miércoles, 20 de marzo de 2019

Impacto del control glucémico precoz en las complicaciones.

Impacto del control glucémico precoz en las complicaciones.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente@JoanBarrot

Los Standards of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) y en todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) más actuales se mantiene que un control glucémico estricto, una HbA1c inferior a 7% (53 mmol / mol) retrasa el inicio y la progresión de las complicaciones microvasculares y macrovasculares (efecto legado). A pesar de que el buen control metabólico es un objetivo a alcanzar en el paciente con Diabetes (DM) una proporción muy alta de pacientes no logra los objetivos recomendados. Ya hemos tratado recientemente el concepto de inercia terapéutica (inercia clínica-ICL-, según otros autores) y la  inercia de intensificación (ICL inversa). Varios estudios han demostrado que la ICL se asocia con peores resultados microvasculares y macrovasculares.

La interacción entre la duración y la intensidad del control glucémico de los individuos con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) desde su diagnóstico y la comprensión fisiopatológica del efecto del legado es fundamental para comprender por qué los pacientes con DM de larga evolución desarrollan complicaciones a pesar del excelente control que se realizará más adelante en el curso de su enfermedad. Por lo tanto, nuestro deber es poner mayor énfasis en lograr un control glucémico temprano como una vía para mejorar los resultados de por vida para los pacientes con dm. Presentamos dos estudios al respecto. 

Un estudio de cohorte retrospectivo Laiteerapong  et al (2017) encontraron que los pacientes con una DM recién diagnosticada y una trayectoria inicial de HbA1c inestable de 10 años tenían un mayor riesgo de futuros eventos microvasculares, incluso después de ajustar la HbA1c exposición . 
La cohorte (1997 al 2003) del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años de supervivencia después del diagnóstico, para estudiar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados. Todos los pacientes recibieron una atención estándar.
Exploran los períodos de exposición glucémica temprana, (0–1, 0–2, 0–3, 0–4, 0–5, 0–6 y 0–7 años) y los períodos de seguimiento a los 3 meses después del primer resultado de HbA1c. Se determinó siete períodos de exposición, la HbA1c inferior a 6,5% (48 mmol /mol), entre 6,5- inferior a 7% (48 -53mmol /mol), entre 7 – inferior a 8% (53 - 64 mmol /mol), 8% -inferior a 9% (64 -75 mmol /mol), o ≥  9% (75 mmol /mol) o si no hay valores disponibles.
Inclusión de 34.737pacientes en el estudio. El seguimiento medio fue de 13 años (desviación estandard -DE- 1,9 años). La edad  media al diagnóstico fue de 56,8 años (DE 11años). Durante el primer año después del diagnóstico el 41,1% (n = 14.286) de los pacientes tenía una HbA1c inferior a 6,5%, el 16,9% (n = 5.877) una HbA1c entre 6,5% a inferior a 7%, el 13,6% (n = 4.730) una HbA1c 7% a inferior a 8%, el 4,1% (n = 1.418) una HbA1c  de 8 a inferior a  9%;  y un 3,7% (n = 1.290) una HbA1c ≥ 9% y un 20,5% (n = 7.136) ) no tenía un segundo valor de HbA1c. Los pacientes que tenían un HbA1c inferior a 6,5% en el período de 0 a 1 año eran mayores, de étnia blanca no hispana, no fumadores, y un índice de masa corporal -IMC- más bajo. 
En conclusión, entre los pacientes con 10 años de evolución, encontramos que la duración y la intensidad del control glucémico  temprano estuvieron estrechamente alineados con los resultados. Los niveles de HbA1c ≥ 6,5% en el primer año después del diagnóstico se asociaron con un mayor riesgo de eventos microvasculares y macrovasculares, y los niveles de HbA1c ≥ 7% se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad. Un aumento relativo del 29% en pacientes con una HbA1c entre 7- e inferior a 8% y  del 32% si el legado era HbA1c ≥ 9 en el primer año de diagnóstico.
El riesgo de complicaciones no aumentó significativamente por períodos más largos de HbA1c  6,5% a inferior a 8% (en lugar de solo el primer año después del diagnóstico de DM). Sin embargo, la exposición más prolongada de HbA1c ≥ 8 % se asoció con un mayor riesgo de eventos microvasculares y mortalidad. Durante el primer año los pacientes sin un valor de HbA1c después de los primeros 3 meses después del diagnóstico tuvieron un mayor riesgo de complicaciones microvasculares, hazard ratio (HR) 1,35 (IC 95% 1,21–1,50), macrovasculares HR 1,11 (1,05–1,17) y en mortalidad HR 1,23 (1,09–1,39).
El estudio tiene limitaciones, pues no diferenció entre pacientes con o sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa. Otra limitación es el énfasis exclusivo en el control glucémico intensivo temprano sostenido. En la práctica clínica real, existen marcadas variaciones en los estándares de atención y el autocontrol de los pacientes. 

-Laiteerapong N, Karter AJ, Moffet HH, Cooper JM, Gibbons RD, Liu JY, Gao Y, Huang ES. Ten-year hemoglobin A1c trajectories and outcomes in type 2 diabetes mellitus: The Diabetes &AgingStudy. J Diabetes Complications. 2017 Jan;31(1):94-100. doi:10.1016/j.jdiacomp.2016.07.023.

-Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, Moffet HH, Liu JY, Huang ES, Karter AJ. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study).Diabetes Care. 2019 Mar; 42 (3):416-426. doi:10.2337/dc17-1144.


domingo, 17 de marzo de 2019

La canagliflocina no aumentaría el riesgo de fractura en el mundo real en pacientes de mediana edad

La canagliflocina no aumentaría el riesgo de fractura en el mundo real en pacientes de mediana edad

El riesgo de fractura está incrementado en los pacientes con diabetes mellitus (DM). Este incremento puede deberse a un incremento de la enfermedad osteoporótica, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1), habida cuenta que la insulina (INS) actua sobre el metabolismo óseo influyendo en la densidad mineral ósea (DMO), o por complicaciones inherentes a la misma DM, neuropatía autonómica, periférica, hipoglucemias…De ahí que se recomiende determinar a los pacientes con DM los niveles de vitamina D y suplementar con esta vitamina en caso de deficiencia. También se recomienda determinar la DMO.
Los mismos fármacos utilizados en su tratamiento pueden ser causantes de esta complicación, sean las glitazonas o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2).
Existen evidencias sobre algunos iSGLT2 en las fracturas óseas y explicaciones fisiopatológicas (reabsorción tubular de los fosfatos, aumentado éstos e influyendo en la PTH)  al respecto que justificarían dichas sospechas. 
La realidad es que los iSGLT-2 están obligados por la US Food and Drug Administration (FDA) a llevar en su etiquetado una advertencia a cerca de este riesgo potencial de fracturas óseas. 
En este sentido se ha sugerido que la canagliflocina al incrementar levemente los niveles de PTH podría influir la homeostasis de la vitamina D  e influir en el riesgo de fracturas. A su vez se la ha asociado con una reducción del la DMO. La realidad es que en uno de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de la molécula, el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), aunque no en el otro,  se observó un aumento de un 56% en el riesgo relativo de fractura; sin embargo, los pacientes era mayores, la mitad tenían prescrito INS, y gran cantidad de ellos tenían algún evento cardiovascular (EvCV) previo.  En éste, las fracturas se observaron pasadas las 12 semanas de tratamiento y mayoritariamente afectaron a los miembros tanto superiores como inferiores.
El objetivo de este estudio es evaluar el riesgo de fractura no vertebral entre los individuos que utilizaban canagliflozina en comparación con aquellos que utilizaban análogos del péptido1 similar al glucagón (aGLP-1),
Se trata por tanto de un estudio poblacional en una cohorte de pacientes que recientemente habían empezado a utilizar dichos fármacos, utilizando para ello dos importantes bases de datos médicas de EEUU que incluye a más de 70 millones de personas entre marzo 2013 a octubre del 2015.
De éstas se introdujeron en el análisis a personas con DM2 que iniciaron el tratamiento con canagliflocina que fueron emparejadas 1/1 con otras de iguales características que iniciaron tratamiento con aGLP-1.
El objetivo primario estuvo compuesto por fracturas que requirieran intervención de húmero, antebrazo, pelvis, o cadera. En el objetivo secundario se incluyeron fracturas de otros lugares. Con los datos provenientes de ambas bases de datos se realizó un metaanálisis de efectos fijos y se calculó la tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR).
 Así, 79.964 pacientes iniciaron el tratamiento con canagliflocina que fueron emparejados con 79.964 que iniciaron con aGLP-1 al mismo tiempo. La edad media fue de 55 años (48% era mujeres) y la HbA1c media al inicio fue de 8,7%, y el 27% utilizaban INS al mismo tiempo.
La frecuencia del objetivo primario fue similar entre ambos grupos, canagliflozina (2,2 eventos por1000 personas y año) y los  aGLP-1 (2,3 eventos por 1000 personas y año), siendo el HR de 0,98 (IC 95% 0,75 a 1,26). En concreto el riesgo de fractura de pelvis, cadera, húmero, radio, peroné, carpo, metacarpo o fractura de tobillo fue similar entre la canagliflozina (14,5 eventos por 1000 personas y año) y los a GLP-1(16,1 eventos por 1000 personas y año), siendo el HR global de  0,92 (IC 95%  0,83 a 1,02).
Como todo estudio observacional tienes sus limitaciones, debidos a sesgos (dependiente de la selección de la población) y en este caso debido a la baja tasa de fracturas, y en opinión de este bloguero, a la distinta tolerabilidad de los fármacos que influyó a buen seguro en el cumplimiento terapéutico.
Concluyen, que en el mundo real en pacientes con DM2 de mediana edad y por tanto con escaso riesgo de fractura, la población que utilizaba canagliflocina no se asoció con un mayor riego de fractura que aquella que utilizaba aGLP-1. Los resultados en este sentido proveniente de uno de los estudios del  CANVAS podrían ser achacados al mayor riesgo de fractura de los pacientes introducidos en el estudio, señalan.

Fralick M, Kim SC, Schneeweiss S, Kim D, Redelmeier DA, Patorno E. Fracture Risk After Initiation of Use of Canagliflozin: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2019 Jan 1. doi: 10.7326/M18-0567. [Epub ahead of print]

Vavanikunnel J, Charlier S, Becker C, Schneider C, Jick SS, Meier CR, Meier C. Association between glycemic control and risk of fracture in diabetic patients: A nested case-control study.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jan 16. doi: 10.1210/jc.2018-01879. [Epub ahead of print]


miércoles, 13 de marzo de 2019

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Análisis comparativo de seguridad a largo plazo de los riesgos asociados con la adición o el cambio a una sulfonilurea (SU) como tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de segunda línea en una población de Veteranos de EE. UU.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El debate sobre cuál debe ser el segundo fármaco tras el fracaso de la metformina (MET) en monoterapia ha sido ampliamente valorado en este blog y en una gran multitud de estudios. La controversia se amplía al intentar esclarecer si esta segunda línea de tratamiento debe ir en adición a MET o en solitario.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos cada vez más arrinconados frente al resto de antidiabéticos no insulínicos (ADNIs), y es la individualización de cada paciente lo que rige a día de hoy la elección de esta segunda línea de tratamiento.
Este estudio trata de analizar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de eventos cardiovasculares (EvCV) relacionados con las SU y las tiazolidinedionas (GTZ), en asociación a MET o en solitario, como tratamiento de segunda línea de la DM2 a largo plazo.
Para ello, los autores han realizado un estudio de cohortes retrospectivo sobre 145.250 pacientes con DM2, procedentes de Veteran Health Administration en Estados Unidos, que estuvieran bajo tratamiento con MET y que lo implementaran o cambiaran a SU o GTZ entre los años 1998 y 2012. 
De los 145.250 paciente que presentaban MET (con buena adherencia) como primera línea, 103.018 aumentaron a MET+SU, 34.916 cambiaron MET por SU en monoterapia, 4.897 aumentaron a MET+GTZ, y 2.256 cambiaron MET por GTZ en monoterapia. Para el análisis comparativo, se usó el grupo MET+SU como referencia. El análisis estadístico fue ajustado a las diferentes variables.
Al analizar los resultados "en crudo", se observó un incremento del riesgo en el uso de SU frente a GTZ como segunda línea. La MCC presentó un hazard ratio (HR) 1,39 (IC 95%; 1,14-1,70) y para la aparición de EvCV fue HR 1,19 (IC 95%; 1,09-1,30).
Los resultados sobre la adición o sustitución con SU o GTZ mostraron un incremento del riesgo de MCC en el grupo de SU en solitario, HR 1,63 (IC 95%; 1,52-1,76) frente a MET+SU. Al comparar la MET+GTZ con respecto a la MET+SU se objetivó una mejora en la MCC, HR 0,67 (IC 95%; 0,51-0,88).
La SU en solitario mostró un mayor riesgo de aparición de EvCV frente al grupo control, HR 1,24 (IC 95%; 1,19-1,28). Del mismo modo que en el evento primario, la adición MET+GTZ objetivó una disminución del riesgo de sufrir EvCV, HR 0,77 (IC 95%; 0,69-0,85).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para MCC o EvCV entre MET+SU y GTZ en solitario, HR 1,09 (IC 95% 0,79-1,51) y HR 1,01 (IC95% 0,87-1,16) respectivamente. La importancia del estudio que comentamos radica en ser uno de los más grandes realizados de este tipo hasta la fecha y contar con un buen número de años de seguimiento. Además, aunque los sesgos nunca pueden ser excluidos, el estudio abordó los elementos de confusión de diferentes maneras, mejorando la calidad del análisis estadístico y generando un grupo de comparación adecuado y en etapas similares de la enfermedad.
Los resultados muestran que la sustitución de MET por SU tras el fracaso de la MET como primera línea tendría un aumento de la MCC y EvCV con respecto a la adición del mismo fármaco. Del mismo modo, muestran que el uso de GTZ podría ser favorable frente a SU como tratamientos de segunda línea en la DM2. Estas conclusiones se ven reforzadas y apoyadas por ser similares a las obtenidas en otros estudios como Douros A, et al ya comentados anteriormente en este blog. 
Sin embargo, los resultados son distantes de los obtenidos en el estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial (TOSCA.IT), donde se concluía que no existían diferencias significativas entre SU y Pioglitazona añadidas a MET en su objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, mortalidad cardiovascular (MCV), accidente cerbrovascular (AVC) y revascularización coronaria.
Los diferentes estudios sobre el uso de SU en los últimos años han arrojado datos muy variopintos. Esto deriva de la heterogeneidad de este grupo farmacológico y de la influencia de los condicionantes externos. En mi opinión continuamos sin arrojar luz sobre este asunto.

- Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

- Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362. DOI10.1136/bmj.k2693

- Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, Bonora E, et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial.DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0


Comentario del editor:
Se trata de un estudio muy interesante porque tanto la población como los fármacos estudiados  van acorde con los resultados, minimizando los riesgos inherentes a este tipo de estudio. El primero, por que evalúa una población parecida (veteranos) americana  de manera  retrospectiva; y segundo que los fármacos comparados en monoterapia o en asociación  la MET, las SU y las GLT que son de los considerado por los Standards of Medical Care in Diabetes—2019- como los recomendables cuando existe un componente económico en dicho país. Digo esto porque, tanto una cosa (misma población) como la otra (fármacos), evitan sesgos en la evaluación. Y es que comparar las SU o las GLT con los nuevos fármacos, Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP-4), o los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), es la vez comparar poblaciones distintas, al menos en EEUU.
Por otro lado, como se comentó en un post anterior de Douros A et al, y que señala nuestro comentarista, los resultados no se ajustan a lo esperado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte relacionadas con la DM2 entre los pacientes que recibían MET asociada a SU (clorpropamida, glibenclamida) frente a los que seguían con las SU solas en el subgrupo de pacientes con sobrepeso. Algo que nos lleva al tema sobre qué tipo de SU utilizamos, pues los resultados varían enormemente; en el caso de la clorpropamida del UKPDS fue retirada del mercado, y la glibenclamida  es en la actualidad la que tiene mayor riesgo de hipoglucemias.
El único ECA de no inferioridad CV de SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a comparador activo, la pioglitazona, es el TOSCA.IT, ya comentado, en el que  las SU en asociación con MET (2-3 gr/día) no mostraron diferencias en el objetivo primario de IAM, MCC, MCV, AVC y en la revascularización coronaria.
El estudio de Powell WR se basa en SU de 2 generación, aunque desconocemos cuales son la SU implicadas.  En cuanto a las GTZ, entendemos que se refieren a la pioglitazona, pues la rosiglitazona, aún sigue comercializada en dicho país.
Con todo, quedan reforzadas la GTZ.

Mateu Seguí Díaz

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


domingo, 10 de marzo de 2019

Las fluctuaciones ponderales son un factor de riesgo de complicaciones en el paciente con diabetes

Las fluctuaciones ponderales son un factor de riesgo de complicaciones en el paciente con diabetes

Sobre los cambios cíclicos de peso hemos hablado en alguna ocasión. Realizar dietas de una manera  cíclica, no constante, y con ello aumentos y descensos súbitos de peso tiene diversas consecuencias para la salud. Comentamos anteriormente sobre si  estos cambios cíclicos de peso podrían afectar a algún proceso bioquímico y aumentar el riesgo de padecer cáncer. Un tema que como vimos, al parecer, ha quedado cerrado.
En cuanto a las fluctuaciones ponderales y los resultados en el control de la diabetes mellitus (DM) no es algo del todo aclarado. Comentamos para ello un posthoc del clásico Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) teniendo en cuenta el peso al inicio del ensayo clínico aleatorizado (ECA), los cambios  producidos y  la variabilidad del peso corporal (VPC) en los resultados de la DM. En dicho ECA los cambios ponderales se registraron anualmente. La VPC se definió como una media en la variabilidad del peso (diferencia media absoluta entre los valores sucesivos) durante el ECA.  Para el análisis de los datos se aplicó un sistema estadístico de modelos aleatorios proporcionales Cox.
En los 10.251 individuos del  ACCORD, 911(8,9%) tenían el peso normal, 2.985 (29,1%) sobrepeso, y 6.355(62%) estaban en rango de obesidad. A los 3,5 años de seguimiento del  ACCORD el 10,2% de los pacientes con DM2 padecieron el resultado primario (infarto agudo de miocardio -IAM-, accidente vásculocerebral -AVC- o muerte cardiovascular -MCV), el 4,3% sufrieron insuficiencia cardíaca (ICC) y 7% fallecieron. En cuanto a resultados microvasculares el 60,7% tuvo alguna complicación microvascular.  El ACCORD fue detenido precozmente debido a un inesperado incremento de la mortalidad en el grupo que fue aleatorizado a un control glucémico intensivo. La mortalidad por cualquier causa (MCC) en el ACCORD fue de un 7%.  En el  grupo del tratamiento intensivo hubo un 5% de muertes frente a un 4% del tratamiento habitual.
El VPC estuvo asociado con el resultado primario, hazard ratio (HR) 1,25(IC 95% 1,15-1,36), la ICC HR 1,59(IC 95% 1,45-1,75), la mortalidad HR 1,74(IC 95% 1,63-1,85) y las complicaciones microvasculares HR 1,18(HR 1,13-1,22) (p inferior a 0,0001), en todos los modelos aplicados incluso teniendo en cuenta el índice de masa corporal (IMC).
Si bien es cierto que los individuos que murieron se encontraban en el cuartil que había ganado mayor peso (media de 8,8 kg) durante los 3,7 años de seguimiento antes de su interrupción,  éstos en su mayoría pertenecían al grupo de control intensivo, que estaban en mayor medida en tratamiento con glitazonas (GTZ) e insulina (INS). Sin embargo, los individuos con peso normal al inicio del estudio pero que incrementaron su VPC al cuartil mayor tuvieron hasta tres veces mayor riesgo eventos de resultados primarios que aquellos que eran obesos al inicio pero permanecieron en el cuartil más bajo de VPC, HR  2,91 (p 0,007)
Concluyen que según los datos del  ACCORD la  VPC estuvo asociada significativamente con peores resultados y todo ello independientemente de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y del IMC. Todo ello indica que las fluctuaciones ponderales se comportarían como un valor predictivo de empeoramiento de los resultados del paciente con DM2.
En realidad es mejor mantenerse en sobrepeso (ej IMC de 27 kg/m2) que fluctuar el IMC de 25 a 35 kg/m2, señalan. La explicación se encontraría en que cuando se pierde peso y luego se gana se pierde masa magra (proteínas) y se gana más masa grasa al recuperar el peso previo, empeorando el RCV.
Sin embargo, la limitación más importante de este estudio es que conseguir HbA1c en rango de objetivo intensivo se asociaba a mayor peso, habida cuenta el tipo de fármacos que se utilizaban, algo que hay que tener en cuenta.

Yeboah P, Hsu FC, Bertoni AG, Yeboah J. Body Mass Index, Change in Weight, Body Weight Variability and Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus (from the ACCORD Trial). Am J Cardiol. 2019 Feb 15;123(4):576-581. doi: 10.1016/j.amjcard.2018.11.016. Epub 2018 Dec 3.

Fonseca V, McDuffie R, Calles J, Cohen RM, Feeney P, Feinglos M, Gerstein HC, Ismail-Beigi F, Morgan TM, Pop-Busui R, Riddle MC; ACCORD Study Group. Determinants of weight gain in the action to control cardiovascular risk in diabetes trial. Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2162-8. doi: 10.2337/dc12-1391. Epub 2013 Feb 14.




jueves, 7 de marzo de 2019

¿Padecer diabetes influye en la adherencia terapéutica tras un infarto de miocardio?

¿Padecer diabetes influye en la adherencia terapéutica tras un infarto de miocardio?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro, @Enriq_Carretero

Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV) en comparación con las personas sin DM, presentan mayor riesgo de sufrir nuevos eventos cardiovasculares (EvCV) y mayor riesgo de mortalidad después de un infarto agudo de miocardio (IAM). Se ha demostrado que los medicamentos cardioprotectores como la aspirina, estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina 2 (ARA-2) y betabloqueantes (BBs) reducen significativamente la mortalidad después de IAM y reducen el riesgo de EvCV. Una barrera importante para el manejo efectivo después del IAM es la falta de adherencia a la medicación, que se asocia con un aumento de la morbilidad, mortalidad y costo de la atención sanitaria. Se estima que aproximadamente un tercio de los pacientes no son adherentes a los medicamentos después de un EvCV.
Por lo tanto, un predictor de la falta de adherencia podría ser valioso para identificar la población vulnerable susceptible de intervenciones que mejoren el cumplimiento terapéutico. 
Intentando aportar algo a este respecto se llevó a cabo un estudio observacional de cohortes retrospectivas con 14 517 pacientes del registro médico Veterans Affairs (VA) en EEUU que fueron hospitalizados tras su primer IAM entre el 1 de enero de 2011 y el 30 de septiembre de 2014. Se incluyó sólo los individuos que sobrevivieron un año tras el IAM.
Se fijaron dos objetivos: primero analizar si padecer o no DM2 influye en la adherencia a la medicación cardioprotectora después del IAM. Y segundo determinar si en pacientes con DM2 el control glucémico a través de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) es predictor de adherencia a los medicamentos cardioprotectores.
La HbA1c evaluada fue la medida con fecha más cercana al ingreso por IAM (1 año antes de la fecha de admisión o 3 días después de la fecha de admisión), la HbA1c se clasificó en categorías: menor de 6% ,6 a 6,9%, 7 a 7,9%, 8 a 8,9%, o mayor de 9%.
La adherencia se evaluó como la proporción de días cubiertos (PDC) durante el primer año después de la hospitalización por IAM, la PDC se calculó como el número total de días con cumplimiento terapéutico dividido por el período total de observación (1 año). Se dicotomizó la adherencia usando un umbral PDC de 0,8.
En primer lugar, los pacientes con y sin DM demostraron una adherencia subóptima a la medicación cardioprotectora en el primer año después del IAM.
En segundo lugar, curiosamente los pacientes con DM tenían más adherencia a los fármacos cardioprotectores que los no DM (56% versus 54%; P=0,002; diferencia de riesgo ajustada  2,1% [0,5- 3,7]), aunque la diferencia es estadísticamente significativa ser DM por sí solo no proporciona información clínicamente relevante para realizar predicciones.
En tercer lugar, al examinar si la adherencia a los medicamentos cardioprotectores en los pacientes con DM variaba entre los niveles de HbA1c en el momento del IAM. El PDC para cada una de las tres clases de medicación individualmente y las tres clases combinadas disminuyó a medida que aumentó la HbA1c.
Aquellos con DM2 mal controlada (HbA1c mayor de 9%) tenían menos adherencia a los cardioprotectores que aquellos con HbA1c menor de 9% ( 49% versus 58% en aquellos con o sin DM mal controlada; p inferior a 0,0001; diferencia de riesgo ajustada 8,9%[6,0-11,8%]). Además, tuvieron menos probabilidades de lograr un PDC superior a 0,8 para cada clase de medicación individualmente (diferencia de riesgo ajustada de 6,2[3,5-9,0] para las estatinas, 7,7[5,2-10,3] para los BB y 6,7[4,2-9,2] para los IECA/ARA-2).
Sorprendentemente se observa el mismo patrón en los individuos con HbA1c menor de 6%, estos tuvieron un PDC más bajo en relación con aquellos con HbA1c  6% a 6,9%, es decir en las personas con DM, la HbA1c inferior a 6% o superior a 8% se asocia con una menor adherencia a la medicación cardioprotectora en comparación con los individuos con HbA1c de 6% a 6,9%. Esta asociación en forma de J entre la HbA1c y la mortalidad no se explica por el aumento del riesgo de hipoglucemia en los que tienen un bajo nivel de HbA1c.
Una explicación plausible es que los valores de HbA1c se correlacionan con algo más que la glucemia, y que el tratamiento de la DM2 guiado por la HbA1c puede no reconocer otros aspectos terapéuticos importantes, como la adherencia a la medicación cardioprotectora y sugiere que la intensificación del tratamiento de la DM basada únicamente en mediciones de HbA1c puede ser ineficaz si no se tiene en cuenta otros factores.
Estos resultados indican que ser DM2 de por sí, no es un predictor útil del cumplimiento terapéutico después del IAM, pero que la HbA1c en individuos DM2 en el momento del evento puede ser útil para identificar la falta de adherencia a la medicación.
En el paciente con IAM reciente no podemos conformarnos con el control glucémico, aún podemos hacer mucho más, se puede mejorar la prevención de EvCV con intervenciones que implementen el cumplimiento de la medicación cardioprotectora.

Association of Diabetes Mellitus Status and Glycemic Control With Secondary Prevention Medication Adherence After Acute Myocardial Infarction. Adamek K, Ramadurai D, Gunzburger E. Journal of the American Heart Association. 2019;8. https://doi.org/10.1161/JAHA.118.011448 



miércoles, 6 de marzo de 2019

Predicción de la incidencia de la diabetes tipo 2 en pacientes con prediabetes según la adiposidad. Un estudio del PREDAPS

Predicción de la incidencia de la diabetes tipo 2 en pacientes con prediabetes según la adiposidad. Un estudio del PREDAPS

Sobre las medidas antropométricas y su relación con la prediabetes (PRED) y la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado en diversas ocasiones. El estudio PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes) ya ha publicado algo al respecto, como nos hicimos eco hace un par de años. En aquel, nuestro grupo valoraba la magnitud de la asociación de los marcadores antropométricos de la obesidad con diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia y la prediabetes (PRED).
No era su objetivo la DM2, sin embargo, existen diversos estudios que muestran como la obesidad central y la adiposidad general incrementaría el riesgo de DM2.
Los diferentes índices fueran el índice de masa corporal (IMC), el perímetro de cintura (PC), el índice cintura/cadera (ICCa) o el  índice cintura/estatura (ICE), se asociaban a distintos FRCV fueran  la HTA, la dislipemia, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico (SM). Así tanto el  PC, el ICCa como el ICE serían los mejores predictores de riesgo cardiometabólico en la obesidad diagnosticada por el IMC. Teniendo en cuenta que la obesidad  se consideró como un IMC igual o superior  30 kg/m2 y la obesidad abdominal el PC fuera igual o superior a  102 en varones o 88 cm en mujeres; o un ICE de 0,55, el análisis mostró como los indicadores de la obesidad abdominal tenían una mayor asociación con la PRED.
El ICE sería el índice antropométrico que detectaría con mayor fuerza la HTA en varones y la dislipemia en mujeres. El IMC mostró una mayor asociación en la dislipemia en los varones y en la HTA en las mujeres.
A su vez sugieren que los indicadores de obesidad abdominal tendrían mayor asociación con la PRED que el indicador de obesidad general (IMC). Pero no con la HTA y la dislipemia. A su vez  existen diferencias entre varones y mujeres.
En cuanto a la DM2 los metaanálisis de estudios prospectivos muestran un incremento del riesgo relativo (RR) en la incidencia de DM2 por cada incremento en la desviación standard (DE) de las medidas antropométricas, fueran IMC, PC, o  ICCa. Algunos estudios aputan también al ICE.
Existen inconsistencias entre las diversas medidas antropométricas, sean centrales (PC,  ICCa) o generales (IMC) en la predicción del riesgo de DM2. A su vez la raza, sexo y edad influyen en los mismos, en la redistribución de la grasa corporal, siendo el incremento de la grasa visceral un proceso habitual relacionado con la edad, por ejemplo, de ahí el aumento del RR de DM2 con la edad.
En esta entrega el PREDAPS examina los efectos de la edad entre la asociación entre la adiposidad y la incidencia de DM2 en adultos caucasianos entre 30-74 años con PRED durante 3 años de seguimiento.
En este caso, el estudio se hizo sobre 1.184 individuos de la cohorte del PREDAPS (ver en post anteriores relacionados), una cohorte prospectiva en dos brazos, uno con PRED, y el otro sin alteraciones glucémicas seguidas durante 5 años. Los grupos analizados fueron entre 30-59 años y 60-74 años, la asociación entre la incidencia de DM2 y la adiposidad se cuantificó según tasas de riesgo, hazard ratios (HR).
Tras ajustar las medidas de adiposidad según características sociodemográficas, estilos de vida, y parámetros metabólicos el HR de adiposidad central según corte clínico del PC fue de 2,14 (IC 95% 1,12-4,09) en personas entre 30-59 años y de 1,48 (IC 95% 0,80-2,74) en personas entre 60-74 años.
Si se aplicaba un modelo ajustado según el IMC, los HR eran de 2,65 (IC 95% 1,24-5,65) entre 30-59 años y de 1,33 (IC 95% 0,68-2,59) entre 60-74 años.
En nuestro caso el incremento en una DE en los puntos de corte no alteró dicho parámetro.
Los resultados con otro índice de adiposidad central como la ICE dieron parecidos resultados.
Concluyen que la asociación entre la adiposidad central y la incidencia de DM2 fue inferior en las personas con mayor edad que en las más jóvenes.
Al contrario de lo que se pudiera pensar. Tal vez a partir de una cierta edad (60 años) los indices de adiposidad central no fueran predictivos de DM2, tal como apuntan otros estudios. Con todo, la explicación no está clara (sesgos de supervivencia, alteraciones fisiopatológicas, distribución de la grasa...según la edad). Y es que el acúmulo de la grasa a nivel ectópico (muscular…) y no tanto visceral, de edades previas, influiría en el riesgo cardiometabólico, un acúmulo que no es posible estudiar fielmente con medidas antropométricas.


Giráldez-García C, Franch-Nadal J, Sangrós FJ, Ruiz A, Carramiñana F, Goday A, Villaró M, García-Soidán FJ, Serrano R, Regidor E for the PREDAPS Study Group Adiposity and Diabetes Risk in Adults with Prediabetes: Heterogeneity of Findings Depending on Age and Anthropometric Measure. Obesity (Silver Spring). 2018.

Sangros FJ, Torrecilla J, Giraldez-Garcıa C, Carrillo L, Mancera J, Murg T, Franch J et al. 
Asociación de obesidad general y abdominal con hipertensión, dislipemia y presencia de prediabetes en el estudio PREDAPS. Rev Esp Cardiol. 2017;Aug 5. pii: S1885-5857(17)30370-5.

domingo, 3 de marzo de 2019

¿Es la dieta vegetariana mejor que otras dietas para el control metabólico del paciente con diabetes?

¿Es la dieta vegetariana mejor que otras dietas para el control metabólico del paciente con diabetes?


En las pauta sobre la utilización de dietas en  el tratamiento de la diabetes (DM) se tiene claro el concepto del contenido calórico, el índice glucémico y la cantidad de los hidratos de carbono (HC) a ingerir; sin embargo, la proporción de principios inmediatos es aún motivo de discusión, máxime con la irrupción de diversos tipo de dietas con más o menos HC (hipoglucídicas), proteínas (hiperproteicas) o grasas (cetogénicas). En este sentido, en la actualidad existen dietas que se han puesto de moda siguiendo corrientes filosóficas o del mantenimiento del medio ambiente que se han propuesto como más “sanas” al evitar en las mismas productos animales.
Aunque  es cierto que la incidencia de DM tipo 2 (DM2) es más baja en la población que sigue una dieta vegetariana según ciertos estudios, no es fácil de comprobar que ésta sea mejor que otras habida cuenta las variables confusoras que se imbrican como, y fundamental,  la pérdida de peso (común a diferentes dietas) y que los estudios son de corta duración. La pérdida de peso es característica de dietas altas en proteínas o altas o bajas en grasas que a su vez se relacionan con reducciones de la glucemia basal (GB).
Por otro lado, dietas más equilibradas, como la mediterránea han demostrado además tener una influencia en el síndrome metabólico, en los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y en prevención de la DM2 (estudio PREvención con DIeta MEDiterránea –PREDIMED-).
Las dietas vegetarianas van desde aquellas que no ingieren ningún producto animal (veganas), a aquellas que permiten huevos y leche pero no carne (ovolacteovegetarianas), pescovegetarianas (con pescado) a las semivegetarianas (que comen ocasionalmente algo de carne). Todas ellas coinciden en fomentar la ingestas de cereales integrales, frutas, verduras, legumbres y frutos secos; con ello consiguen reducir las grasas saturadas y las grasas trans.
El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia de las diferentes dietas en el control glucémico de pacientes con DM tipo 2 (DM2) a partir de una búsqueda de estudios aleatorizados (ECA) con un período mínimo de intervención de 12 semanas y  publicados hasta julio del 2017.
Se identificaron 56 ECA o 4.937 individuos que comparaban diferentes dietas (pobres en grasas, vegetariana, mediterránea, alta en proteínas, moderada en HC, baja en HC, paleolítica, con bajo índice glucémico…).
En general, se muestra que con la introducción de cualquiera de estas dietas se produce una reducción de la HbA1c de entre – 0,82 a – 0,47% y de la GB entre – 1,61 a – 1,00 mmol/l, frente a dieta control.
Así, en cuanto a la reducción de la HbA1c la mejor dieta sería aquella baja en HC (84%), seguida por la dieta mediterránea (80%), la paleolítica (76%) frente a una dieta control. La dieta baja en HC en un metaanálisis sería no solo la más efectiva en la reducción de la HbA1c sino la más efectiva en la reducción de peso a corto plazo cuando se compara con otras dietas, sin embargo estas ventajas se pierden con el tiempo. De ahí la importancia de la pérdida de peso en la consecución de los objetivos glucémicos de las dietas (sea HbA1c o GB)
En la reducción de la GB la primera sería la dieta mediterránea (88%), seguida por la dieta paleolítica (71%) y la vegetariana (63%).
En cuanto a la edad, las dietas bajas en HC serían más efectivas en la reducción de la HbA1c en pacientes ≥ 60 años mientras que la dieta mediterránea o moderada en HC, o baja en grasas,…serían más efectivas en pacientes menores de esta edad cuando se les compara con mayores de 60 años.
Según este análisis la dieta mediterránea sería la más efectiva y eficaz  para controlar y mejorar el control glucémico en pacientes con DM2. Según esta revisión sistemática publicada el año pasado la dieta vegetariana no sería la mejor dieta para prevenir o tratar la DM2. Siendo cautos la dieta mediterránea sería cuanto menos igual que la vegetariana en este sentido con ventajas demostradas a otros niveles CV, metabólicos y cognitivos.
La limitación de este análisis se encuentra en el diseño, cantidad y calidad de los estudios introducidos, de manera que 7 de los 56 ECA tendrían riesgos de sesgos debido a la distribución y ciego de los participantes. La adherencia a la dieta, la definición, los criterios de éstas (bastante heterogénea) que en parte puede ser compartida por distintas dietas, serían también factores a tener en cuenta.

Schwingshackl L, Chaimani A, Hoffmann G, Schwedhelm C, Boeing H. A network meta-analysis on the comparative efficacy of different dietary approaches on glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J Epidemiol. 2018;33:157-170. doi: 10.1007/s10654-017-0352-x. Epub 2018 Jan 4.

Olfert MD, Wattick RA. Vegetarian diets and the risk of diabetes. Curr Diab Rep. 2018;18:101. doi: 10.1007/s11892-018-1070-9.

miércoles, 27 de febrero de 2019

El uso de las estatinas en los adultos mayores en prevención primaria

El uso de las estatinas en los adultos mayores en prevención primaria

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente@JoanBarrot

La prescripción de las estatinas no es un problema baladí. Este grupo de fármacos se prescriben a pacientes mayores y la prevalencia de uso está aumentando. En EEUU el uso de estatinas en prevención primaria (PP) en adultos mayores de 79 años aumentó más de 3 veces, de 8,8% en 1999-2000 al 34,1% en 2011-2012. Estudios previos han demostrado que la terapia con estatinas reduce los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes en prevención secundaria . Sin embargo, no está claro si los beneficios de las estatinas se pueden aplicar a adultos mayores de 75 años de edad sin EvCV .Hemos hablado de ello en diversas ocasiones.
El estudio Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER), con 5.804 individuos entre 70 a 82 años con antecedentes o factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (FRCV),  el tratamiento con pravastatina reduce la incidencia del objetivo primario compuesto, un hazard ratio (HR) 0,85 (IC 95% 0,74 -0,97). Sin embargo, no mostró reducciones significativas en los EvCV, un HR 0,94 (0,77–1,15) en el subgrupo de PP. El estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE-3), con 12.705 participantes que no tenían enfermedad CV (ECV) y un riesgo CV (RCV) intermedio, el grupo de rosuvastatina no redujo el riesgo en pacientes mayores de 70 años. El Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) con 1.467 participantes tratados con 40 mg de pravastatina, en adultos mayores de 65 años sin antecedentes de ECV, no se encontró beneficios durante los 6 años de seguimiento en comparación con el placebo. Para adultos mayores de 75 años, hubo un aumento no significativo en la tasa de mortalidad en el grupo de pravastatina.
Se analizan 28 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), con 4,9 años de seguimiento de media. De los 186.854 participantes, 14.483 (8%) tenían más de 75 años. El tratamiento con estatinas o la terapia más intensiva presenta una reducción  del 21%, un HR,  0,79 (0,77–0,81) en el riesgo de un primer EvCV por una reducción de 38 mg/dl (1 mmol / L ) en el colesterol LDL. Una reducción significativa en cada uno de los grupos de edad considerados, incluso entre pacientes mayores de 75 años al inicio del tratamiento. Una reducción del 24%, un HR 0,76 (0,73–0,79) en los eventos coronarios (ECC). Una reducción del riesgo de revascularización coronaria en un 25% , HR 0,75 (0,73–0,78). De manera similar,  hubo una reducción en el accidente cerebrovascular (ACV) de cualquier tipo, HR, 0,84 (0,80–0,89) sin diferencias significativas por grupo de edad . 
Se excluyeron a  13.613 (7%) pacientes de cuatro ECA restringidos a pacientes con insuficiencia cardíaca (ICC) o sometidos a diálisis (no han demostrado que la terapia con estatinas reduzca la tasa de EvCV o muerte vascular -MCV), en los cuáles la reducción de riesgo con el aumento de la edad persistió para eventos coronarios (ECC) y permaneció no significativo para EvCV.
Entre los participantes con ECV, las reducciones en los EvCV fueron similares en todos los grupos de edad, HR , 0,87 (0,77–0,82) independientemente de si se incluyen o excluyen los ECA de ICC y diálisis. Sin embargo, entre los participantes sin antecedentes de ECV, observamos una tendencia significativa hacia reducciones de riesgo, HR ,0,75 (0,71–0,80), que persistió después de la exclusión de los ensayos de ICC y diálisis ,pero NO significativas en los grupos de 70-75 y los mayores de 75 años. 
No encontraron ningún efecto del tratamiento con estatinas en todas las causas de muerte no vasculares ni en las muertes por cáncer independientemente del grupo de edad.
El tratamiento con estatinas puede estar asociado a miopatía, mialgias, debilidad muscular, afecciones de la espalda y artropatías. Estos trastornos pueden ser particularmente problemáticos en las personas mayores y pueden contribuir al deterioro funcional y la fragilidad. Las estatinas también se han asociado con disfunción cognitiva, que puede contribuir aún más a reducir el estado funcional, el riesgo de caídas y la discapacidad. La combinación de estos riesgos y los datos de ALLHAT-LLT debe considerarse antes de prescribir o continuar con las estatinas para pacientes en esta categoría de edad. A día de hoy, no tenemos evidencia del beneficio en prevención primaria en los pacientes mayores de 75 años de la terapia con estatinas.
El ECA australiano STAREE  37(Statin therapy for reducing events in the elderly ) tiene como objetivo evaluar los efectos de la administración diaria de 40 mg de atorvastatina en 18.000 pacientes en PP de 70 años o más en el momento del reclutamiento y los resultados se esperan para el 2020.

Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy  and  safety  of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant datafrom 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019 Feb 2;393(10170):407-415. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31942-1

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623–30. 

Yusuf S, Bosch J, Dagenais G et al. HOPE-3 Investigators.Cholesterol Lowering in Intermediate Risk Persons without Cardiovascular Disease.N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2021-31.


Han BH, Sutin D, Williamson JD, et al. Effect of statin treatment vs usual care on primary cardiovascular prevention among older adults: The ALLHAT-LLT randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2017;177:955-965.


Comentario del editor:
Hay que agradecer que vuelva a surgir este tema, pues es muy interesante y no está concluso dado que surge con regularidad en la literatura.
Los metaanálisis, como éste del Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration no dan unos resultados concluyentes en este tipo de personas; aunque muestra como la terapia con estatinas produce reducciones significativas en los EvCV en general pero con menor evidencia a partir de los 75 años en aquellos sin ECV. No influyen en la MCC aunque modestamente a nivel de MCV (12%) y no en mortalidad no CV ni en la mortalidad por cáncer.
Hay que destacar que existen estudios que muestran como las estatinas en estas edades tendrían efectos a nivel de la prevención del AVC. O al menos así lo mostró el subgrupo 5.695 individuos de mayores de 70 años seguidos en estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating rosuvastatin). Donde mejoró el AVC pero no la MCC en el grupo de las estatinas. También en este sentido, el estudio de  Alperovitch A et al siguiendo a 7.484  personas durante 9 años con una edad media de 74 años mostró una reducción del riesgo de AVC, HR 0,66 (IC 95% 0,49–0,90). El metaanálisis de Savarese G, et al, que comentamos, sobre 8 ECA y 24.674 individuos mayores de 65 años y también con  PP no encontró mejoría en la MCC RR 0,94 (IC, 95% 0,86–1,04, p  0,21) en 3,5 años de seguimiento, pero sí  una reducción en el riesgo de IAM RR 0,61 (IC 95% 0,43–0,85, p 0,003) y del AVC RR 0,76 (IC 95% 0,63–0,93, p  0,006).
Personalmente si el paciente lleva las estatinas no las quito, si simplemente tiene un RCV y sin EvCV valoro la esperanza de vida,... para prescribirlas.
Otro aspecto es el de los efectos secundarios, un tema arrastrado y que tampoco existen conclusiones concluyentes. Existen diferencias sobre las fuentes (US Preventive Services Task Force o la European Atherosclerosis Society Consensus Panel) que ya comentamos en un post anterior sobre el efecto nocebo de las estatinas a partir de los resultados de los mismos tras la finalización del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA), y la aparición de estas molestias tras las advertencias que les hacían los médicos, molestias que no se habían recogido en el período de ECA. 
En cuanto a los trastornos cognitivos producidos por las estatinas en personas mayores, tampoco queda claro y así lo recoge este año en la sección 4º de evaluación de los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association. Ni mejoran, ni empeoran la cognición en pacientes ancianos con DM

mateu seguí díaz

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008;359:2195–2207.

Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090–2099.

Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017 May 2. pii: S0140-6736(17)31075-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. [Epub ahead of print]



domingo, 24 de febrero de 2019

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) cuya acción se basa en bloquear la recaptación de sodio (Na) y glucosa en el túbulo proximal generando una glucosuria y natriuresis. Todo ello reduce el volumen intravascular y altera la hemodinámica renal generando efectos positivos a nivel de la presión arterial (PA), el peso corporal y la secreción de albuminuria. También los iSGLT2 tendrían efectos pleiotrópicos que reducirían los eventos cardiovasculares (EvCV), y la función renal de ahí que estén contemplados en los Standards of medical Care (SMC) de la  American Diabetes Association  (ADA)  y en todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) más actuales en asociación con la metformina (MET) en segundo escalón sobre todo si existen EvCV o renales previos. De todo ello hemos hablado en post anteriores.
Sin embargo, su mecanismo dependiente del filtrado glomerular hacen que pierdan eficacia en la reducción de la HbA1c cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), de ahí que no se les recomiende cuando la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) es inferior a 45 ml/min/1,73m2 en la empagliflozina y la  canagliflozina, e inferior a 60 ml/min/1,73m2 en la  dapagliflozina y la ertugliflozina. En sentido contrario, en estas situaciones los efectos al margen de la glucemia, tales como la reducción de  la PA, de la albuminuria …se sugiere que podrían ser fármacos seguros y útiles en pacientes con FGe reducido. Los resultados del  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME), del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y en menor medida (menos sensibilidad) el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)  sugirieron que en reducción del FGe y de la albuminuria estos fármacos podrían mejorar la evolución de la ERC.
Y no es un asunto baladí, pues el 27,9 % de los pacientes con DM2 con una media de 66,8 años según el estudio "Prevalencia de la Enfermedad Renal  Crónica En pacientes con DIabetes MEllitus  tipo 2 en las consultas de atención primaria" (PERCEDIME), que realizó nuestro grupo en España, estarían en esta situación.
Esta revisión sistemática y  metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) intenta estudiar el papel de los iSGLT2 frente a placebo o controles activos sobre la protección cardio-renal en individuos con DM2 y ERC con un FGe inferior a 60mL/min/1,73m2
Se realizó según la sistemática de  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library hasta agosto del 2018 en ECA de iSGLT2 que incluyeron los efectos sobre biomarcadores, a nivel cardiovascular (CV), renal y de seguridad. Se aplico un sistema estadístico de efectos aleatorios con ponderación mediante varianza inversa con lo que calcular los riesgos relativos (RR).
Se identificaron y analizaron 27 estudios y 7363 individuos.
Los pacientes con DM2 y ERC en tratamiento con iSGLT2 redujeron su HbA1c muy moderadamente, un – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19), al tiempo que lo hacía la PA, el peso y los niveles de albuminuria.
Los iSGLT2 redujeron el riesgo de muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94) y la insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78), pero sin claros efectos sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01). 
Lo más importante es que los iSGLT2 redujeron la pendiente de la FGe, así la diferencia frente a placebo fue de  1,35 ml/1,73m2  por año (IC 95% 0,78-1,93) al tiempo que redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95). 
No se observaron otros riesgos adicionales en los pacientes tratados con iSGLT2 y ERC más allá de los conocidos de esta clase de fármacos. Si bien es cierto que hubo una cierta heterogeneidad entre los mismos.
Si que es cierto que ninguno de los ECA introducidos fue diseñado de manera explícita para mostrar los efectos renoprotectores de los iSGLT2 en la ERC.
Diversos mecanismos que van desde su efecto natriurético, cetogénico (efectos renoprotectores al reducir la hiperfiltración y con ello la albuminuria) y su efecto al producir una vasoconstricción arteriolar aferente reduciendo la presión intraglomerular, actuarían sobre la alteración de la hemodinámica glomerular en el desarrollo de las complicaciones renales de este tipo de pacientes.
La principal limitación de este metaanálisis es que los datos provinieron de subgrupos de pacientes de los últimos ECA de no inferioridad CV y que ninguno había sido diseñado para este propósito, por lo que este análisis pudiera adolecer de potencia a la hora de detectar efectos secundarios en este tipo de pacientes.
Esperamos los datos del único ECA que ha estudiado de manera directa este problema el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); así los efectos de los iSGLT2 en 4401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con FGe inferior a 60ml/min/1,73m2, aún no ha sido publicado aunque sí ha finalizado precozmente. A su vez se están desarrollando estudios al respecto con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
Concluyen que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC, aunque su potencia sobre la HbA1c fue más bien modesta, lo que demuestra que la mejoría renal no fue dependiente de la mejoría glucémica si no de las características de dicha familia de fármacos. Y todo ello sin mayor riesgo de otros efectos secundarios.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Pecoits-Filho R, Perkovic V. Are SGLT2 Inhibitors Ready for Prime Time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol▪: ccc–ccc, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07680717

miércoles, 20 de febrero de 2019

Relación entre la HbA1c y la "mortalidad por cualquier causa" en pacientes con DM2, edad avanzada y tratamiento insulínico.

Relación entre la HbA1c y la "mortalidad por cualquier causa" en pacientes con DM2, edad avanzada y tratamiento insulínico.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi


Desde el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), queda claro que el control estricto de la glucemia retrasa la aparición de complicaciones y eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  Por otro lado, los tratamientos inadecuados de las hiperglucemias aumentan el riesgo de eventos metabólicos agudos, sobretodo en individuos de edad avanzada.
En la actualidad, más del 25% de los pacientes con DM2 son mayores de 65 años; sin embargo, ni el UKPDS ni otros estudios más recientes han podido ofrecer un consenso claro sobre el objetivo de hemoglobina glicada (HbA1c) para pacientes de esta franja de edad. La intensificación de los tratamientos sin adecuar a las necesidades individuales de los pacientes provoca un aumento de eventos relacionados con las hipoglucemias que son especialmente peligrosos en pacientes de edad avanzada.
Este estudio que comentamos, trata de analizar la mortalidad por cualquier causa (MCC) en los pacientes de más de 65 años y bajo tratamiento con insulina (INS) sin importar la pauta empleada. 
Para ello, los autores han realizado un estudio observacional sobre 4.589 pacientes con DM2. Los criterios de inclusión fueron tener más de 65 años de edad, no haber presentado EvCV previos, y estar en tratamiento con INS desde hace más de 6 meses. Se determinó la MCC como objetivo primario del estudio. El objetivo secundario fue un objetivo compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Todo ello bajo un periodo de seguimiento de 5 años. 
Los participantes han sido obtenidos del UK Primary Care vía The Health Improvement Network (THIN) que contiene datos longitudinales de más de 10 millones de pacientes derivados de 532 consultas de Atención Primaria (“General Practices”).
Se dividió la HbA1c en 7 categorías (inferior a 6,5; 6,5-7,4; 7,5-8,4; 8,5-9,4; 9,5-10,4; 10,5-11,4 y 11,5% en adelante) estudiando cada objetivo en cada categoría y comparándola con el grupo 6,5-7,4% de HbA1c que actuó como control. Se usó este grupo porque 7,5% de HbA1c es el umbral que marca la guía NICE para el tratamiento con INS y  6,5% es el objetivo propuesto para las personas con reciente diagnóstico de DM2.
Las características de los individuos estudiados fueron: la media de edad  73,2 años (desviación estándar –DE- 6,1); el 52,5% fueron mujeres; la media de HbA1c fue 8,5% (DE=1,8); el índice de masa corporal (IMC) 31,9 Kg/m2 (DE= 6,6); y la duración del tratamiento con INS fue de 3,4 años (DE=1,2). La media de seguimiento de los pacientes en el estudio fue 3,6 años (2,3-4,8).
Los resultados sugieren que niveles muy elevados o muy bajos de HbA1c se asocian a mayor riesgo MCC. La mortalidad más elevada fue observada en los grupos con HbA1c inferiores a 6,5% y mayores de 11,5% ,hazard ratio  (HR) 1,31 (IC 95% 1,10-1,96; p=0,002); y HR 1,40 (IC 95% 1,01-1,96; p 0,039) respectivamente. Esto conforma una gráfica en forma de U, en la que las categorías de HbA1c límites tienen una mortalidad más elevada.
Con respecto al objetivo secundario (IAM no mortal y ACV no mortal), sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de HbA1c inferior a 6,5%; donde se objetivó un aumento de riesgo del 34% con respecto al grupo control; HR 1,34, (IC 95% 1,08-1,66; p 0,007). Por tanto, no encontramos la misma gráfica en forma de U que en la MCC. Esta discrepancia entre la MCC y los EvCV  ya ha sido valorada en otros estudios como The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (estudio ACCORD) ya comentado en este blog con anterioridad.
Estas diferencias en los rangos de HbA1c más bajos, podrían ser atribuibles al incremento de riesgo inherente a la hipoglucemia, su relación con desencadenantes simpaticomiméticos y arritmias cardiacas. Las personas mayores que se mueven en HbA1c bajas pueden además tener descubiertas sus necesidades nutricionales, son generalmente más frágiles, tienen más riesgo de deshidratación, infecciones, alteraciones electrolíticas, complicaciones metabólicas, etc. lo que podría explicar estas diferencias entre el objetivo primario y el secundario.
De esta forma, recalcan la necesidad de individualizar los objetivos de HbA1c más allá de intensificar el tratamiento al más alto nivel, sin aspirar al valor más bajo posible, sino acercando el objetivo a 6,5-7,4% de HbA1c en pos de reducir la mortalidad al máximo.
En mi opinión habría sido interesante conocer la pauta de insulina que tenían los individuos del estudio, puesto que si atribuyen los riesgo de hipoglucemia a este aumento de MCC en el grupo de HbA1c inferior a 6,5%, no es lo mismo que el paciente tenga una pauta basal que un bolo basal.


Anyanwagu U, Mamza J, Donnelly R, Idris I. Relationship between HbA1c and all-cause mortality in older patients with insulin-treated type 2 diabetes: results of a large UK Cohort Study. Age Ageing. 2019 Jan; 0: 1–6. doi: 10.1093/ageing/afy178


Palta P, Huang ES, Kalyani RR, Golden SH1, Yeh HC. Hemoglobin A1c and Mortality in Older Adults With and Without Diabetes: Results From the National Health and Nutrition Examination Surveys (1988-2011). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):453-460. doi: 10.2337/dci16-0042


Comentario del editor:
Es muy interesante este estudio pues vuelve a ahondar en el tema de los objetivos terapéuticos de la HbA1c y su relación con la MCC en pacientes ancianos. Como bien destacas tanto el ACCORD, ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease Study) como el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) ya señalaron como el control estricto de la HbA1c no mejoraba la MCV e incluso la empeoraba. Los controles estrictos son causa de hipoglucemias, pero también lo son el mal control como señaló el ADVANCE, sobre todo si el paciente se medica con INS. 
Como señalan los niveles extremos de la HbA1c se asocian con un aumento del riesgo de la MCC (inferior a 6,5% o mayor de 11,5%). Que no sería más que la clásica curva en “U” o “J” que ya demostró  Currie CJ et al (Lancet 2010), pero que solo se mantiene, en este estudio en niveles inferiores a 6,5% cuando se refiere a MCV. Por otro lado lógico, visto el tiempo estudiado (3,6 años).
El clásico estudio de  Currie CJ et al se realizó también en el Reino Unido (UK) retrospectivamente sobre una base de datos médica del General Practice Research Database (GPRD) sobre dos cohortes de pacientes;  27.965 pacientes que utilizaban fármacos orales y 20.005 que fruto de su evolución se les había añadido insulina y durante 20 años de seguimiento.  En éste como en el estudio comentado los valores de HbA1c  medios de 6,4% o de 10,5% aumentaron el riesgo de MCC. El valor de HbA1c de 7,5% fue el que se asoció con menor mortalidad.
La HbA1c sería un predictor no solo de complicaciones microvasculares si no  de mortalidad en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), como ya mostraron Silbernagel G et al en pacientes sin DM pero con enfermedad coronaria (coronariografía previa), en los que la HbA1c mostró como la mortalidad fuera CV  o neoplásica una imagen en  “J” se relaciona con la HbA1c.
Un dato más para individualizar los objetivos metabólicos en este tipo pacientes.

mateu seguí díaz

Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, Zagar T, Poole CD. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09) 61969-3

Silbernagel G, Grammer TB, Winkelmann BR, Boehm BO, März W.. Glycated Hemoglobin Predicts All-Cause, Cardiovascular, and Cancer Mortality in People Without a History of Diabetes Undergoing Coronary Angiography. Diabetes Care 34:1355–1361, 2011


domingo, 17 de febrero de 2019

Nuevo consenso de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) en el manejo de la diabetes tipo 2

Nuevo consenso de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) en el  manejo de la diabetes tipo 2

Hace un año justo que comentamos el último  Consenso Terapéutico de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE), una puesta a punto del algoritmo terapéutico para el manejo y tratamiento del paciente con diabetes (DM) que desde el 2013 se renueva. Esta revisión, que últimamente es anual, tiene la ventaja no solo de la actualización de la evidencia, de que incluye toda la medicación aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) hasta diciembre del 2018, si no que cuenta con gráficos en presentaciones power point de uso libre que son muy útiles para utilizar en la consulta y en la docencia.
De la misma forma que enfoca el objetivo en el control glucémico para evitar con ello complicaciones microvasculares a largo plazo, se interesa por el control de los factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes tipo 2 (DM2), la obesidad, la prediabetes (PRED) que estarían de alguna manera relacionados con las complicaciones macrovasculares. A su vez provee de algoritmos muy útiles en la que se desarrollan las recomendaciones relativas al manejo de la presión arterial (PA) y  de la dislipemia los dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) más importantes relacionados con la enfermedad cardiovascular arterioesclerótica (ECVa).
Como el año pasado se incluye una sección sobre la modificación de los estilos de vida (MEV), sobre la obesidad, y todos aquellos fármacos hipoglucemiantes, hipolipemiantes y antihipertensivos admitidos por la FDA hasta final del año pasado. Los algoritmos complementan todos aquellos publicados por la AACE/ACE del 2015, y que se van actualizando anualmente. Plantea una serie de características:
1,- MEV es fundamental, sin embargo no deben ser óbice para demorar el tratamiento farmacológico y que debe ser iniciado concomitantemente
2,- Se debe garantizar que se minimiza el riesgo de hipoglucemia grave y menos grave.
3,- Garantizar que se minimiza el riesgo de ganancia ponderal. Un tema que debe ser prioritario en todos los pacientes con PRED. La utilización de medicación contra la obesidad podría utilizarse (en USA)
4,- El objetivo de la HbA1c se debe individualizarse según diversos factores que incluyen la edad, esperanza de vida, comorbilidad, duración de la DM, y riesgo de hipoglucemia. En éste se incluyen aquellas recomendaciones relacionadas con el autocontrol glucémico y los nuevos sistemas de monitorización continua de la glucemia.
5,- El nivel de HbA1c ≤6,5% (48 mmol/mol) es el considerado como óptimo si se puede alcanzar con seguridad y de manera adecuada, aunque objetivos más laxos podrían ser apropiados en ciertas personas según sus características.
6,- La elección de los fármacos debe ser individualizado según nivel inicial de la HbA1c, duración de la DM2 y el estado ponderal. El mecanismo de acción, el riesgo de hipoglucemia, la tolerabilidad, el coste, la enfermedad cardíaca o renal...deberían ser considerados.
7,- Si se precisa terapia combinada se precisará que los fármacos elegidos tengan mecanismos complementarios
8,- Las comorbilidades deben ser tratadas, incluyendo el tratamiento de la dislipemia y la hipertensión arterial (HTA), y otras condiciones que se presenten concomitantemente.
9,- Los objetivos se deben alcanzar lo más pronto posible. Evaluando el tratamiento cada 3 meses hasta llegar al objetivo y utilizando diversos criterios que van desde la HbA1c, el autoanálisis glucémico (pre y postprandial), y la monitorización continua (búsqueda de la hipoglucemia), los lípidos, los valores de la PA, y los eventos adversos (aumento de peso, retención hídrica, alteración renal o hepática o ECVa)…
10,- Las terapia farmacológica debe ser lo más sencilla posible para garantizar la adherencia. El coste del fármaco es solo parte del coste total de la asistencia al paciente. Según estos la seguridad y la eficacia deben prevalecer por encima del coste de la medicación.
11,- La terapia insulinica no excluye llegar a conseguir un objetivo ≤6.5% (48 mmol/mol), sin embargo tales pacientes deben ser controlados preferentemente mediante monitorización continua de su glucosa.
12,- El algorritmo incluye todos los fármacos admitidos por la FDA a final de diciembre del 2018.

Los  algoritmos en la presentación que adjunta el documento son muy útiles y se distribuyen en 8 diapositivas. Existe una sobre la PRED, con una triple entrada en la que se enfatiza sobre el abordaje de los FRCV como parte consustancial de la ECVa que habitualmente presentan estos individuos, la obesidad, además interrelacionada con esta situación y el abordaje de la disglucemia con la MEV y la utilización de fármacos (metformina, acarbosa, glitazonas y análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón -aGLP-1-.
En cuanto a la diapositiva que aborda los FRCV, se presenta como una doble entrada, con el manejo de la dislipemia por un lado; y el tratamiento farmacológico de la HTA, en el otro. La MEV sería el común denominador de ambas.  El tratamiento farmacológico  con estatinas sería general en el primero y a partir de aquí según las características del paciente se sugiera la modificación en la potencia de éstas y las posibles asociaciones en el tratamiento de la dislipemia. En la HTA se plantearía el tratamiento con monoterapia a partir de 130/80 mmHg de entrada con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2), o con biterapia si la PA de entrada es superior a 150/100 mmHg.
El algoritmo de tratamiento de la glucemia plantea por un lado el objetivo de 6,5% de HbA1c, aunque individualizando los objetivos; y por otro, introduce el tratamiento a partir de  una triple entrada farmacológica según los niveles de HbA1c. Así, si la HbA1c es inferior a 7,5% se planteará la monoterapia, principalmente metformina (MET), pero pueden utilizarse otros fármacos según las características del paciente;  si la HbA1c es de partida  ≥ 7,5% se recomienda la biterapia o triterapia en la que ya se puede introducir la insulina (INS), y a partir de la HbA1c de 9% la  biterapia o triterapia; si bien es cierto que si existe sintomatología insulinopénica (pérdida de peso, polifagia, poliuria…) se recomienda la introducción de la insulina. La consecución de los objetivo se valorará cada 3 meses.
El algoritmo del tratamiento con INS es simple, y está dividido en dos entradas, una para la terapia de inicio con INS basal (prolongada), y otro, para la intensificación con la adición aGLP-1 o de INS prandiales, sean en pauta basal-plus o basal-bolus.
Y la última diapositiva es la correspondiente a los perfiles de cada familia farmacológica, confronta estas con sus efectos secundarios, sean hipoglucemias, peso, afectación renal, gastrointestinal, cardíaca (insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular arteriosclerótica), afectación ósea y posibilidad de cetoacidosis.
Personalmente he de decir que es una Guía de Práctica Clínica (GPC) que cada vez me gusta más. Es rápida, ágil, con actualizaciones constantes, no tiene sesgos farmacológicos, sería tal vez la GPC más  ecléctica; aunque hay que decir que tiene unos objetivos más estrictos que otras GPC, pero por otro lado sería la que se más se adapta a todas las opciones a la hora de introducir y asociar fármacos.
Recomendable.

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2019 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 25 No. 1 January 2019

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 24 No. 1 January 2018

jueves, 14 de febrero de 2019

¿Debemos replantear la estrategia de cribado de retinopatía diabética?

¿Debemos replantear la estrategia de cribado de retinopatía diabética?

Incidencia de la retinopatía diabética en diabetes mellitus tipo 2 y número necesario de retinografías de cribado: una revisión sistemática

Incidencia de retinopatía diabética en grupos de bajo riesgo; dos años de cribado con telemedicina

Comentario de Enrique Carretero Anibarro, @Enriq_Carretero

La retinopatía diabética (RTDM) es una complicación crónica y muy invalidante de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que puede detectarse mediante el examen periódico del fondo del ojo. 
La incidencia de pérdida de visión por RTDM en personas DM2 está disminuyendo, probablemente como resultado de la mejora de las campañas de cribado con retinografía. En la mayoría de los países se recomiendan revisiones anuales o bienales para la RTDM en personas con DM2. Existe un interesante debate sobre la frecuencia del cribado de RTDM por ello a este tema le hemos dedicado ya varios post previos. 
Los datos de las últimas décadas indican que en la retinopatía leve (RTDML) detectada a tiempo es frecuente la regresión (46%), esta regresión se ve reforzada por el tratamiento eficaz de la hipertensión (HTA) y la glucemia. Aunque también es cierto que en la RTDML la progresión a ceguera por RTDM es 10 veces más frecuente que en las personas sin  RTDM previa.
Existen varias razones para replantearse con qué frecuencia realizar el cribado de la RTDM:
- En pacientes DM2 sin RTDM la incidencia de progresión a pérdida de visión es baja.
- La RTDM grave en DM2 es poco común y se desarrolla lentamente; por lo tanto, es muy poco probable que el desarrollo de RTDM no proliferativa a RTDM grave o proliferativa se produzca en un plazo de 3 años si no hay signos de RTDM en la última sesión de cribado. 
-El cribado regular de la RTDM conlleva un importante esfuerzo tanto para los pacientes como para el sistema sanitario, ambos se verían beneficiados de una reducción del número de sesiones. 
-Además, el cribado anual de la RTDM se asocia a un número desproporcionado de falsos positivos que conlleva estudios oftalmológicos innecesarios. 
A estas posturas hay quien contrapone que alargando los periodos de cribado se transmite al paciente una falsa sensación de seguridad que puede llevar a una falta de adherencia a este programa y a pérdidas de seguimiento.
Tras estos datos la pregunta es ¿Podemos ampliar el intervalo de cribado de RTDM?
Para responder a esta controvertida pregunta vamos a comentar dos estudios publicados recientemente que aportan nuevas perspectivas sobre las recomendaciones en la periodicidad del cribado de la RTDM.

*El primero es una revisión sistemática que se realizó en enero de 2017 a través de una búsqueda en las bases de datos PubMed, Embase, Web of Science y la COCHRANE Library publicados entre enero de 2000 y enero de 2017. Los estudios incluyeron poblaciones de más de 100 personas con DM2, que no tenían RTDM o sólo una RTDML o RTDM no proliferativa.  Se incluyeron 17 estudios de 13 países de cuatro continentes, registraron un total de 326 112 personas sin RTDM y 48 610 pacientes con RTDML. Los resultados fueron que las tasas promedio de incidencia de limitación visual severa en pacientes sin RTDM son de 1 por cada 100 personas/año y con RTDML de 8 por cada 100 personas/año. El promedio de pruebas necesarias para detectar un caso de RTDM con pérdida de visión en pacientes sin RTDM fueron 175 y en individuos con RTDML fueron 19.
Las principales conclusiones fueron: La incidencia de RTDM con severa limitación visual en DM2 sin RTDM fue baja, existe una tendencia decreciente. La tasa de incidencia de complicaciones en DM2 con RTDML es casi diez veces mayor que en las personas sin RTDM.
Las implicaciones de estos hallazgos sostienen que se amplíe el intervalo de cribado para las personas con DM2 sin RTDM. En los DM2 con RTDML, como la progresión es lenta y la regresión es común, sería útil plantear un intervalo de cribado adaptado a la posible progresión.

*El segundo trabajo es un estudio de cohorte retrospectivo que evaluó la RTDM en DM2 a través de un programa de telemedicina realizado por la aseguradora Káiser Permanente del Sur de California (EEUU). En el año 2012 se tomaron retinografías a 116.134 pacientes (79.445 sin RTDM o con RTDML). Tras dos años de seguimiento necesitaron tratamiento para la RTDM en los siguientes 2 años tan solo 11 pacientes sin RTDM (1 de 12.660 ó 0,000079 pacientes/año) y 11 pacientes con RTDML (1 de 1.784 ó 0,000561 pacientes/año). 
Concluyen que en pacientes DM2 sin RTDM o RTDML es poco probable que en dos años sufran un agravamiento o complicación que amenace la visión y que requiera tratamiento, consecuentemente en los casos de bajo riesgo puede ser razonable la ampliación del intervalo de seguimiento.
Curiosamente en 44 pacientes sin RTDM (1 de 3.165 o 0,000316 pacientes/ año) y 5 pacientes RTDML (1 de 3.924 o 0,000255 pacientes/ año) el tratamiento fue inducido por patologías no relacionadas con la DM2, por lo que se deduce que es importante el control de la presión arterial (PA) y el control glucémico porque influyen sobre la RTDM, y por lo tanto, es posible que estas recomendaciones no sean apropiadas cuando estos factores de riesgo no están controlados.
Los hallazgos de estos dos estudios coinciden con otros previos, y sugieren que sería interesante en el desarrollo de las guías para el cribado de RTDM considerar que es posible construir intervalos de cribado más adecuados en personas con DM2 sin RTDM o con RTDML.
Si ya abogamos por individualizar el tratamiento del paciente DM2 ¿Porque no podemos personalizar también el cribado de la RTDM? Un menor número de sesiones de cribado reduce el esfuerzo y los costes sanitarios. Esto ayudará a optimizar los recursos sanitarios, que no son infinitos, adecuaremos el seguimiento a las necesidades del paciente y así facilitaremos su adherencia a las pruebas diagnósticas y al tratamiento.
No por hacer más se hace mejor.  Es más importante la calidad que la cantidad.

Groeneveld Y, Tavenier D, Blom JW .Incidence of sight-threatening diabetic retinopathy in people with Type 2 diabetes mellitus and numbers needed to screen: a systematic review. Diabet Med. 2019 Jan 24. doi: 10.1111/dme.13908.

Modjtahedi BS, Theophanous C, Chiu S, Luong TQ, Nguyen N, Fong DS. Two-Year Incidence of Retinal Intervention in Patients With Minimal or No Diabetic Retinopathy on Telemedicine Screening. JAMA Ophthalmol. 2019 Feb 7. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.6912. [Epub ahead of print]

Echouffo-Tcheugui JB, Ali MK, Roglic G, Hayward RA, Venkat Narayan KM.Screening intervals for diabetic retinopathy and incidence of visual loss: a systematic review. Diabet Med. 2013 Jul 2. doi: 10.1111/dme.12274. [Epub ahead of print]


miércoles, 13 de febrero de 2019

Resultados del quinto año de seguimiento del PREDAPS: Evolución de pacientes con prediabetes

Resultados del quinto año de seguimiento del PREDAPS: Evolución de pacientes con prediabetes

Hoy comentamos el último año del seguimiento del estudio sobre la  Evolución de Pacientes con Prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS). Un estudio diseñado y ejecutado por nuestra Red de Grupos de Estudio de la Diabetes Atención Primaria de la Salud (redGDPS) en 2012, y del que cada año vamos informando de sus resultados.
El objetivo del  PREDAPS ha sido el de determinar la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) en personas en rango de prediabetes (PRED) y con ello identificar los factores asociados al desarrollo de la DM2  a partir de ésta y de sus complicaciones.
EL  PREDAPS se diseñó como un estudio prospectivo observacional en 2022 individuos en forma de dos cohortes, una de 838 personas sin alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono (HC) y 1184 en rango bioquímico de PRED, y seguidas durante 5 años.  A tal efecto colaboraron 125 médicos de Atención Primaria (AP) de 17 Comunidades Autónomas (CCAA). Los criterios de PRED fueron los clásicos del American Diabetes Association  (ADA), niveles de glucemia basal en ayunas (GB) entre 100 y 125 mg/dl y/o HbA1c entre 5,7 y 6,4 %, con la excepción del test de tolerancia a la glucosa (SOG) con  75 gr de glucosa (que no se introdujo en el estudio). Los individuos normoglucémicos tuvieron una  GB inferior a 100 mg/dl o una HbA1c inferior a 5,7%.
En la captación de los participantes se recabó información sobre antecedentes personales, familiares, tratamientos, hábitos,  alimentación, actividad física,..., al tiempo que se obtenían información sobre diversos datos analíticos, antropométricos y de exploración física.
 Se hicieron controles anuales y en el 2017 se hizo la 5º y última visita de control en la que se evaluó los cambios producidos desde la etapa basal en la incidencia de DM2 en la cohorte con PRED determinando aquellas variables estadísticamente significativas (factores de riesgo) relacionadas con dicho cambio y su riesgo en forma de hazard ratio (HR).  También se evaluó la tasa de incidencia de los eventos cardiovasculares (EvCV)  en cada cohorte, y el % de pacientes que normalizaron la glucemia en el 2017.
En esta evaluación final se introdujeron a 1453 individuos (71,9% de los que inicialmente iniciaron el seguimiento), 622 de la cohorte inicial sin alteraciones de los HC y 831 de la cohorte con PRED.
La incidencia de DM2 al 5º año fue de 0,3 casos por 100 personas y año en la cohorte sin alteración glucémica inicial y de 4,2 casos por 100 personas y año en la de la PRED. En cuanto a la incidencia de EvCV fue de 0,7 por 100 personas y año en la cohorte sin alteraciones de los HC y de 1,0 por 100 personas y año en los con PRED. En sentido contrario, un 18,1% de los pacientes con PRED al inicio alcanzaron la normoglucemia al 5º año de seguimiento.
Es importante señalar que se encontraron factores de riesgo de DM2  en los pacientes con PRED, como  los antecedentes familiares HR 1,49 (1,13-1,98), 4,15 (2,62-6,58);  la presencia de dos criterios de PRED (glucemia entre 100 y 125 mg/dl yHbA1c entre el 5,7 y el 6,4 %) HR 4,15 (2,62-6,58),  el padecer hipertensión arterial (HTA) HR 1,54 (1,09-2,18), el tener los niveles bajos de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) HR 1,43 (1,03-1,99), el tener  obesidad abdominal 1,81 (1,22-2,67) o la falta de consumo diario de frutas HR 1,45 (1,05-2,02).
Concluyen que la situación de PRED aumenta el riesgo de debutar con DM2 y presentar EvCV, algo por otro lado conocido. Existirían factores de riesgo en el PRED de virar a DM2 como tener antecedentes familiares, dos criterios de PRED, la HTA, los niveles reducidos de HDL-c , la obesidad abdominal y no consumir diariamente frutas.

Carolina Giráldez-García, Ana María Hernández, Javier Gamarra, Martí Birulés, Ana Martínez, Irene Ruiz, Rosamar de Miguel, Rosario Iglesias, Riánsares López, Pedro Nogales, Francisco Carlos Pérez, Julio Sagredo, Teresa Gijón, Rosario Serrano, Francisco Javier García-Soidán, Enrique Regidor; en nombre del Grupo de Estudio PREDADS*. Evolución de pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del quinto año de seguimiento.
Diabetes Práctica 2018;09(02):37-80. doi: 10.26322/2013.7923.1505400455.03

domingo, 10 de febrero de 2019

Los beneficios cardiovasculares de la empagliflocina serían independientes del control metabólico

Los beneficios cardiovasculares de la empagliflocina serían independientes del control metabólico

En otras ocasiones hemo hablado de reanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de renombre, posthoc que estudian alguna característica importante que aporta alguna luz a la explicación de las conclusiones. En este caso, hemos comentado en alguna ocasión cartas científicas publicadas en CIRCULATION con respecto al   Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) que hemos considerado interesantes. Este post recoge otra que hemos considerado interesante.
El EMPA-REG OUTCOME fue el primer ECA de la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2) que sorprendió por sus efectos cardiovasculares (CV).
Una familia con un mecanismo novedoso que al actuar a nivel renal, inhibiendo la reabsorción renal de glucosa y con ello aumentando la secreción urinaria de la misma, ha ido más allá de la reducción de la glucosa plasmática al influir a nivel CV. 
Como sabemos el objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME, un ECA de no inferioridad  CV de la empagliflozina en pacientes de prevención secundaria (todos tenían eventos cardiovasculares -EvCA- previos) consistió en un objetivo compuesto por  muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente vásculo-cerebral (AVC) no fatal; y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron a 7.020 pacientes durante  3,1 años de media; en este tiempo el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, de modo que el hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina fue de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Desglosado, se constató una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo -RR-; en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) se demostró una reducción del RR del 35%  y en la MCC una reducción del RR del 32%.
Sabemos por estudios a  largo plazo como el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2 (DM2), como el control glucémico a largo plazo (más de 10 años) es capaz de influir en los resultados CV, independientemente de los fármacos utilizados en el tratamiento (sea insulina, sulfonilureas o metformina en el caso de la DM2). De ahí que siempre quede la duda de si la mejora de los objetivos CV se deben al control glucémico o al fármaco en sí. En el caso de la empagliflozina en el  EMPA-REG OUTCOME se ha sugerido que estas mejoras son independientes del control glucémico. 
Por ello los autores analizaron el riesgo de MCV y de hospitalización por ICC y un objetivo compuesto por ambos en diferentes subgrupos estratificados tras ajustar la HbA1c control inferior a 7% (si o no)  durante el ECA como un factor de riesgo dependiente y según los niveles de HbA1c; así, inferior a 7%, inferior a 8%, entre 8-9% y ≥9%. El riesgo se analizó a partir de los 3 meses en subgrupos según la reducción de la HbA1c, según tres sistemas admitidos (0,5 y 0,3%, y reducción mediana entre todos los pacientes en 0,4%):
Según éste reanálisis la reducción del riesgo de MCV, ICC, y de ambos entre la empagliflocina y placebo fue consistente en todas las categorías de HbA1c.  A las 12 semanas la reducción  media de la HbA1c fue de 0,4% (0,1% para el placebo y 0,6% para la empagliflocina). Así los beneficios CV de la empagliflocina fueron evidentes si la reducción del la HbA1c fue de 0,5%, de 0,3% o en la mediana.
Con ello señalan que los beneficios CV de la empagliflocina en dicho ECA fueron consistentes con todo el espectro de subgrupos de HbA1c. Lo que señalaría que la HbA1c tendría un escaso papel en la explicación de los efectos de dicho iSGLT2 en la MCV.
Todo ello nos lleva a la impresión de que la utilización de la empagliflocina en prevención de las complicaciones macrovasculares del paciente con DM2 serían independientes de sus efectos glucémicos. Algo que suponíamos pero que había que demostrar.


RESEARCH LETTER. Inzucchi SE, Kosiborod M, Fitchett D, Wanner C, Hehnke U, Kaspers S, George JT, Zinman B. Improvement in Cardiovascular Outcomes With Empagliflozin Is Independent of Glycemic Control. Circulation. 2018 Oct 23;138(17):1904-1907. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035759.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]