidente Vásculo Cerebral: un análisis exploratorio del estudio REWIND

Comentario de Enrique Carretero Anibarro, @Enriq_Carretero

Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen un 50% más de riesgo de accidente cerebrovascular (AVC) que la población general por lo que es importante encontrar terapias que reduzcan la incidencia de AVC. Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) realizados con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1) sugieren que podrían reducir los AVC.
Un ECA del que ya hemos hablado profusamente es (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) REWIND donde dulaglutida en su objetivo compuesto primario: infarto de miocardio (IAM),  ACV o muerte cardiovascular (MCV) demostró reducir el riesgo cardiovascular (RCV) pero también nos aportó datos alentadores en otros objetivos secundarios, en este caso sobre el AVC.
En esta ocasión trataremos un subestudio del REWIND que estudia el efecto protector de dulaglutida sobre los AVC. Se examinaron 12.133 sujetos de los cuales 9.901 tenían DM2 y factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Se les asigno aleatoriamente dulaglutida (n = 4.949) o  placebo (n = 4.952). Durante una media de seguimiento 5,4 años se comprobaron los AVC y otros resultados CV.
Los ACV se clasificaron como mortales o no mortales, y como isquémicos, hemorrágicos o indeterminados. La gravedad del ACV se evaluó utilizando la escala de Rankin modificada, definiendo el AVC incapacitante como puntuación igual o mayor de 3. Se valoró a los pacientes periódicamente hasta que se acumularon 1.200 resultados primarios confirmados.
Sufrieron un ACV durante el periodo de seguimiento 158 (3,2%) de 4.949 participantes asignados a dulaglutida y 205 (4,1%) de 4952 participantes asignado al placebo (Hazard ratio [HR] 0,76; IC 95% 0,62-0,94; p=0,010). Dulaglutida redujo el ACV isquémico (HR: 0,75; IC: 0,59–0.94; p = 0,012) pero no tuvo efecto sobre el ACV hemorrágico (HR: 1,05; IC: 0,55–1,99; p=0,89) y tampoco sobre ACV de origen indeterminado (HR: 0,82, IC: 0,40-1,66; p=0,58), o accidente isquémico transitorio (AIT) (HR: 0,79, IC:0,52-1,20; p=0,27).
Dulaglutida también redujo la variable compuesta de AVC no mortal o muerte por todas las causas (HR: 0,88; IC:0,79–0,98; p=0,017) y redujo el AVC incapacitante (HR:0,74; IC:0,56–0,99; p=0,042). El grado de discapacidad después del ACV no difirió según el grupo de tratamiento.
Estos análisis exploratorios de los datos del ensayo REWIND sugieren que tanto los AVC graves (es decir, incapacitantes) como los más leves son reducidos por la dulaglutida cuando se le añade a terapias para la prevención de ACV (antihipertensivos, estatinas, antiagregantes, y los medicamentos del sistema renina-angiotensina).
La ausencia de efecto sobre la discapacidad por AVC en el subconjunto de personas que tuvieron un ACV (según la escala Rankin) muestra que la dulaglutida no mitigó la gravedad de los ACV. No fue encontrada ninguna evidencia que sugiera que el efecto de la dulaglutida difiere según el sexo, edad, antecedentes de enfermedades cardiovasculares (ECV) o cerebrovasculares, HbA1c,  presión arterial sistólica (PAS), o uso de estatinas y antihipertensivos. Estos análisis también sugieren que el efecto de la dulaglutida podría limitarse al ACV isquémico, sin efecto sobre el ACV hemorrágico.
Estos efectos saludables de la dulaglutida en el ACV son consistente con los encontrados en otros  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). De hecho, un metaanálisis de todos estos ensayos (incluyendo REWIND) informó que los aGLP-1 redujeron significativamente la incidencia de los ACV (HR:0,84, IC: 0,76-0,93)
En conclusión, dada la frecuencia de los ACV en las personas con DM2, la gravedad de su morbilidad asociada, y la escasez de terapias preventivas, los hallazgos de este subestudio sugieren que los aGLP-1 deben ser considerados en la prevención de ACV en las personas con DM2. 

Gerstein HC, Hart R, Colhoun HM, Diaz R. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Feb;8(2):106-114. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30423-1. Epub 2020 Jan 7.

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1.





domingo, 1 de marzo de 2020

Revisión general del riesgo cardiovascular de los antidiabéticos

Revisión general del riesgo cardiovascular de los antidiabéticos

De vez en cuando conviene hacer un repaso de las evidencias a nivel cardiovascular (CV) de los fármacos antidiabéticos que utilizamos. Las evidencias las hemos comentado con profusión sin embargo va bien hacer una tabla rasa y poner en su sitio una vez más cada una de las moléculas, sean las sulfonilureas (SU), la metformina (MET), las alfaglucosidasas o los derivasdos incretínicos….en total 10 familias de fármacos antidiabéticos
El pistoletazo de salida en los fármacos nuevos lo dio la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2008 a raiz del affaire de la rosiglitazona obligando a cumplir unos criterios de no inferioridad CV frente a placebo. A partir de este punto se han sucedido gran cantidad de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) al respecto.
Hoy traemos aquí una revisión general  (“umbrella review”) o en “paraguas” con la que sintetizar las evidencias hasta el momento destacando los sesgos y las lagunas del conocimiento al respecto. Para ello se hizo una búsqueda en PubMed, Embase, y la Cochrane Library hasta diciembre del 2019, buscando para ello metaanálisis y revisiones sistemáticas entre los distintos fármacos antidiabéticos y el riesgo de eventos CV (EvCV). La definición de los ECA incluyó que fueran prospectivos, aleatorizados sobre fármacos antidiabéticos y que incluyeran a más de 1000 individuos con o en riesgo de DM2. Todos ellos debían tener objetivos CV y durar más de un año.
El objetivo de esta revisión  fue examinar la asociación entre la medicación antidiabética y todo el amplio rango de objetivos CV, evaluando la fuerza de la evidencia de dichas asociaciones. Los objetivos CV incluyeron los EvCV,  muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardiaca (IC), angina de pecho inestable, y fibrilación auricular (FA). Para cada metaanálisis se estimó el riesgo relativo (RR). A su vez se creó un mapa de evidencias que  mostrara los beneficios y daños de cada intervención.
Se evaluaron 232 metaanálisis sobre 10 clases de antidiabéticos. Fueran orales o inyectables; de éstos se identificaron 6 asociaciones de riesgo y 38 protectoras mostrando cada una de ellas la fuerza de la evidencia que mostraban.
De éstas hubo 6 asociaciones que aumentaron el riesgo CV (RCV), se incluía la glimepirida (AVC, RR 2,01), la rosiglitazona en IAM, RR 1,28 e IC RR 1,7 y la pioglitazona en IC, RR 1,4. (He omitido los intervalos de confianza al 95% a los efectos de claridad en la lectura, en caso de precisarlos ir al documento original).
A su vez se encontraron 38 asociaciones que reducían el RCV, que incluían a análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así EvCV RR 0,88, MCV RR 0,87, IAM RR 0,92, AVC RR 0,84, y IC RR 0,9.  El albiglutide en EvCV RR 0,8, IAM RR 0,77, IC RR 0,71; en el dulaglutide  AVC RR 0,78; en el exenatide EvCV RR 0,91; en el liraglutide EvCV 0,81; en el semaglutide EvCV RR 0,76, y AVC RR 0,67.
En los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) el RR de EvCV el RR 0,87,  MCV RR 0,82, IAM 0,86 y en IC RR 0,67. Según cada fármaco la canaglifozina en EvCV RR 0,84, MCV RR 0,82, e IC RR 0,65; la dapagliflozina en IC RR 0,7; la empagliflozina en EvCV 0,85, MCV 0,62, e IC 0,64.
En cuanto a la pioglitazona, los EvCV RR 0,84, IAM 0,8, e AVC 0,79.
La conclusión es que en esta revisión general (la primera en este sentido) se muestran gran variedad de asociaciones de fármacos antidiabéticos con el RCV, unos lo previenen al tiempo que otros lo empeoran. Con todo, existen matizaciones.
Demuestran como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) son neutros a nivel CV, excepto la saxagliptina (estudio SAVOR TIMI 53), pues incrementa el riesgo de IC. En el caso de presentar el paciente con DM2 esta condición se recomienda utilizar primariamente los iSGLT2 o los aGLP-1. La vildagliptina, por su parte no tiene ECA de no inferioridad CV por lo que la influencia de esta en las conclusiones es baja.
En cuanto a los aGLP1 reducen el riesgo de EvCV y el riesgo de IC, aunque existen dudas entre ellos según de la seguridad, como un efecto específico de éstos o de clase. En este sentido, reducen los EvCV mayormente en el IAM con el albiglutide, o en los AVC en el dulaglutide y el semaglutide. Se comenta la duración de los ECA  y el RCV de los pacientes incluidos como una explicación de los distintos resultados entre ellos.
De la misma forma, los iSGLT2 reducen el riesgo de los tres más importantes EvCV, pero no el riesgo de AVC. Y todos ellos son consistentes en la reducción de la IC. De ahí que se recomienden a esta familia en pacientes con ECV establecida o con IC. Más en la canaglifozina y la empagliflozina, y por encima de la dapagliflozina.
Sobre las SU existen metaanálisis de estudios observacionales que sugieren un aumento del RCV, sin embargo, no pueden desligarse de los sesgos típicos de estos estudios (de selección, de mala clasificación, de retraso temporal...). La evidencia, señalan, y utilizando evidencias más recientes mostrarían un efecto neutro a nivel CV. Con todo, al tiempo que la glipizida  aumentaría el RCV, la glimepirida lo haría en el AVC, y la gliclazida sería la que tendría menor RCV.
Se sugiere que la rosiglitazona estaría asociada a un aumento del riesgo de IAM, al tiempo que la pioglitazona reduciría el riesgo de EvCV, fueran IAM o AVC. Y ambas incrementarían el riesgo de IC.
Las α-glucosidasas, en concreto la acarbosa, según el estudio Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) reduciría el RCV aunque con pocos eventos, lo que podría ser causal, señalan; habida cuenta que no se demostraron con el estudio Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) (diferente población, más joven). Cuanto menos la acarbosa sería neutra.
En cuanto a la MET, tanto el UKPDS como metaanálisis como el de Lamanna sugerirían que ésta reduciría el RCV frente a placebo, o a la ausencia de tratamiento, pero este efecto desaparece cuando existe un comparador activo.
En cuanto a la insulina (INS) los metaanálisis de ECA muestran un efecto neutro sobre el riesgo de EvCV, no existiendo diferencias entre las distintas INS (degludec frente a glargina, lispro frente a NPH...).
Nada nuevo pero una puesta a punto interesante.

Zhu J, Yu X, Zheng Y, Li J, Wang Y, Lin Y, He Z, Zhao W, Chen C, Qiu K, Wu J. Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an umbrella review and evidence map.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Mar;8(3):192-205. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30422-X. Epub 2020 Jan 29.

sábado, 29 de febrero de 2020

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2, mucho camino por recorrer

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2, mucho camino por recorrer

La familia de los  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) se han puesto de moda y al margen de sus posibles efectos secundarios, el balance riesgo/beneficio se ha mostrado positivo en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) e incluso en aquellos sin esta enfermedad pero con otras patologías, sean cardíacas o renales.  De ello hemos hablado en infinidad de post anteriores.
Hoy traemos uno más que resume la evidencia hasta el momento y lo que nos depararan estos en el futuro.
En análisis anteriores hemos mostrado como a raíz de la publicación del el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) se han convertido en fármacos prescritos en todos los niveles asistenciales, incluso más en Atención Primaria (AP) con un 32%, frente al 24% de los internistas o el 23,4% de los endocrinólogos, como mostró McCoy RG et al en EEUU.
Sí que es cierto que son fármacos de segunda intención asociados a la metformina (MET), pues en el mismo análisis solo el 3,9% de los casos estaban prescritos en monoterapia y el 86,1% fueron añadidos a otros fármacos.  Y es que la publicación de los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) de los tres hasta el momento comercializados en nuestro país, han mostrado sus bondades en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV, los llamados “MACE”- Major Adverse Cardiovascular Events), de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), y de la progresión de la enfermedad renal.
Sin embargo, son fármacos moderados en su eficacia hipoglucémica en forma de reducción de la HbA1c (0,5-1%), en la reducción del peso (2-3 kg, semejante a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón  (aGLP-1) y en la presión arterial (PA) (3-5 mm Hg).
El  EMPA-REG OUTCOME estudió a 7.020 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) demostrando una reducción de un 14% del hazard ratio (HR) en un objetivo compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), y muerte CV (MCV). Lo más importante es que redujo en un 38% la MCV, un 32% la muerte por cualquier causa (MCC) y un 32% la  hospitalización por IC, El  CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), por su parte, mostró una reducción significativa de un  14% en los EvCV frente a placebo y una reducción semejante al  EMPA-REG OUTCOME, del 33%, en la reducción de la hospitalización por IC.
De los tres ECA, el mayor en número de pacientes y en el tiempo de estudio fue el DECLARE-TIMI
58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events—Thrombolysis In Myocardial Infarction 58), pues incluyó a  17.160 pacientes y durante más de 5 años redujo el riesgo de un objetivo compuesto CV de muerte y hospitalización por ICC un 17%, pero no fue inferior en el objetivo compuesto por IAM, AVC y MCV, una reducción del 7% (HR 0,93, p inferior 0,17). En este el subgrupo con IAM previo produjo una reducción de  un 16% en el riesgo relativo (RR) de EvCv, y un 22% en el IAM.
La diferencia de resultados entre ellos son achacables a su poblaciones, unas con ECV establecida como el  EMPA-REG OUTCOME  y otros  con porcentajes de pacientes sin ECV previa, un 34% en el CANVAS  y un 59% en el  DECLARE TIMI 58.
En cuanto al filtrado glomerular estimado (FGe), la proporción de pacientes con FGe inferior a 60 ml/min/1.73 m2   fue distinto según todos ellos yendo del 7,4% del DECLARE-TIMI 58  al 25,9% EMPA-REG OUTCOME. 
Sin embargo, el único estudio hasta el momento con pacientes y FGe entre 30 y 90 ml/min/1.73 m2 (FGe medio de 56 ml/min/1.73 m²) fue el  CREDENCE (Canagliflozin and Renal
Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy) que con 4.404 pacientes finalizó precozmente al alcanzar el objetivo compuesto de prevención de enfermedad renal terminal, doblar la creatinina sérica o MCV o renal del 30%. Este a su vez redujo en un 20% los EvCV, incluyendo una reducción del 22% de la MCV, y un 31% un objetivo compuesto con MCV y hospitalización por IC.
En cuanto a la IC, los metaanálisis han mostrado que los iSGLT2 reducen la hospitalización por IC hasta en un 32%, la MCV en un 17% y MCC en un 15%. Unos resultados alcanzados independientemente de si se padecía o no IC. Si bien es cierto que en pacientes con peor función renal tuvieron tendencia a mejorar su IC.
Análisis secundarios del CANVAS han mostrado reducciones de un 31% en IC con fracción de eyección reducida (ICFER) y algo menos (17%) con IC con fracción de eyección conservada (ICFEC). En el DECLARE-TIMI 58 en la ICFER  se llegó a un 46% y en la ICFEC un 24%. Sin embargo, la reducción de la MCV solo se manifestó en aquellos pacientes con ICFER (45%).
Como hemos visto en post anteriores al margen de su acción sobre la arteriosclerosis la empagliflozina frente a placebo tuvo una acción directa en la reducción de la masa del ventrículo izquierdo, medido por resonancia magnética nuclear (RMN). Del mismo modo la canagliflocina ha mostrado retardar la elevación del pro-péptido natriurético cerebral  (proBNP) y de la troponina de alta sensibilidad a los dos años.
A partir de aquí se han puesto en marcha ECA específicos como DEFINE-HF (Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction Trial) con 263 pacientes con ICFER aleatorizados a dapagliflozina o placebo, mejorando los primeros a las 12 semanas. O el DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure) en 4.744 pacientes con ICFER pero sin DM2, mostrando reducciones de hasta un 26% en un objetivo compuesto de MCV e IC.
Con esto empieza una nueva era de los iSGLT2 al margen de la DM en pacientes con IC. 
A su vez el otro gran grupo son los pacientes con ERC, y si bien es cierto que este grupo están aprobados en FGe superior a 45 ml/min/1,73 m2, se ha demostrado con los estudios que hemos nombrado, como su acción beneficiosa CV es independiente de su acción hipoglucemiante, de modo que este umbral del 45 ml puede que se reconsidere en aras de otros beneficios CV al margen del control de la DM2.
Por otro lado los ECA señalan como los iSGLT2 producirían reducciones entre un 30-47% en objetivos renales compuestos por empeoramiento del FGe, ERC terminal, y mortalidad de causa renal. Estos efectos directos sobre la hemodinamia del riñón pudieran tener un efecto sobre la hiperfiltración  en estadios tempranos de la DM2 y condicionar beneficios a más largo plazo.
Para terminar este pequeño resumen comentar que existe estudios en marcha con los que demostrar la no inferioridad CV de la ertugliflozina y la sotagliflozina en pacientes con DM2. En la primera molécula con el VERTIS-CV (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Vascular Disease) sobre 8246 pacientes y la segunda con el SCORED (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk) sobre 10.500 pacientes sin ECV establecida con la segunda.
El DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) sobre el efecto de la dapagliflozina  en pacientes con ICFEC.
El EMPEROR Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) y el EMPERORPreserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) en paciente con IC en un caso reducida y el otro perservada.
En el mismo sentido el  SOLOIST-WHF (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure)  en IC con descompensación aguda.
El PREHYPED (Double Blind Placebo Study of Jardiance [Empagliflozin] in Prehypertensives Type II Diabetics) con la empagliflozina en pacientes con HTA y DM2.
Y por último el estudio SMARTEST (SGLT2 Inhibitor or Metformin as Standard Treatment of Early Stage Type 2 Diabetes),  comparando la MET frente a la dapagliflozina a nivel CV, nefropatía, pie diabético, y retinopatía.
Otras líneas de investigación se dirigen hace la eficacia y tolerabilidad de la combinación de los iSGLT2  y los aGLP1
En fin, un documento muy interesante.

Zelniker TA, Braunwald E. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 4;75(4):435-447. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.036.

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Dennis JM, Henley WE, McGovern AP, Farmer AJ, Sattar N, Holman RR, Pearson ER, Hattersley AT, Shields BM, Jones AG. Time trends in prescribing of type 2 diabetes drugs, glycaemic response and riskfactors: A retrospectiveanalysis of primarycare data, 2010-2017. Diabetes ObesMetab. 2019 Jul;21(7):1576-1584. DOI: 10.1111/dom.13687