jueves, 28 de agosto de 2014

¿Cuál es la verdadera importancia de la acidosis láctica en la utilización de metformina?

¿Cuál es la verdadera importancia de la acidosis láctica en la utilización de metformina?

Una de las leyendas negras de las biguanidas es la posibilidad de producir acidosis láctica (AL). Digo leyenda negra, porque se magnificó este riesgo retirando del mercado tanto a la fenformina como a la metformina (MET) en EEUU en los sesenta, para con el tiempo diferenciarse ambas y volver a comercializarse la MET más tarde (1972 en Canadá y en 1995 en EEUU). A partir de aquí,  ha quedado la idea de que este efecto secundario se encuentra entre ser extremadamente raro en la MET a no existir. Pero, realmente ¿cuál es la realidad de la AL y la MET?.
Sabemos que la MET aumenta la sensibilidad del tejido hepático y muscular a la insulina, a la vez que actúa sobre el lactato del cuerpo, sin alterar, en principio, la concentración plasmática ni el turnover plasmático del mismo. La AL se causaría en general por acumulación de ácido láctico en el cuerpo. Hablaríamos de AL cuando los niveles de lactato arterial estuvieran por encima de 5 mmol/l al tiempo que el PH sanguíneo fuera igual o inferior a 7,35 que sucede en situaciones en los que la presión de oxígeno cae (hipoxia).
Por otro lado, la MET se elimina sin modificarse por los riñones de modo que su aclaramiento disminuye proporcionalmente a la disminución de la función renal según la tasa de filtración estimada (eFG), de modo que éste sería el principal factor que influiría en la concentración de esta sustancia.
La AL se la estima en 4,3 casos por 100.000 personas y año que toman MET, con lo que es realmente una rareza. La AL en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), aun siendo extremadamente rara, es importante ya que su tasa de mortalidad puede llegar al 50% (Kajbaf F et al). Sin embargo, existen discrepancias sobre si AL está realmente asociada con el consumo de la MET, dado que estudios con gran cantidad de pacientes/año no encontraron esta asociación, al tiempo que en otros y referidos a otros antidiabéticos (ADO) la tasa de AL podía llegar a 16,7 por 100,000 personas, lo que plantea un problema. Una revisión de la  Cochrane (Salpeter SR et al) del 2010 sobre 347 ensayos clínicos y estudios de cohortes no encontraron casos de AL fatales en 70.490 pacientes /año  que utilizaban MET y en 55.451 que no la utilizaban, si bien es cierto que la incidencia de AL fue de 4,3 casos por 100000 pacientes /año en el grupo de MET y de 5,4 casos en el grupo que no tomaba MET.
El objetivo de este estudio es determinar si la utilización de MET se asocia con un aumento en el riesgo de AL en pacientes con DM2 con función renal normal, o alteración leve, media o grave, y dentro de la situación habitual del primer nivel asistencial.
Se trata de un estudio realizado en base a la base de datos de la Clinical Practice Research Datalink
(CPRD) del British National Health Service referidos al primer nivel asistencial. Los datos se refieren a 545 Centros de Atención Primaria (CAP) relativos a 13 millones de pacientes, lo que significó 68 millones de pacientes/año en el 2012.
Los datos se extrajeron entre enero del 2007 y diciembre del 2012 de registros con al menos 180 días de antigüedad. Se agruparon los pacientes por consumo de MET o por combinación de MET con otros antidiabéticos (ADO) y se distribuyeron según el último valor de función renal. Normal  eFG superior a 90 ml/min/1,73 m2, insuficiencia renal leve (estadio 2) eFG  90-60 ml/min/1,73 m2, moderada (estadio 3) eFG 60-30 ml/min/1,73 m2, e insuficiencia renal grave (estadio 4 o 5 ) inferior a 30 ml/min/1,73 m2.
El objetivo primario fue la tasa de incidencia de AL en el grupo de MET según el estadio de insuficiencia renal, y el secundario, la proporción de pacientes con insuficiencia renal normal, moderada o grave. Se analizaron las causas potenciales de la AL.
Se identificaron a 77.601 pacientes con DM2 en tratamiento con MET, en éstos hubieron 35 casos de AL lo que supuso una tasa de incidencia de 10,37 (IC 95% 7,22–14,42) casos por 100,000 pacientes y año, de los cuales ninguno de ellos falleció y 23 estuvieron relacionados con alguna comorbilidad existente. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de AL entre los diferentes estadios de función renal: normal 7,6 (0,9–27,5), leve 4,6 (2,00–9,15), moderada 17 (10,89–25,79) o grave 39 (4,72–140,89) casos de AL por 100.000 pacientes y año.
Concluyen, que la tasas de incidencia de AL en los pacientes que utilizan la MET se encuentra dentrom de los márgenes que se referencian en la bibliografía actual no existiendo diferencias estadísticamente apreciables según la función renal.

Richy FF, Sabidó-Espin M, Guedes S, Corvino FA, Gottwald-Hostalek U. Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2291-5. doi: 10.2337/dc14-0464. Epub 2014 May 30.

Kajbaf F1, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Jul 31. doi: 10.1002/pds.3689. [Epub ahead of print]

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA,Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis
with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;4: CD002967


jueves, 21 de agosto de 2014

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

Hemos hablado en otras ocasiones del Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe). El ADDITION, como comentamos, se propuso estudiar si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) detectados por cribado.
Como vimos, se diseñaron dos fases, una de  cribado por un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK en pacientes entre 40-69 años sin DM2 diagnosticada. Según cuestionarios ad hoc, test de glucosa capilar o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) se cribo a la población y se le diagnosticó de DM2, en una primera fase. En una segunda fase, los 343 médicos del primer nivel que participaron  fueron aleatorizados a tratar sus pacientes (2861 de 3057 DM2 detectados por el cribado) o con un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), en un ratio 1/1, según a una metodología parecida al estudio Steno-2. En estos se les determinaron los valores de nefropatía (microalbuminuria, macroalbuminuria y la tasa de filtrado glomerular estimada (eFG) en el 94,7% (2710), las retinografías en  2.190 (76,6%) y mediante un cuestionario detectar la neuropatía diabética en 2.312 (80,9%) de los pacientes.
En unos primeros documentos, que ya comentamos, y durante 10 años se demostró que la intervención multifactorial intensiva de los FRCV y de la glucemia  tras un diagnóstico precoz no se traducía en modificaciones claras a nivel cardiovascular (reducción no significativa de un 17% a los 5,3 años), ni a nivel general, ni generaba problemas psicológicos, si bien, se desconocía sus posibles repercusiones a nivel microvascular, lesiones patognomónicas y definitorias de la  DM2.  Con todo, y si bien el intervalo de tiempo para el primer objetivo eran insuficientes, no así lo eran para las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, y neuropatía periférica).
A los 5 años tras el diagnóstico se detectó algún tipo de albuminuria en el 22,7% de los DM2 del tratamiento intensivo frente al 24,4% del convencional, el odds ratio (OR) fue de  0,87 (IC 95% 0,72–1,07).La eFG se incrementó desde el inicio en ambos grupos, 4,31 y 6,44 ml/minuto respectivamente.
Algún tipo de  retinopatía se mostró en el 10,2% del grupo intensivo frente al 12,1% del convencional, OR 0,84 ( IC 95% 0,64–1,10) y la retinopatía grave solo se encontró en un paciente del grupo intensivo y en 7 del tratamiento convencional. La neuropatía, por su parte, estuvo presente en el 4,9% del grupo intensivo frente al 5,9% del convencional OR 0,95 (IC 95% 0,68–1,34)
 Concluyen, que un control intensivo de los FRCV y de la glucemia  tipo estudio STENO-2, en pacientes con DM2 recién diagnosticados por cribado no se asocia con reducciones significativas en las tasas de eventos microvasculares. Falta ver si estas pequeñas diferencias van agrandándose con el tiempo.


Sandbæk A, Griffin SJ, Sharp SJ, Simmons RK, Borch-Johnsen K, Rutten GE, van den Donk M, Wareham NJ, et al. Effect of early multifactorial therapy compared with routine care on microvascular outcomes at 5 years in people with screen-detected diabetes: a randomized controlled trial: the ADDITION-Europe Study. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):2015-23. doi: 10.2337/dc13-1544. Epub 2014 May 1.


martes, 12 de agosto de 2014

El tiempo como sesgo en el papel preventivo de la metformina en el cáncer

El tiempo como sesgo en el papel preventivo de la metformina en el cáncer

Al hilo de un editorial sobre un trabajo entre la metformina (MET) y el cáncer nos hacemos eco de los sesgos metodológicos que pueden magnificar las propiedades de este fármaco.
La MET es el antidiabético no insulínico (ADNI) más utilizado y el que tiene el balance riesgo/beneficio más acusado. Es “bueno, bonito y barato”. Una biguanida derivada de una planta, la galega o ruda cabruna (Galega officinalis), planta herbácea perteneciente a la familia de las fabáceas.
La MET es un fármaco seguro que se utiliza en el primer nivel de tratamiento por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC) y en asociación en otros niveles sin mostrar especiales problemas, salvo los digestivos debidos a la intolerancia en ciertos casos y las precauciones correspondientes a su uso en la insuficiencia renal. En post anteriores hemos sabido de sus propiedades anticancerosas, sean preventivas, o en tratamiento en pacientes con cánceres declarados.
Ya en el 2005, en estudios observacionales se sugirió que la utilización de MET se asociaba a un descenso del riesgo de cáncer del 23% (Evans JM et al). Tras ello han habido otros más recientes que han corroborado este hallazgo (Thakkar B et al).
Un metaanálisis reciente de Gandini S et al señala la discrepancia entre los estudios epidemiológicos en humanos y aquellos realizados experimentalmente en animales y se hace eco de los posibles sesgos metodológicos que pudieran existir. Identificaron 71 artículos entre enero del 1966  y mayo del 2013 de Pubmed, ISI Web of Science (Science Citation Index Expanded), Embase, y la Cochrane library que relacionaban a la MET con la incidencia y mortalidad por cáncer. Se incluyeron al final 47 estudios con 65.540 casos de cáncer en pacientes con diabetes (DM). Según este estudio la incidencia global de cáncer se redujo un 31%, risk ratio (RR) 0,69 (IC 95% 0,52-0,90) aunque con un grado de heterogeneidad enorme (I2=88%). La mortalidad por cáncer se redujo un 34% RR= 0,66 (IC 95% 0,54-0,81; I2=21%). Si se ajusta por índice de masa corporal (IMC), RR 0.82, (IC 95 0,70-0,96,  I2=76%), o se ajusta evitando sesgos relacionados con los intervalos de tiempo RR 0.90 (IC 95% 0.89-0.91,I2=56%), se mantiene su actividad preventiva aunque de bastante menos importancia (reducciones del 18 y 10% respectivamente, frente al 34% sin los ajustes). Sin embargo, si hablamos de mortalidad y por cánceres en órganos específicos no se encontró tal disparidad.
En general, en este aspecto existen autores que han sembrado la duda de si existen sesgos metodológicos y que con ello se han exagerado los efectos anticancerosos (Suissa  & Azoulay), pues, según estos, los estudios observacionales van desde el 20 al 94% en la reducción del riesgo de cáncer, lo que les hace dudar de la metodología aplicada. 
Estos sesgos se relacionarían con falta la de rigor en los tiempos de exposición en los estudios de cohortes y casos-controles, entre los que utilizan MET y los que no, y entre los diagnósticos de cáncer y la iniciación de los tratamientos con MET. O cuando se utilizan la cantidad de prescripciones de MET para calcular la exposición...
Otro estudio reciente, teniendo en cuenta estos sesgos, el estudio de  Mamtani et al, que evaluó si la MET en monoterapia frente a la sulfonilureas (SU) en monoterapia se asocia a una reducción del riesgo de cáncer de vejiga (CV).
De una base de datos  la Health Improvement Network (THIN) se analizó una cohorte de 87.600 pacientes con DM2 con prescripciones incidentes de MET o SU sin que se encontrara una asociación en el descenso del CV con el uso de MET. La utilización de MET y de SU se trató como una variable tiempo-dependiente en un modelo de regresión COX, con los que calcular los hazard ratios (HRs) que compararan la utilización de MET con las SU, ajustado por edad, sexo, hábito tabáquico, obesidad y nivel de HbA1c. La exposición a MET o a SU se definió como al menos dos prescripciones de estos  ADNI
Se evitó el “sesgo del tiempo inmortal” al definir la fecha de inicio en la cohorte desde la segunda prescripción y el “sesgo del retraso del tiempo” al comparar los casos incidentes en la utilización  MET con los SU, garantizando que ambos tuvieran estadios parecidos de la enfermedad y en la exposición. A su vez, se consideraron ambas exposiciones bajo un modelo estadístico tiempo-dependientes a los que se les añadió un análisis tiempo-respuesta acumulado y un período de latencia de un año antes de empezar el análisis. Con todo, el estudio tiene un tiempo medio de 2 años, corto para sacar conclusiones, dada la latencia del CV, señalan.
En este período se identificaron 196 cánceres incidentes de vejiga en la cohorte de MET frente a los 66 de la cohorte de SU, si bien es cierto que el riesgo de CV no decreció con la utilización de MET  HR 0,81 (IC 95% 0,60-1,09). Esta asociación no difirió según sexo (p interacción 0,20). Y no se observó asociación con la duración de la utilización de MET frente a la utilización de SU (entre 3 o 4 años de utilización RR 0,57 (0,25-1,34); entre 4 y 5 años RR 0,93 (0,30-2,85) y en más de 5 años de utilización RR  1,18 (0,44-3,19]; P por tendencia 0,26).
Un estudio, que aporta este valor añadido y que sirve para reflexionar sobre la disparidad de resultados en estudios de prevención del cáncer.

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934

Gandini S1, Puntoni M2, Heckman-Stoddard BM3, Dunn BK4, Ford L5, DeCensi A6, Szabo E7. Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis taking into account Biases and Confounders. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Jul 1. pii: canprevres.0424.2013. [Epub ahead of print]

Mamtani R, Pfanzelter N, Haynes K, Finkelman BS, Wang X, Keefe SM, Haas NB, Vaughn DJ, Lewis JD. Incidence of bladder cancer in patients with type 2 diabetes treated with metformin or sulfonylureas. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1910-7. doi: 10.2337/dc13-1489. Epub 2014 Feb 4.

Suissa S, Azoulay L. Metformin and the risk of cancer: time-related biases in observational
studies. Diabetes Care 2012;35:2665–2673

Suissa S1, Azoulay L2. Metformin and cancer: mounting evidence against an association.
Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1786-8. doi: 10.2337/dc14-0500.


miércoles, 6 de agosto de 2014

Actualización de la Guía NICE y la utilización de las estatinas

Actualización de la Guía NICE y la utilización de las estatinas

El año pasado comentamos al hilo del polémico documento de los American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines que los cuatro grupos en prevención primaria y secundaria que deben ser tratados con estatinas, en los que los beneficios superan a los efectos adversos, son:
1,- Individuos con clínica de enfermedad cardiovascular  arteriosclerótica (ECVa) 
2,- Individuos con un LDL-colesterol (LDL-c)  mayor de 190 mg/dl (hipercolesteronemia familiar...)
3,- Individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad comprendida entre los 40-75 años con un LDL-c entre 70-189 mg/dl sin evidencia de ECVa 
4,- Individuos sin evidencia de ECVa o DM2 pero que su LDL-c se encuentra entre 70-189 mg/dl y un riesgo ECVa de más del 7,5%.
Comentaban en este documento que en prevención primaria en los DM2 entre 40 y 75 años debe descenderse los valores de LDL-c entre un 30-49% con estatinas de moderada intensidad (A). Se deben utilizar las estatinas de potencia  alta si el riesgo de ECVa a los 10 años fuera superior a 7,5% (E).
En relación a este controvertido documento traemos a colación la reciente actualización de las últimas recomendaciones en prevención primaria y secundaria según la modificación del riesgo cardiovascular (RCV) dependiente de la actuación sobre los lípidos, de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE). La GPC de NICE publicada en el 2008, haciéndose eco de los cambios en la evidencia hasta la fecha, recogidos en el documento Americano o  en  revisión de la Cochrane, por ejemplo,  y por el hecho del abaratamiento de las estatinas, que ha creído que precisaba una actualización.
Estas recomendaciones de la NICE están basadas en la mejor evidencia científica teniendo en cuenta criterios de coste-efectividad, señalan. 
En la evaluación del riesgo recomiendan utilizar la ecuación del QRISK2 en prevención primaria de la ECVa  tanto en población general como en DM2, pero no en mayores de 84 años, en pacientes con diabetes tipo 1 ( DM1), con filtrado glomerular estimado (eFG) inferior a 60 ml/min/1,73 m2  o albuminuria o, ECV preexistente o en alteraciones familiares lipídicas o del metabolismo.
Hacen consideraciones de cómo comunicar el RCV, de cómo realizar  los cambios en los estilos de vida (5 piezas de fruta o vegetales/día, dos porciones de pescado/semana y 4-5 porciones de frutos secos, legumbres../semana...).
Si colesterol es superior a 7,5 mmol/l (289,5 mg/dl), y  existe historia de ECV precoz considerar a  la hipercolesteronemia familiar. Si el colesterol es mayor de 9,0 mmol/l (347,5 mg/dl), o el “no HDL” es mayor de  7,5 mmol/l , o los trigliceridos son mayores de 20 mmol/l (1.770 mg/dl) (descartando alcoholismo, descompensación DM), recomiendan remitir al especialista.
Las  estatinas en la prevención de la ECV deben ser prescritas tras sopesar los riesgos y beneficios con el paciente, la comorbilidad, la polifarmacia, la fragilidad y la esperanza de vida.
En prevención primaria si la modificación de los estilos de vida es inefectivo recomiendan prescribir atorvastatina 20 mg si el riesgo de ECV es igual o superior al 10% (estimado por el  QRISK2) (una recomendación nueva en base a evidencias de moderada y alta calidad, coste-efectividad y consenso del panel). Esta recomendación ha sido polémica pues el paso del 20 (GPC del 2008) al 10% de riesgo hará que en ese país se aconseje a 4,5 millones de personas a que consuman estatinas, leemos. Los números que se barajan, el NNT, es que se deben tratar 77 personas durante 3 años para evitar un ECV.
En DM1 recomiendan atorvastatina 20 mg si tienen más de 40 años y una DM de más de 10 años,  nefropatía u otros FRCV (nueva recomendación).
En DM2 recomiendan atorvastatina 20 mg si el RCV es superior al 10% de ECV (estimado por el  QRISK2) (una recomendación nueva en base a evidencias de moderada y alta calidad, coste-efectividad y consenso del panel)
En prevención secundaria, empezar el tratamiento (no ofrecen ni recomiendan, empiezan simplemente) con atorvastatina 80 mg. Utilizar menos dosis si existen interacciones (anfúngicos, claritromicina, azoles...), riesgo de efectos adversos (ancianos, insuficiencia renal, poca masa muscular) o preferencias.
En personas con enfermedad renal crónica (ERC), recomendar 20 mg de atorvastatina  tanto en prevención primaria como secundaria. (nueva recomendación).
Evaluar el colesterol total, HDL-c y el no HDL-c al inicio del tratamiento, a los tres meses con el objetivo puesto en reducir un 40% el no -HDL-c. Si no se alcanzara se investigará la adherencia, la dieta, y los estilos de vida, valorando incrementar la dosis si ésta era inferior a la atorvastatina 80 mg
Valorar si el paciente tiene mialgias antes de empezar el tratamiento con estatinas y si éstas están relacionadas con algún tratamiento hipolipemiante previo. Si lo hubiera, medir los niveles de creatín-quinasa, si están normales reevaluar en 5-7 días, si estos están al menos 5 veces los niveles superiores no empezar el tratamiento. Si se encuentra por debajo de 5 veces los niveles superiores empezar las estatinas a dosis mínimas. Recomendar acudir a la consulta si presentan mialgias (dolor, entumecimiento o debilidad).
De la misma forma, hay que solicitar las transaminasas antes de empezar el tratamiento y repetirlas a los 3 meses y al año, pero en principio no más veces, salvo clínica. No interrumpirlas si los niveles son inferiores a 3 veces la normalidad, o si la HbA1c o la glucemia se incrementa.
Las estatinas están contraindicadas en el embarazo.
Queda bastante claro, aunque utilizan otra herramienta de riesgo (la ecuación del QRISK2) , que se consolidan las estatinas en prevención primaria, la determinación de la no -HDL-c, la denostada en nuestro país, atorvastatina como la estatina más coste-efectiva y los objetivos lipídicos relativos en el seguimiento del paciente de alto RCV. Algo, que viniendo de la NICE, es de agradecer al margen de la polémica que haya suscitado.

Rabar S1, Harker M2, O'Flynn N2, Wierzbicki AS3; Guideline Development Group. Lipid modification and cardiovascular risk assessment for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356. doi: 10.1136/bmj.g4356.

Nigel Hawkes. NICE sticks to its advice to drop threshold for prescribing statins
BMJ 2014;349:g4694 doi: 10.1136/bmj.g4694 (Published 18 July 2014)

Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, O'Donnell CJ, Coady S, Robinson J, D'Agostino RB Sr, Schwartz JS, Gibbons R, Shero ST, Greenland P, Smith SC Jr, Lackland DT, Sorlie P, Levy D, Stone NJ, Wilson PW. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. pii: S0735-1097(13)06031-2. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005. [Epub ahead of print]

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW.2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]


Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease.Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD004816. doi: 10.1002/14651858.CD004816.pub5.


sábado, 2 de agosto de 2014

Los pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con sulfonilureas, provenientes de ensayos clínicos, tiene pocas hipoglucemias

Los pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con sulfonilureas, provenientes de ensayos clínicos, tiene pocas hipoglucemias

La diferencia fundamental entre las nuevas terapias en la diabetes tipo 2 (DM2) y las antiguas se encuentra fundamentalmente el menor riesgo de hipoglucemias. Un riesgo que ha sido minimizado o magnificado por autores o ciertas Guías de Práctica Clínica (GPC) con el objetivo de reducir o aumentar su prescripción de los productos nuevos, según convenga.
El objetivo de esta revisión sistemática fue investigar la proporción de pacientes con DM2 con experiencias en hipoglucemias leves o graves en la práctica médica habitual en tratamiento con sulfonilureas (SU) o insulina basal (INSB) una o dos veces al día, con o sin la asociación de metformina (MET) en el tratamiento. 
Para ello se hizo una revisión sistemática en forma de metaanálisis en bases a ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con una duración mínima de 12 semanas identificados por MEDLINE y EMBASE en junio del 2011y que compararan los agonistas de los GLP-1 ( glucagon-like peptide-1) o los inhibidores de los DPP-4 (dipeptidylpeptidase-4) con las SU, insulina glargina (ISNG) o insulina mezclada (ISNMIX) en pacientes con DM2. Se tuvieron en cuenta las evaluaciones de la European Medicines Agency (EMA) respecto a dichas sustancias y las comunicaciones a los diversos congresos del EASD y el ADA entre el 2001 al 2011.
El problema que se encontraron, fue el identificar los episodios de hipoglucemias en los diversos ECA y en consensuar una definición de hipoglucemia leve o grave, por lo que se contactó con los respectivo autores a este fin. Se agruparon los estudios según la misma definición de hipoglucemia. Los grupos según la glucemia sanguínea  fueron:  ≤3,9 mmol/l (70 mg/dl), ≤3,5 mmol/l (63 mg/dl), ≤3,3 mmol/l, ≤3,1 mmol/l (60 mg/dl) y ≤2,8 mmol/l (50 mg/dl). Habida cuenta que la definición de hipoglucemia grave fue bastante unánime se agruparon todas en un solo grupo. 
De 25 ECA estudiados, 22 fueron de SU y 3 de ISN.
Según estos la hipoglucemia definida con niveles de glucosa sanguínea ≤3,1 mmol/l (56 mg/dl)se encontró en el 10,1% (IC 95%  7,3–13,8%) y aquellos con   ≤2,8 mmol/l (50 mg/dl) en el 5,9% (IC 95% 2,5–13,4%) de los pacientes que utilizaban SU. Las hipoglucemias graves se dieron en el 0,8% (IC 95% 0,5–1,3%) de los pacientes con estos tratamientos. 
Dentro de las distintas SU, la gliclazida fue la que tuvo menos hipoglucemias graves (0,1% IC 95%  0–0,7%)  e hipoglucemias con glucemia sanguínea ≤3,1 mmol/l (56 mg/dl) (1,4% IC 95% 0,8–2,4%).
Los escasos estudios que cumplieron criterios de inclusión para las ISN (falta de comparador) hicieron imposible realizar un metaanálisis al respecto.
Se concluye que la mayoría de los pacientes con DM2 (el 90%) en tratamiento con SU, sola o en combinación con MET, provenientes de ECA, tienen escasos episodios de hipoglucemia durante las 12-114 semanas que duraron estos ECA. Dentro de las SU, la gliclazida sería la que presentaría menor riesgo de hipoglucemia cuando se la compara con la glimepirida.
Con todo, dejan claro que estas conclusiones se refieren únicamente a ECA y que la realidad (estudios observacionales) puede, y de hecho, suele ser distinta.


Schopman JE, Simon AC, Hoefnagel SJ, Hoekstra JB, Scholten RJ, Holleman F. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jan;30(1):11-22. doi: 10.1002/dmrr.2470.

domingo, 27 de julio de 2014

Más datos entre los inhibidores de los DPP-4 y la insuficiencia cardíaca

Más datos entre los inhibidores de los DPP-4 y la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca (IC) es una complicación frecuente del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), que se da, si cabe, con más frecuencia en este colectivo que en aquellos sin este trastorno metabólico.
Dentro de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) utilizados, la metformina (MET) tiene un buen comportamiento en ICC estables, pero no en descompensaciones, por lo que está contraindicada. Las sulfonilureas (SU), por su parte, no se aconsejarían por la capacidad de incrementar el peso, y de producir hipoglucemias. Las glitazonas (GTZ) estarían contraindicadas en la ICC al generar retención hídrica.
Sabemos que los inhibidores de  4-dipeptidil-peptidasas (inhib DPP-4), y en concreto la sitagliptina reducen la apoptosis cardíaca, la hipertrofia y la fibrosis miocárdica al tiempo que es/son neutro/s a nivel ponderal y con un buen comportamiento a nivel de factores de riesgo cardiovascular (presión arterial y lípidos), lo que los haría a priori seguros en la IC. Sin embargo, los derivados incretínicos aunque tienen un buen comportamiento a nivel cardiovascular, han presentado alguna duda con respecto a la IC. Así, como vimos, un metaanálisis sobre 37 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de Monami M et al, mostró un  MH-OR de 1,19 (IC 95% 1,03-1,37; p=0,015) de ICC, si bien es cierto que la mayoría de eventos fueron aportados por el SAVOR-TIMI53, principalmente y por el EXAMINE (Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes). El SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con saxagliptina señaló que esta molécula no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero mostró que hubieron más   ingresos por ICC (3,5% frente a 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). 
La sitagliptina, por su parte ha mostrado un 52% de reducción del riesgo relativo en ECV en diversos análisis aunque con ECA de corta duración, desconociéndose realmente su comportamiento con respecto a la IC. De ahí que se diseñara este estudio retrospectivo de cohortes con los que evaluar los efectos de la sitagliptina (el inhib DPP-4 más prescrito en EEUU) en pacientes con DM2 e IC recién diagnosticada (incidente)
Se trata de un estudio sobre una cohorte retrospectiva utilizando una importante bases de datos de ciudadanos estadounidenses correspondiente a 50 estados (Clinformatics Data Mart, OptumInsight Life Sciences Inc.) con información administrativa sanitaria, sociodemográfica, económica, analítica, farmacéutica...Se identificaron a los DM que se les prescribió MET o SU a partir del 1 de enero del 2003 hasta 31 diciembre del 2009 y que tras ello desarrollaron una ICC. Se eliminaron a aquellos que en el período utilizaron GTZ. Se incluyeron, pues, a pacientes mayores de 20 años con un año al menos de ADNI antes del diagnóstico de IC, y tras ello fueron seguidos hasta su fallecimiento, o finalización de su seguro médico, o fecha límite: 31 diciembre del 2010. En este tiempo los pacientes que utilizaban sitagliptina fueron comparados con lo que no la utilizaba hasta 90 días antes de debutar con un objetivo primario utilizando un análisis tipo caso-control anidado tras ajustarlos por diversas variables demográficas, analíticas... Los objetivos fueron, por una parte, un objetivo compuesto primario por cualquier causa de ingreso o muerte en hospital, y como objetivos segundarios, ingreso por ICC y cualquier causa de muerte.
Así, de 7.620 pacientes con DM e IC incidente, con 54 ± 9 años de media y 58% varones, 887 (12%) estuvieron expuestos a la sitagliptina (521 pacientes por año de exposición) tras el debut con ICC.
El 54% del total de pacientes (4137) cumplieron el objetivo compuesto primario, y según este los pacientes en tratamiento con sitagliptina no incrementaron el riesgo de este objetivo compuesto por ingreso y/o muerte (7,1% frente a 9,2%, odds ratio ajustada (aOR): 0,84, IC 95% 0,69 -1,03) o por cada componente de este (ingreso en hospital 7,5% frente a  9,2%, aOR: 0,93, IC 95% 0,76 -1,14; o por fallecimiento 6,9% frente a 9,3%, aOR: 1.16, IC 95% 0,68 -1,97).
Sin embargo, la utilización de sitagliptina se asoció a un incremento del riesgo de hospitalizaciones por ICC (12,5% frente a 9,0%, aOR: 1,84, IC 95% 1,16 a 2,92). Aunque hay que tener en cuenta que se trata de un análisis retrospectivo, con todas las limitaciones del mismo, y que harían necesario más estudios para poder afianzar estas conclusiones. Aun así, los autores señalan que  el número necesario para producir un evento adverso sería de 29, lo que no es desdeñable.
En fin, un dato más hacia la confusión, la sitagliptina no se asociaría a mayor riesgo de ingreso o muerte por cualquier causa, pero incrementaría las hospitalizaciones por IC en pacientes que presentaban esta patología, lo que iría en la línea de lo publicado para esta familia farmacológica hasta el momento.

Weir DL, McAlister FA, Senthilselvan A, Minhas-Sandhu JK, Eurich DT. Sitagliptin Use in Patients With Diabetes and Heart Failure: A Population-Based Retrospective Cohort Study. JACC Heart Fail. 2014 Jun 25. pii: S2213-1779(14)00194-2. doi: 10.1016/j.jchf.2014.04.005. [Epub ahead of print]

Monami M, Dicembrini I, Mannucci E, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and
heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials., Nutrition, Metabolism and Cardiovascular. Diseases (2014), doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


miércoles, 23 de julio de 2014

Estrategia en Diabetes del Sistema Nacional de Salud

 Estrategia en Diabetes del Sistema Nacional de Salud

Volvemos a tener en nuestras manos a la Estrategia de Diabetes del Sistema Nacional de Salud (EDSNS), en esta ocasión se trata de una visión esquemática de la actualización publicada en el 2012 y que fue coordinada por la Dra. Sara Artola Menéndez y en la que se abordan los diferentes capítulos correspondientes a: 

L1. Promoción de estilos de vida saludables y prevención primaria 
L2. Diagnóstico Precoz 
L3. Asistencia Integrada de las personas con Diabetes 
L4. Abordaje de complicaciones 
L5. Diabetes y gestación 
L6. Formación, investigación e innovación

Para ello, como es habitual se recabó información de un Comité Institucional con representación de las Comunidades Autónomas, del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad y un comité técnico constituido por diversas asociaciones relacionadas con esta patología, tanto de pacientes, enfermería, como de los diversos médicos encargados de la atención de la diabetes mellitus (DM).
Así, desde las Asociaciones de Enfermería Comunitaria y Atención Primaria (FAECAP), la Federación de Diabéticos Españoles (FEDE), las Sociedad Española de Diabetes (SED), la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP), la Sociedad Española de Epidemiología (SEE), la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG), la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (SEMFYC), la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), la Sociedad Española de Medicina General (SEMG), la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), hasta la Sociedad Española de Salud Pública y Administración Sanitaria (SESPAS).

En esta EDSNS se decidió agrupar las distintas clases de diabetes, sean diabetes tipo 1 como tipo 2, la diabetes durante la gestación, tanto la diabetes gestacional como la pregestacional. 

Como sabemos la EDSNS fue constituida dentro del Plan de Calidad del Sistema Nacional de Salud del Consejo Interterritorial del SNS en el  año 2006, con el objetivo de promover la mejora de la calidad de nuestro sistema sanitario. Para ello, se propuso elaborar planes de salud, programas de prevención y de promoción de la salud con las que promover la investigación epidemiológica, básica y clínica.  Recomendaciones en base a distintas líneas estratégicas, fruto del consenso de los distintos representantes, para mejorar la atención de esta patología mediante herramientas bajo los principios de equidad y cohesión

En ella se incluyen un total de 29 objetivos y 55 indicadores para su evaluación. 

http://www.msssi.gob.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/pdf/EstrategiaDiabetes_accesible.pdf

domingo, 20 de julio de 2014

Determinantes de la osteoposis y de fractura en el paciente con diabetes

Determinantes de la osteoposis y de fractura en el paciente  con diabetes  

A la diabetes (DM) se la ha considerado un factor de riesgo de osteoporosis aunque no existieran excesivas evidencias al respecto; sí que se ha mostrado más osteopenia y riesgo de fractura en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1), aunque en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) el tema es controvertido. Y lo es porque la DM2 suele ir de la mano de un aumento de peso, y este incremento de peso puede ser la causa de un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y con ello una disminución del riesgo de fractura, algo que contradice algún estudio epidemiológico reciente que señala que a pesar de aumentar la DMO, o independientemente de éste, el riesgo de fractura se incrementa en los DM2.
El problema se encuentra en que las evidencias son diversas y con problemas metodológicos (muestras pequeñas, heterogéneas, métodos distintos para determinar la DMO...).
El objetivo de este estudio es investigar la prevalencia de osteoporosis (según DMO inferior a −2.5  desviación estándar (SD), T-score en columna lumbar (CL) y cuello femoral (CF)) y las fracturas por fragilidad como determinantes de la DMO en una cohorte de pacientes con DM1 y DM2.
La prevalencia de la baja DMO en los pacientes con DM2 se comparó con la correspondiente a un grupo control de la misma edad y residencia. Los determinantes de la DMO-CL y DMO-CF y el riesgo de osteoporosis se relacionaron con parámetros de control glucémico, de terapia farmacológica, de duración de la enfermedad y de complicaciones vasculares.
Se introdujeron a 398 pacientes ambulatorios con DM entre 1997-99: 155 con DM1 y 243 con DM2 de clínicas dependientes de la Universidad de  Heidelberg, que eran parte de un estudio multicéntrico más amplio europeo, el European Vertebral Osteoporosis Study (EVOS). Dentro de este estudio, los pacientes sin DM fueron utilizados como grupo control (255 varones y 249 mujeres). 
Todos ellos fueron sometidos a un cuestionario estandarizado sobre factores de riesgo de osteoporosis (FRO) y por fracturas por fragilidad diseñado para el EVOS. En este aspecto, la fractura ocurrida espontáneamente o tras una caída desde la posición de pie se definió como una fractura de baja intensidad (low trauma fracture). Sin embargo, las que ocurrieron desde altura o por caída o por situaciones traumáticas fueron clasificadas como fracturas traumáticas y se excluyeron del análisis. Se evaluó la medicación (al menos 3 meses de ingesta), la comorbilidad, las complicaciones micro y macrovasculares...en el cuestionario. Durante el seguimiento se valoró la presión arterial (PA), la evaluación neurológica, la analítica sanguínea (HbA1c…).
La DMO se midió en la CL (L2-L4) y en el CF por una DXA (dual-energy x-ray absorptiometry). Los datos utilizados como comparadores fueron los correspondientes a población caucásica según edad y sexo, calculando los  T-scores según los criterios de la OMS  [osteoporosis (t-score  inferior a  −2,5 SD), osteopenia (t-score entre −1 y −2,5 SD) normal (t-score  superior a −1 SD)]. Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar los determinantes de osteoporosis.
Hay que señalar que los pacientes DM1 eran 20 años más jóvenes que los DM2 y su IMC fue menor  (p  inferior a 0,0001), aunque su evolución fue mayor que los DM2. Lógicamente las complicaciones macrovasculares y las comorbilidades fueron más prevalentes en los DM2. La polineuropatía fue más frecuente en la DM2.
No hubieron diferencias en la DMO entre los pacientes con DM1 o DM2, pero este fue mayor en los DM2 que en los individuos del grupo control (p  inferior 0,0001).
La prevalencia de osteoporosis según DMO (T-score inferior a  −2.5 SD) tanto en DMO-CL como en  DMO-CF fue equivalente entre ambos grupos de DM, pero inferior en los DM2 que en los controles (En varones DMO-CF: 13,0% frente a 21,2%, DMO-CL 6,1% frente a 14.9%; y en mujeres  DMO-CF: 21,9% frente a 32,1%, y DMO-CL: 9,4% frente a 26,9%). 
Según esto, hubo mayor osteoporosis en la  DMO-CF que en la  DMO-CL y se correlacionó positivamente con el IMC y negativamente con la edad, pero no con parámetros específicos relacionados con la DM (sean fármacos, complicaciones micro o macrovasculares, o la HbA1c) en todos los subgrupos. 
En cuanto a la prevalencia de fracturas por fragilidad fue baja (5,2%), no siendo diferente según los distintos grupos de DM. Los pacientes con fractura tuvieron menor IMC en comparación con aquellos sin fracturas; sin embargo, teniendo en cuenta la DMO, la mayoría de ellos tuvieron un T-score encima de −2.5 SD (o sea, sin osteoporosis), lo que no deja de sorprender.
Concluyen que los parámetros específicos de la DM no predicen la DMO, que la posibilidad de fractura es similar tanto en DM1 como en DM2, no estando relacionado con presentar una T-score, inferior a −2.5 SD. 



domingo, 13 de julio de 2014

¿Cuál es el intervalo de tiempo para determinar la HbA1c tras un cambio de tratamiento?

¿Cuál es el intervalo de tiempo para determinar la HbA1c tras un cambio de tratamiento?

La HbA1c es el principal parámetro que utilizamos para conocer cuál es el control metabólico de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Los grandes estudios han demostrado una relación clara y significativa entre este parámetro y las complicaciones micro y macrovasculares. Los grandes organismos internacionales como el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) de United Kingdom (UK)  y la American Diabetes Association (ADA) en EEUU, señalan que se debe controlar al paciente con este parámetro entre 2-6 meses en pacientes con DM2 dependiendo si se han conseguido los objetivos metabólicos con el tratamiento prescrito. 
Esta cadencia de controles se basa en la creencia de que la HbA1c precisa un tiempo (cambios irreversibles en los eritrocitos) para ser fiable y que por ello no debe repetirse antes de los 2-3 meses. Se cree, sin embargo, que los cambios en la HbA1c tras la modificación de la medicación pueden ser más rápidos de lo que se piensa dentro las 4-8 semanas,
Estudios recientes muestran que la interacción entre la glucosa y la hemoglobina puede ser un proceso reversible y que pudieran existir reacciones secundarias. De modo que existe una falta de evidencia que hace que la frecuencia en la petición de la HbA1c sea una cuestión de consenso. Por otro lado, los médicos no siempre siguen las recomendaciones de las guías de práctica clínica  (GPC) y se solicita la HbA1c con más frecuencia.
Por ello, este trabajo intenta responder si un intervalo más corto que el convencional de 12 semanas podría ser más beneficioso en el caso de modificar la medicación.
Se trata de un estudio prospectivo a 12 semanas sobre una cohorte de 93 pacientes con DM2 de 18 consultas de atención primaria de  UK (Thames Valley) entre julio del 2012 y mayo del 2013. Pacientes con DM2 de al menos 3 meses de evolución que no tomaban insulina y a los que sus médicos hicieron cambios en su tratamiento para reducir su HbA1c
 Se midieron las concentraciones de HbA1c a los 2, 4, 8 y 12 semanas tras la visita al médico y cambio de medicación. 
La HbA1c se procesó por un laboratorio central mediante cromatografía líquida según el  National
Glycohemoglobin Standardisation Program. Se midió la adherencia a la medicación según la escala de Morisky (8 items). Se midió la correlación de la HbA1c a las 2, 4 y 8 semanas con el valor a las 12 semanas (coeficiente correlación de Pearson). Se realizó una curva ROC con la que identificar a las 8 semanas cual es el umbral por encima del cual el ajuste de la medicación fue clínicamente apropiado.
De los 93 pacientes con una edad media de 61,3± 10,8 años, 34% mujeres y una duración media de 6,0± 4,3 años. Las HbA1c al inicio, a las 2, 4, 8  y 12 semanas fueron 8,7± 1,5%, 8,6± 1,6% , 8,4± 1,5%, 8,2± 1,4% y  8,1± 1,4% respectivamente. Al final del estudio el 61% de los pacientes tuvieron un control subóptimo (HbA1c  superior a 7,5%). A las 8 semanas los cambios en la HbA1c se correlacionaban significativamente con los cambios de la HbA1c a las 12 semanas.  Si la HbA1c era superior a 8,2% a las 8 semanas clasificaba correctamente a todos los pacientes que no habían alcanzado el control glucémico a las 12 semanas.
Señalan que este estudio tiene la importancia de ser el primero con la potencia suficiente para examinar los cambios de la HbA1c en un corto espacio de tiempo. Según éste, los cambios de la HbA1c a las 12 semanas pueden predecirse a las 8 semanas del cambio de medicación, lo que permite cambiar las dosis de medicación antes.

Hirst JA, Stevens RJ, Farmer AJ.Changes in HbA1c level over a 12-week follow-up in patients with type 2 diabetes following a medication change. PLoS One. 2014 Mar 25;9(3):e92458. doi: 10.1371/journal.pone.0092458. eCollection 2014.



domingo, 6 de julio de 2014

Aumenta la prediabetes en Inglaterra

Aumenta la prediabetes en Inglaterra

La prediabetes (PREDM) es un concepto que incluye a todas aquellas situaciones glucémicas entre lo definido como normalidad glucémica y el umbral a partir del cual se define a la diabetes tipo 2 (DM2). Las diferencias entre los umbrales vienen condicionadas por los riesgos de sufrir complicaciones, básicamente microvasculares. Sin embargo, los PREDM también tienen un riesgo aumentado de complicaciones macrovasculares, de nefropatía, de retinopatía y de neuropatía en comparación con las personas normoglucémicas.  Y a su vez los PREDM tienen un riesgo aumentado de debutar como DM2, de modo que entre el 5-8% de los PREDM se convierten en DM2 cada año. Este riesgo puede disminuir con actuaciones sobre los estilos de vida (AEV) y con la medicación.
Es un tema importante pues en el 2010 el 36,2% de la población en EEUU cumpliría criterios de PREDM, y en el mismo período el 50,1% en China.
Las estrategias utilizadas para aumentar la coste-efectividad de las intervenciones en la prevención de la DM2  tienen que ver con identificar a los individuos con mayor riesgo de DM2, como son las personas entre 40-74 años con PREDM y riesgo de enfermedad cardio o cerebro-vascular o renal. Sin embargo, los cambios en los umbrales y las nuevas definiciones de la PREDM, han generado discusiones, habida cuenta el aumento de  las personas que serían consideradas  PREDM y sobre las que habría que implementar este tipo de estrategias. Otras medidas  en salud pública son recomendar disminuir la cantidad de glucosa y de grasas saturadas o “trans” en los alimentos por la industria alimentaria, aunque su impacto, según comentan, es más bien modesto.
El estudio que comentamos, busca establecer las tendencias de prevalencia de la PREDM en Inglaterra entre el 2003 y el 2011, en individuos mayores de 16 años sin diagnóstico previo de DM. Para ello, analizan la encuesta del Health Survey for England (HSE) de los años 2003, 2006, 2009, y 2011. El HSE es una encuesta que combina un cuestionario, exploración física y analítica de sangre.
Se diagnosticó la  PREDM si la HbA1c se encontró entre 5,7 y 6,4%, siempre que no existiera una DM2 previa.
Según esto, las tasas de prevalencia por PREDM se incrementaron del 11,6 al 35,3% entre el 2003 y el 2011. En el 2011 el 50,6% de la población mayor de 40 años que tenía sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal (IMC) superior a 25 kg/m2)  tuvieron PREDM. Según la situación socioeconómica (SE) y según un análisis bivariante los individuos de peor situación SE tuvieron mayor riesgo de PREDM en el 2003 (p=0,0008), y en el 2006 (p=0,0246), pero sin significación estadística en el resto de los años, 2009 (p=0,213) y 2011 (p=0,3153). 
Aplicando una regresión logística multivariante por edad, sexo, raza, IMC, hipertensión arterial (HTA) la mala situación SE aumentaba el riesgo de PREDM en el 2011, odds ratio (OR) 1,45 (IC 95% 1,26 -1,88).
Concluyen que existe una clara tendencia a incrementarse las tasas de PREDM entre los adultos ingleses. Unas tasas en las que la mala situación SE sería un riesgo claro para asumir dicha condición.
A modo de comentario, este trabajo sirve para conocer la tendencia de la PREDM en Inglaterra pero es difícil extrapolar estos resultados a otros lugares salvo que se utilicen los mismos criterios, pues intervalos entre 5,7 y 6,4% para definir a la PREDM pueden no ser compartidos en todos los países (ej: Canadá, intervalo PREDM 6,0–6,4%)
De no realizarse actuaciones de salud pública la tendencia de este problema tenderá a incrementarse, señalan.

Mainous AG 3rd, Tanner RJ, Baker R, Zayas CE, Harle CA. Prevalence of prediabetes in England from 2003 to 2011: population-based, cross-sectional study. BMJ Open. 2014 Jun 9;4(6):e005002. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005002.



sábado, 5 de julio de 2014

Vuelve la insulina inhalada

Vuelve la insulina inhalada
A veces da la sensación que una línea terapéutica ha llegado a un punto muerto, que un tema ha sido realmente enterrado. Sin embargo, hoy mismo leemos que la US Food and Drug Administration (FDA) acaba de aprobar una insulina inhalada, la Afrezza (MannKind) para el tratamiento de la diabetes (DM), tanto sea tipo 1 (DM1) como tipo 2 (DM2). Esta insulina, como no podía ser de otra manera, se comporta como una insulina rápida que se administra antes de las comidas o hasta 20 minutos de su comienzo. Señalan que no sustituyen a las insulinas lenta y debe ser utilizada en combinación con estas.
Advierten que no deben utilizarse en descompensaciones acetoacidoticas ni en individuos que fumen o que tenga antecedentes de cáncer de pulmón. Tampoco se recomienda en asmáticos y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Al parecer son las conclusiones del panel asesor de la FDA, reunido en abril de este año.
Leemos que los datos de seguridad y eficacia se refieren a estudios que han incluido a 3017 pacientes, 1026 DM1 y 1991 DM2. Según esto, a las 24 semanas Afrezza redujo la HbA1c desde el punto prefijado 0,4 % en ambos grupos, algo inferior al análogo de la insulina aspart en los DM1 pero superior al placebo en los DM2 que tomaba antidiabéticos orales. 
Como reacciones adversas se señalan, obviamente, hipoglucemias, tos, molestias de garganta o irritación local. La presentación lleva una advertencia (Boxed Warning) de que puede provocar broncoespasmo agudo en individuos asmáticos o con EPOC.
Existen ensayos en marcha sobre su posible riesgo neoplásico, cardiovascular y sobre la función pulmonar.
La FDA aprueba la sustancia dentro de un plan de “Risk Evaluation and Mitigation Strategy” por el cual existe un plan para comunicar a los sanitarios de que esta sustancia tiene el riesgo de provocar broncoespasmo grave


domingo, 29 de junio de 2014

Hay que tener en cuenta las lesiones mínimas en el pie diabético

Hay que tener en cuenta las lesiones mínimas en el pie diabético


Las úlceras plantares (UP) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) son fuente de infección y en último término de amputación de la extremidad, de ahí que deban tenerse en cuenta los factores del riesgo que las producen y cronifican. 
Los factores necesarios son la neuropatía periférica (NP), la enfermedad arterial periférica y la deformidad del pie; pero los más importantes predictores de ulceración serían la presencia de NP y antecedentes previos de UP, las cuales recurren en un 40% por año. Tener en cuenta estos factores es importante a la hora de evitar los costes que el tratamiento de éstas conlleva, y  sobre todo, para disminuir el riesgo de amputación de la extremidad y con ello la merma de la calidad de vida.
Los factores de recurrencia de la UP no están muy claros, pero se deberían, en el caso de existir la NP, al aumento importante de la presión en ciertos lugares del pie en el momento de la marcha. De ahí, que la sensibilidad y las especificidad de las maniobras de presión plantar sean predictores de UP, aunque solo moderadamente. Esta predicción moderada se debe al hecho que no es lo mismo caminar descalzo que con calzado a los efectos de las presiones soportadas por el pie. 
Si bien, por un lado la adherencia a cierto tipo de calzado específico mejoraría la presión plantar y la resolución de las UP,  por el otro, según el tipo de actividad que realiza el pacientes se generaría mayor o menor sobrecarga en la planta del pie. Así pues, tres serían los factores que incidirían en la recurrencia de la UP: la presión plantar con el pie descalzo, la adherencia a un calzado protector, y el tipo de actividad.
El objetivo de este estudio sería identificar los factores de riesgo de recurrencia de UP  y establecer unos objetivos para la prevención de las mismas. Para ello se estudiaron a 171 pacientes DM2 con antecedentes de NP y de UP que recientemente había sido curada, que se seguían unas recomendaciones para la utilización de un calzado específico y que fueron seguidos trimestralmente durante 18 meses o hasta que se ulceraron nuevamente. Los pacientes fueron captados de un estudio previo sobre la utilización de calzado protector en 10 centros distintos. La pérdida de sensibilidad a la presión debida a la NP se confirmó con el monofilamento de 10 gr Semmes-Weinstein y test de percepción vibratoria.
Se valoraron datos demográficos, lesiones menores en los pies, presiones en el pie descalzo y con calzado, adherencia al tipo de calzado, variaciones del paso... Las lesiones menores fueron definidas como lesiones no ulceradas de la piel del tipo callos, hemorragia (equimosis, petequias) o ampollas. Las presiones en el pie descalzo fueron medidas utilizando una plataforma de presión Emed-X con sensores con una resolución de 4 sensores/cm2, muestreo a 50 Hz. Y en pie con calzado el sistema Pedar-X system (Novel) con una resolución de 1 sensor/cm2.
De estos 171, 71 pacientes recurrieron en su UP. Según esto, los predictores independientes fueron la presencia de lesiones mínimas, odds ratio (OR) 9,06 (IC 95% 2,98–27,57), variaciones en el recuento de las zancadas OR 0,93 (IC 95% 0,89–0,99), y la duración acumulada de las UP anteriores OR 1,03 (IC 95% 1,00–1,06).
Los predictores independientes de traumatismos repetidos pero no reconocidos en el pie fueron la presencia de lesiones mínimas OR 10,95 (IC 95% 5,01–23,96), presiones pico en el pie calzado inferiores a 200 kPa con una adherencia al calzado superior al 80%, OR 0,43 (IC 95% 0,20–0,94), y en el pie descalzo, OR 1,11 (IC 95% 1,00–1,22]), y las variaciones diarias en el recuento de zancada OR 0,91( IC 95% 0,86–0,96).
Concluyen, que la presencia de lesiones mínimas en el pie de pacientes con DM2 con NP y presencia previa de UP con utilización de un calzado adecuado, sería el predictor más potente de traumas repetidos no reconocidos, y con ello de la recurrencia de UP.
O sea que hay que prestar más atención a los cambios mínimos en el pie diabético a la hora de predecir nuevas UP.

Waaijman R, de Haart M, Arts ML, Wever D, Verlouw AJ, Nollet F, Bus SA. Risk factors for plantar foot ulcer recurrence in neuropathic diabetic patients. Diabetes Care. 2014 Jun;37(6):1697-705. doi: 10.2337/dc13-2470. Epub 2014 Apr 4.


martes, 24 de junio de 2014

Manejo del pie diabético en la Atención Primaria española. Una aproximación

Manejo del pie diabético en la Atención Primaria española. Una aproximación

Hoy comentamos un estudio descriptivo sobre el pie diabético (PD) desde nuestra realidad de la Atención Primaria (AP) que ha sido realizado por el grupo de diabetes de la SEMERGEN.
Es un tema importante pues se entronca directamente con el tema de las amputaciones de las que hemos hablado en otros post y con el control de las complicaciones del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
El concepto de PD es muy general y comprendería cualquier lesión crónica que afecte al pie del individuo con DM2, sean úlceras plantares (UP),...Se señala que el 15% de los pacientes con DM2 presentarán alguna UP durante su vida y que de estos entre el 7-20% les conducirá a la amputación de la extremidad. Con todo, como hemos visto en otras ocasiones, la complicación final de la amputación depende no sólo de actividades de prevención primaria (antes de que aparezcan las UP, condiciones generales y particulares), si no de prevención secundaria (tratamiento adecuado de las UP en AP), si no, como se está viendo en países de nuestro entorno, de prevención terciaria con técnica de revascularización quirúrgica.
La exploración del PD incluye desde la evaluación vascular (pulsos, temperatura, cambios tróficos, índice tobillo brazo (ITB)...), nerviosa (microfilamento, diapasón, sensibilidad térmica, reflejos aquíleos...). Sin embargo, estas actividades se realizan poco en nuestros Equipos de Atención Primaria  (EAP), o menos que otro tipo de actividades de control que habitualmente se aplican a los individuos con DM2.
Por ello, el objetivo de este trabajo fue conocer la realidad de esta actividad en estos enfermos y que factores se relacionan con el paciente y cuales con los EAP.
Se trata, por tanto, de un estudio transversal, descriptivo, multicéntrico y retrospectivo sobre un muestreo aleatorio de historias clínicas de pacientes con DM2 de 17 EAP de 11 comunidades autónomas de España.
De un total poblacional de 23.936 pacientes con DM2, se seleccionaron aleatoriamente a 445 pacientes (95% confianza, 5% precisión). Las UP fueron estratificadas según el Documento de Consenso Internacional de Pie Diabético del año 2007. Al final se extrajeron los datos de 443 pacientes con DM2 (edad media de 68,9 años, DE 12, con 52% mujeres), una evolución de su enfermedad de 9,2 años (DE 6,4) y en los que un 14,2% presentaban hábito tabáquico.
Según esto el 51,2% de los pacientes con DM2 tenían registrado que habían recibido información sobre educación sanitaria al respecto, el 56,4% se le inspeccionó los pies, el 39,5% se les exploró con monofilamento, el 45,8% se le palpó los pulsos periféricos y solo un 10,1% se le realizó el ITB. La estratificación de las UP se realizó solo en un 12,4% .
Si entendemos que el cribado del PD incluye inspección, sensibilidad con monofilamento y pulsos periféricos, esta actividad se realizó en el 37% de los pacientes, estando a su vez asociada a los antecedentes de deformidades del pie (p inferior a 0,001), neuropatía (p = 0,005), arteriopatía periférica (p inferior a 0,05).
Cabe destacar como aspecto negativo que en el 40,6% de las historias clínica no constaba ninguna exploración del pie, aun existiendo en alguno de ellos (6 pacientes) antecedentes de UP.
Se encontró relación entre la percepción de incentivos económicos y la realización de los cribados del PD, pero no con el porcentaje de pacientes atendidos por EAP.
Con todas las limitaciones de ser un estudio retrospectivo y descriptivo, lo que da pie a hayan sesgos de información, de selección de pacientes y de aleatorización de los EAP (más motivados al corresponder en su mayoría a miembros del grupo de diabetes), la conclusión es que la realidad no es buena y que existe un amplio campo de mejora en esta área de la diabetología.

Alonso-Fernández M1, Mediavilla-Bravo JJ2, López-Simarro F3, Comas-Samper JM4, Carramiñana-Barrera F5, Mancera-Romero J6, de Santiago Nocito A7; en nombre del Grupo de Trabajo de Diabetes de SEMERGEN Evaluation of diabetic foot screening in Primary Care.
Endocrinol Nutr. 2014 June - July;61(6):311-317. doi: 10.1016/j.endonu.2014.01.007. Epub 2014 Feb 25.





domingo, 22 de junio de 2014

Diferentes dietas para reducir el peso corporal del paciente con diabetes tipo 2

Diferentes dietas para reducir el peso corporal del paciente con diabetes tipo 2

El primer objetivo en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) es alcanzar el normopeso. Sin embargo, la intervención sobre los estilos de vida actuando sobre la dieta fundamentalmente y el ejercicio físico no es fácil y a veces los resultados finales pueden no ser los esperados, como nos mostró, y comentamos hace tiempo, el Action for Health in Diabetes (Look AHEAD), aunque los objetivos intermedios se alcancen.
Sin embargo, los estudios de intervención en este aspecto, distan mucho de la realidad pues es imposible por la falta de tiempo, formación y de recursos, controlar adecuadamente a estos pacientes con sobrepeso u obesidad (SP/O).
Este estudio que comentamos se trata de una evaluación de una intervención comercial (dieta preparada y empaquetada previamente) para perder peso consistente en cambios en el comportamiento, dieta baja en calorías, e incremento de la actividad física. En una entrega anterior y publicada en JAMA  en el 2010, los autores mostraron como con metodología de ensayo clínico aleatorizado (ECA) este programa era más efectivo para perder peso en los  adultos sanos en comparación con el seguimiento convencional (EC), resultando una pérdida media de un 10% de peso al año de seguimiento y del 7% a los dos años. Este tema, sin embargo, no se ha estudiado convenientemente en pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular. En este aspecto, existen diferencias en el control glucémico y dislipémico entre dietas bajas en hidratos de carbono (HC) frente a otras de alto contenido HC tras ajustarlas por pérdida de peso y resistencia a la insulina. 
El primer objetivo de este estudio fue evaluar la pérdida de peso al año de pacientes con DM2 con SP/O que seguían este programa estructurado con dos dietas distintas, frente a aquellos que hacían un EC. El objetivo secundario fue describir los resultados intermedios alcanzados, del tipo de control glucémico, HbA1c, factores de riesgo cardiovascular (FRCV)…calidad de vida.
Se reclutaron paciente dependientes de la Universidad de California (San Diego) y de Minnesota (Minneapolis) que fueran DM2 mayores de 18 años no gestantes con un índice de masa corporal (IMC) entre 25-45 Kg/m2, siendo aleatorizados a una dieta alta en HC (DAHC) pero baja en grasa (BG); o una dieta baja en HC (DBHC), o una dieta EC. La dieta BG el 20% de la energía vino de las grasas, 20% de las proteínas y 60% de los HC. La DBHC el 45% provino de los HC, 30% de las grasas, y un 25% de las proteínas.
Los dos brazos de intervención recibieron los mismos consejos, materiales y dietas preparadas. Las comidas preparadas (empaquetadas) proveyeron de la mitad a 2/3 de la energía ingerida: Las calorías del programa fueron calculadas para un  gasto energético entre 1200-2000 kcal/día. La actividad física recomendada fue de 30 minutos, 5 días a la semana como mínimo.
Los aleatorizados al EC recibieron consejos con dietista y a restringir la ingesta calórica entre 500-1000 Kcal/día para poder alcanzar la pérdida de peso del 10%.
En el ECA se incluyeron a 227 personas entre 24-75 años,  reclutadas en el 2012. A los 6 meses los de la dieta BG redujo su peso inicial un 8,6%, la de DBHC un 10,4% y la que siguió el EC solo un 2,3%. A los 12 meses, las ramas de intervención tuvieron más pérdida de peso (8,2%) que la EC (2,5%),  no habiendo diferencias entre las dietas BG y DBHC en un análisis en intención de tratar, aunque en aquellos que completaron el seguimiento hubo más pérdida entre la DBHC (10,2%) que en los de BG (7,9%), p= 0,035. El 38% de los individuos de la intervención y solo un 9% del grupo EC alcanzaron el objetivo del 10% de pérdida de peso. Los marcadores de control metabólico y los triglicéridos fueron más bajos en las dietas de intervención en comparación con la EC, siendo la dieta DBHC frente a la BG (pero DAHC) la que mostró una HbA1c más baja (6,6 frente a 7,2%).
Se concluye, que sólo un programa estandarizado que incluya cambios en el comportamiento, dieta y ejercicio es capaz de reducir el peso corporal y mejorar los objetivos metabólicos en el paciente con DM2. Las dietas altas o bajas en HC se comportan igual en reducción de peso, aunque  las bajas en HC harían un mejor control metabólico. 
Todo previsible.

-Rock CL, Flatt SW, Sherwood NE, Karanja N, Pakiz B, Thomson CA. Effect of a free prepared
meal and incentivized weight loss program on weight loss and weight loss maintenance in
obese and overweight women: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1803–1810

-Rock CL, Flatt SW, Pakiz B, Taylor KS, Leone AF, Brelje K, Heath DD, Quintana EL, Sherwood NE. Weight loss, glycemic control, and cardiovascular disease risk factors in response to differential diet composition in a weight loss program in type 2 diabetes: a randomized controlled trial.
Diabetes Care. 2014 Jun;37(6):1573-80. doi: 10.2337/dc13-2900. Epub 2014 Apr 23.

sábado, 21 de junio de 2014

El exceso de peso en la población española sería la segunda causa de muerte evitable relacionada con los estilos de vida

El exceso de peso en la población española sería la segunda causa de muerte evitable relacionada con los estilos de vida

Otro trabajo sobre el sobrepeso/obesidad (SP/O) y la mortalidad, esta vez realizado en España. Como hemos visto en otras ocasiones no está todo escrito.
Señalan como que SP/O es el 5º factor de riesgo de muertes en el mundo y condiciona el 44% de la diabetes tipo 2 (DM2), el 23% de la cardiopatía isquémica (CI) y entre el 7-41% de ciertos cánceres.
España es el tercer país europeo en sobrepeso infantil y el cuarto en obesidad con una tendencia ascendente.
Para establecer la carga de una determinada patología sobre una población se utiliza la mortalidad atribuible (MA) de dicha condición morbosa. Este trabajo intenta cuantificar la MA del exceso de peso en España en el año 2006. Es decir, el porcentaje de muertes evitables si desapareciera la SP/O de la población española.
En base a los datos proporcionados por el Instituto Nacional de Estadística sobre la prevalencia de SP/O de la población española, y los correspondientes a la mortalidad, así como los riesgos relativos (RR) de muerte de enfermedades causadas por el SP/O provenientes del análisis de Whitlock G * et al se calculó la MA atribuible al SP/O de la población española entre 35-79 años de edad. La prevalencia de SP/O se calculó de la Encuesta Nacional de Salud (ENS) del 2006.
La ENS se realiza desde el 2003 de forma aleatoria sobre una muestra de 29.000 personas.
El número de muertes de las estadísticas vitales del 2006, las causas de estas mediante los códigos CIE-10. Los datos de  los RR ajustados por índice de masa corporal (IMC) del estudio señalado publicado en el 2009, que corresponde al análisis de 57 estudios prospectivos sobre 900.000 adultos. En éste, se calculó el RR por causa de muerte e incremento progresivo de 5 kg/m2 del IMC sobre 25 kg/m2.
Según esto, las principales causas de mortalidad por encima de IMC 25 kg/m2 serían vasculares (29%) y neoplásicas (8%).
Se calcularon las fracciones atribuibles poblacionales (FAP) de la mortalidad debida a SP/O según cada causa de muerte, sexo y peso según la OMS.
Así en el 2006 se produjeron 25.671 MA al exceso de peso en personas entre 35-79 años, o sea 15.9% de todas la muertes producidas en el 2006. Según sexo, el 63,9% hubieran acaecido en varones y 36,1% en mujeres.
La MA al exceso de peso significó un 15,8% de las muertes en varones y un 14,8% en mujeres. Si se considera a SP/O como un factor de riesgo el porcentaje aumenta a 31,6% en varones y 28% en mujeres.
El sobrepeso sería responsable del 52,5%, y la obesidad del 47,5% de las defunciones. La causa  más frecuente de MA es la cardiovascular, donde la CI sería responsable de  la mortalidad en el 58,9% de los varones y el 58,2% de las mujeres. La segunda causa sería neoplásica, con un 16% en los varones y un 13,5% en las mujeres.
La causa directa en la que la SP/O tiene más influencia es en la DM2, que contribuye con un 70% de las defunciones en varones y un 80% en mujeres.
Queda claro que el exceso de peso afectaría a la mortalidad y en la que la DM2 tendría una importante contribución.  La SP/O en España sería la segunda causa de muerte evitable relacionada con los estilos de vida solo por detrás del hábito tabáquico.

Martín-Ramiro JJ, Alvarez-Martín E, Gil-Prieto R. Mortalidad atribuible al exceso de peso en España [Mortality attributable to excess weight in Spain]. .Med Clin (Barc). 2014 Jun 16;142(12):526-30. doi: 10.1016/j.medcli.2013.04.047. Epub 2013 Oct 30.
 [Article in Spanish]

Whitlock G, LewingtonS,Sherliker P, Clarke R,EmbersonJ,Halsey J,etal.; Prospective
Studies Collaboration. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000
adults: Collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009;373:1083–96.