miércoles, 29 de julio de 2015

Nuevos estudios no relacionan el consumo de pioglitazona con el cáncer de vejiga urinaria

Nuevos estudios no relacionan el consumo de pioglitazona con el cáncer de vejiga urinaria

Los problemas de seguridad de las glitazonas se remontan a la clásica troglitazona que hubo de ser retirada por sus problemas de hepatopatía grave y de la rosiglitazona por aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular, según hemos comentado ampliamente.
La pioglitazona, distinta a la rosiglitazona, no incrementa el riesgo cardiovascular como la rosiglitazona aunque mantiene su efecto sobre las insuficiencias cardíacas. Sin embargo, el efecto más conocido, y del que hemos hablado y ha repercutido en el laboratorio fabricante, es del posible riesgo de cáncer de vejiga. Sobre ello hemos hablado en diversas ocasiones por distintos estudios y resultados al respecto sin que aún, hoy por hoy, los resultados sean concluyentes al 100%.
En el 2003 la  US Food and Drug Administration (FDA) requirió al laboratorio fabricante realizar un estudio observacional a 10 años para evaluar el riesgo potencial de cáncer de vejiga en personas que utilizaran dicho fármaco. De la misma forma la European Medicines Agency requirió una investigación tras la comercialización del riesgo de esta sustancia y el riesgo de cáncer en otras localizaciones. A los 5 años de su inicio un análisis previo encontró un pequeño aumento de riesgo de cáncer de vejiga (1,4 veces) cuando este fármaco se utilizaba más de 2 años hazard ratio (HR) 1,4 (IC 95% 1,0-2,0), algo que no se confirmó en todos los estudios, pero obligó a revisar el etiquetado de este antidiabético en espera de datos más concluyentes. 
Estudios sobre otros cánceres no mostró su asociación estadística, aunque se la relacionó con el riesgo de melanoma y del linfoma no-Hodgkin y con la disminución del riesgo en cáncer renal.
Este estudio que comentamos fue realizado con los datos provenientes del Kaiser Permanente Northern California (KPNC). En éste se identificaron las personas con diabetes tipo 1 (DM1) y diabetes tipo 2 (DM2) mayores de 40 años, con diagnóstico de DM entre sus diagnósticos, prescripciones y datos de laboratorio. Se excluyeron aquellas que  tenían el diagnóstico de cáncer de vejiga u otro tipo de cáncer al menos 6 meses antes de iniciarse el estudio. La utilización de pioglitazona se definió como el haberla utilizado en al menos dos prescripciones en un período de 6 meses. Los diferentes tipos de cánceres se identificaron a partir del registro del  KPNC, comprobación anatomopatológica, y realizándose un aproximación a estudio caso-control anidado.
El objetivo fue determinar si la utilización de pioglitazona estaba asociada con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga y de otros 10 cánceres.
De este modo, para el cáncer de vejiga se siguió una cohorte de 193.099 personas de más de 40 años incluidas entre 1997-2002 hasta diciembre del 2012, al tiempo que la cohorte para analizar los otros 10 cánceres fueron 236.507 personas entre 1997-2005 seguidas hasta junio del 2012.
De entre las 193.099 personas de la cohorte del cáncer de vejiga 34.181 (18%) recibieron pioglitazona (duración media de  2,8 años; rango entre 0,2-13,2 años) y 1261 tuvieron un cáncer de vejiga incidente. Las tasas crudas de cáncer de vejiga en personas que utilizaban pioglitazona fueron de 89,8 y de 75,9 por 100,000 personas/año en aquellas que no. Según esto el  hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,06 (IC 95% 0,89-1,26), lo que significó que no existió asociación de la mólecula con este tipo de cáncer. Si se analizaba según metodología caso-control el resultado fue parecido (en los con pioglitazona 19,6% frente al  17.5% entre los controles, o sea un odds ratio ajustado del  1,18 (IC 95% 0,78-1,80).
Tampoco se encontró asociación entre ocho de los 10 cánceres analizados. Si que se encontró una asociación con un aumento de riesgo de cáncer de próstata HR, 1,13 (IC 95% 1,02-1,26)  y con el cáncer de páncreas HR, 1,41 (IC 95% 1,16-1,71). Las tasas crudas de incidencia del cáncer de próstata  453,3 frente a  449,3 por 100,000 personas y año, y las de cáncer de páncreas  de
 81,1 vs 48,4 por 100 000 personas y año, sin cambios según dosis, duración...
Concluyen en este análisis realizado a instancias de la FDA y la EMA ( y de ahí su importancia), que  el consumo de pioglitazona no se asoció significativamente con mayor riesgo de cáncer de vejiga aunque no se puede excluir que pudiera existir un aumento del riesgo, como otros estudios han mostrado.
Los datos correspondientes a los cánceres de próstata y de páncreas muestran un aumento de riesgo asociado al consumo de este fármaco, aunque se necesitarían más investigaciones con las que descartar que la asociación es causal, no casual debida a factores confusores.... Por ello, este estudio no descarta enteramente este riesgo.

Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, Ehrlich SF, Mamtani R1, Bilker W, Vaughn DJ, Nessel L, Van Den Eeden SK, Ferrara A. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes.
JAMA. 2015 Jul 21;314(3):265-77. doi: 10.1001/jama.2015.7996.

Joshua M. Sharfstein, Aaron S. Kesselheim. The Safety of Prescription Drugs. JAMA. 2015 Jul 21;314(3)

P B. Fontanarosa, Howard Bauchner, Robert M. Golub. Evaluating Research on the Safety of Medical Therapies: The Responsibility of Journals to the Health of the Public. JAMA. 2015 Jul 21;314(3)

Levin D1, Bell S, Sund R, Hartikainen SA, Tuomilehto J, Pukkala E, Keskimäki I, Badrick E, et al; on behalf of the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group and the Diabetes and Cancer Research Consortium. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis. Diabetologia. 2014 Dec 7. [Epub ahead of print]



domingo, 26 de julio de 2015

El consumo habitual de refrescos con azúcar está asociado con la diabetes tipo 2

El consumo habitual de refrescos con azúcar está asociado con la diabetes tipo 2

Sobre los refrescos y el consumo de fructosa hemos hablado en otras ocasiones. Esta costumbre por la que se ingiere azúcar (sacarosa) al tiempo que bebemos líquido para aplacar la sed es un comportamiento  nocivo para nuestra salud, como han mostrado multitud de estudios. Así, se le ha relacionado directamente con la obesidad, la hipertensión arterial y con el desarrollo de la diabetes tipo 2 (DM2). Un estudio en base a un modelo ecométrico y trasversal, que comentamos (Basu S et al), mostró como  el nivel de exposición al azúcar se correlacionó significativamente con  la prevalencia de la DM2 a nivel mundial, de tal suerte que cambios en el aumento o disminución de disponibilidad de azúcar se correlaciona significativamente con las tasas de prevalencia de DM2, independientemente de otros factores que concurran. Otros metaanálisis sobre cohortes (Malik VS et al) han apoyado esta observación al tiempo que estudios prospectivos, uno de ellos realizado el área de salud (Menorca), y que comentamos, la han relacionado significativamente con el síndrome metabólico (Perez Pozo et al, Malik VS et al).
Este segundo punto, sin embargo, el tema no está del todo cerrado, pues los estudios son escasos y los sesgos introducidos difíciles de evitar,  por lo que hemos traído a colación este metaanálisis. En éste, se intenta diferenciar entre la obesidad y la DM2, y entre la ingesta de refrescos producidos con jarabe de fructosa (artificiales) o aquellos que son solo zumos de frutas.  Y es que los individuos obesos suelen consumir mayor cantidad de refrescos con azúcar que aquellos delgados.
En salud pública es interesante evaluar las intervenciones que se están realizando sobre la reducción del consumo de azúcar en la población, al tiempo que faltan estudios prospectivos que midan el impacto del consumo de estas bebidas en el desarrollo de la DM2.
Esta revisión sistemática y metaanálisis sobre estudios prospectivos estudia si el consumo habitual o no de bebidas azucaradas, sean artificiales (refrescos) o naturales (zumos), podrían estar asociadas con la incidencia de la DM2 y todo ello ajustándolo con la adiposidad, al tiempo que estiman la fracción atribuible del riesgo de presentar una DM2 a los 10 años en poblaciones de EEUU y UK.
Siguiendo una metodología basada en los postulados de PRISMA se identificaron estudios en bases de datos médicas PubMed, Embase, Ovid, and Web of Knowledge  entre 31 de mayo del 2013 y 10 de febrero del 2014, que incluyeran todo tipo de refrescos, y que tuvieran un diseño prospectivo. En concreto se estudiaron 17 cohortes o 38.253 casos (10126754 personas/año). Los participantes fueron mayores de 18 años y el seguimiento de al menos dos años para poder determinar la media en la incidencia de la DM2. La fracción atribuible poblacional se estimó a partir de encuestas poblacionales de EEUU entre 2009-10, incluyendo a 4729 individuos que representaban a 189,1 millones de adultos sin DM2 en EEUU, y a 1932 individuos de UK entre 2008-12 que representaban a 44,7 millones de personas. Se  aplicó una metodología basada en un metaanálisis de efectos aleatorios y un análisis de la encuesta según la fracción atribuible poblacional asociada con el consumo de refrescos edulcorados con azúcar.
Según esto un alto consumo de azúcar debido a la ingesta de refrescos edulcorados estuvo asociado con una alta incidencia de DM2, un 18% mayor riesgo por cada consumo diario (IC 95% 9-28%, I2 por heterogeneidad de los estudios del 89%) y un  13% (IC 95% 6-21%, I2= 79%), fuera antes o después de haberse ajustado el análisis por la adiposidad.
Si se analizaba según consumo de bebidas refrescantes con azúcar añadido, el porcentaje de riesgo fue del 25% (IC 95% 18-33%, I2= 70%) y del 8% (IC 95% 2-15%, I2=64%), respectivamente. Y por zumos de fruta, 5% (IC 95% −1 a 11%, I2=58%) y del 7% (IC 95% 1-14%, I2=51%) en cada uno.
Según se asumiera la fracción poblacional atribuible, de 20,9 millones de pacientes con DM2 estimados durante 10 años en EEUU (tasa absoluta del 11,0%), 1,8 millones podrían ser atribuidos al consumo de bebidas refrescantes azucaradas (fracción poblacional atribuible del 8,7%, IC 95% 3,9-12,9%), y de los 2.6 millones de eventos DM2 estimados en UK (tasa absoluta del 5,8%) 79.000 podrían ser atribuidos al consumo de bebidas azucaradas (fracción poblacional atribuible del 3,6%, IC 95% 1,7-5,6%)
Concluyen que el consumo habitual de bebidas edulcoradas con azúcar está asociado con un aumento en la incidencia de DM2 y todo ello independientemente de la adiposidad.

-Imamura F1, O'Connor L2, Ye Z, Mursu J3, Hayashino Y4, Bhupathiraju SN, Forouhi NG.
Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction. BMJ. 2015 Jul 21;351:h3576. doi: 10.1136/bmj.h3576.

--Basu S, Yoffe P, Hills N, Lustig RH (2013) The Relationship of Sugar to Population-Level Diabetes Prevalence: An Econometric Analysis of Repeated Cross-Sectional Data. PLoS ONE 8(2): e57873. doi:10.1371/journal.pone.0057873

-Malik VS, Popkin BM, Bray GA, Després JP, Willett WC, Hu FB. Sugar-sweetened beverages and risk of metabolic syndrome and type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2010 Nov;33(11):2477-83. doi: 10.2337/dc10-1079. Epub 2010 Aug 6.

--Perez-Pozo SE, Schold J, Nakagawa T,Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ, Lillo JL. Excessive fructose intake induces the features of metabolic syndrome in healthy adult men: role of uric acid in the hypertensive response. Int J Obes (Lond) 2010; 34:454–461



sábado, 25 de julio de 2015

Se aprueba el alirocumab por la EMA en individuos con LDL-c elevado que no responden al tratamiento.

Se aprueba el alirocumab por la EMA en individuos con LDL-c elevado que no responden al tratamiento.

De un tiempo a esta parte oímos hablar de los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), así son varios los estudios al respecto que han sido difundidos por diversos medios (medscape). Unos anticuerpos monoclonales que se utilizan para disminuir los niveles de LDL-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de alto riesgo cardiovascular en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no alcanzan la efectividad buscada o generan algún problema (contraindicaciones, alergias…).
En junio del presente año el Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el PCSK9,  alirocumab. Y este mes el comité para el control de productos médicos para uso humano (CHMP) de la European Medicines Agency's (EMA), siguiendo a este organismo, ha recomendado aprobar el  alirocumab (Praluent, Sanofi) para este tipo de individuos. Básicamente pacientes con hipercolesteronemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta.
Tras examinar los datos provenientes de más de 3300 pacientes en tratamiento con este fármaco el CHMP ha dictaminado que el nivel de seguridad de este fármaco hasta el momento es aceptable y con pocos efectos secundarios adversos. Con todo, como no podría ser de otra manera, se desconocen hasta el momento los efectos a largo plazo a nivel de morbimortalidad cardiovascular u otros efectos. Este dictamen se acumula al del  evolocumab (Repatha, Amgen), el primero de esta familia en Europa, que recientemente autorizó este mismo organismo.
El inconveniente de estos fármacos, al margen de su precio,  es que su vía de administración es inyectable (cada dos semanas en inyecciones subcutáneas en el alirocumab)

European Medicines Agency. Praluent recommended for approval to lower cholesterol [press release]. July 24, 2015.

Deborah Brauser. EMA Committee Backs Approval of PCSK9 Inhibitor Alirocumab (Praluent)


domingo, 19 de julio de 2015

Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 estarían recomendados durante el Ramadán

Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 estarían recomendados durante el Ramadán

La problemática que afecta al período de tiempo del Ramadán en los pacientes musulmanes con diabetes (DM) es muy importante, pues afecta a una gran cantidad de individuos (23% de la población mundial es musulmana), y pone a prueba los mecanismos del sistema sanitario y del propio paciente en  el control de esta enfermedad. Son necesarios ajustes previos durante este período de tiempo como vimos en un post anterior. A su vez habrá que valorar la pertinencia de los diversos tipos de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) y ajustar las dosis de insulina (INS) a los cambios en la ingesta (ayuno) y de la restricción líquida diurna.
 Aunque a priori, según esta confesión religiosa, los enfermos estarían exentos de realizar el ayuno, el 43% de los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) y el 79% de los pacientes con diabetes tipo 2 DM2 cumplirían con este  ayuno al menos 15 días del Ramadán, según un estudio (EPIDIAR study). 
Los riesgos relacionados con esta práctica religiosa son la hipoglucemia (la hipoglucemia grave se incrementó de manera importante en el EPIDIAR), o por el contrario la hiperglucemia, al suspender la medicación, que con la restricción de la ingesta líquida son un riesgo para la cetoacidosis, el tromboembolismo y la deshidratación. 
Como comentamos en el consenso publicado las evidencias en este campo son limitadas y las recomendaciones se basan fundamentalmente en la opinión de expertos. El objetivo de esta revisión sistemática, en forma de metaanálisis es justamente la de evaluar la evidencia de los  ADNI según su eficacia y seguridad en los pacientes con DM2 musulmanes en el Ramadán.
Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), no aleatorizados y observacionales (incluyendo casos-control, y trasversales)  fueron identificados a partir de Medline, Embase y ‘OpenGrey’ desde 1946 a abril del 2014, además de estudios recabados de otras fuentes académicas. Se incluyeron solo pacientes con DM2 con intención de practicar ayuno durante el Ramadán y que tomaban ADNI, o dieta y modificaciones de los estilos de vida. Se determinó el número de individuos que tuvieron al menos un episodio de hipoglucemia durante el Ramadán. Secundariamente se evaluaron los episodios de hipoglucemia grave en el total de episodios de hipoglucemia, cambios en el peso y HbA1c un mes después de finalizado el Ramadán que representaron unas 8 semanas de seguimiento aproximadamente. Se definió como episodio hipoglucémico a aquel en el que los niveles de glucemia fueron inferiores a 70 mg/dl (3,9 mmol/l) sin síntomas y un episodio de hipoglucemia grave a aquel que precisara una ayuda externa para su resolución. De los estudios se recogieron los datos de una a doce semanas antes del empezar el Ramadán.
Se identificaron 496 estudios, de los que obtuvieron 206 textos completos y quedando al final 16 artículos que cumplieron con los criterios de inclusión (9 ECA, 7 estudios observacionales). Según estos hubo evidencias de que los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (inh DPP-4) en comparación con las sulfonilureas (SU) producían menos episodios hipoglucémicos, en concreto la sitagliptina redujo significativamente el número de pacientes que presentaron al menos un episodio de hipoglucemia durante este período, tasa de riesgo (risk ratio, RR) 0,48 (IC 95% 0,36-0,64; p mayor a 0,0001). Estos resultados en ECA no se encontraron con vildagliptina pero sí que hubo una reducción significativa de los episodios hipoglucémicos en estudios observacionales RR 0,28 (IC 95% 0,10-0,75; p=0,01) aunque con alta heterogeneidad (I2 =86,7%). La vildagliptina, en estudios observacionales, redujo significativamente la HbA1c y el peso en comparación con la SU.
El liraglutide, por su parte, redujo significativamente la pérdida de peso en comparación con las SU, −1,81 kg (IC 95% −2,91 a −0,71, p=0,001). Por el contrario, la pioglitazona incrementó significativamente el peso en comparación con el placebo, 3.48 kg (IC 95%, 2,82 -4,14; p inferior a 0,0001).
Las conclusiones van en la línea de lo conocido, que durante el Ramadán conviene utilizar fármacos con baja potencialidad hipoglucémica y que alteren mínimamente el peso corporal, en este sentido los inh DPP-4 serían una buena alternativa a otros fármacos más clásicos, más baratos, pero con mayor riesgo. Faltarían más trabajos sobre los inhibidores de las α-glucosidasas intestinales y de los inhibidores de los co-transpotadores 2 de los canales de glucosa-sodio renal. Aunque estos últimos por su mecanismo (pérdida de glucosa por la orina) y riesgos (cetoacidosis) no serían a priori recomendables.  Hay que destacar que éste es el primer metaanálisis que se publica  sobre este particular.

Gray LJ, Dales J, Brady EM, Khunti K2,3, Hanif W, Davies MJ.Safety and effectiveness of non-insulin glucose-lowering agents in the treatment of people with type 2 diabetes who observe Ramadan: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul;17(7):639-48. doi: 10.1111/dom.12462. Epub 2015 Apr 12.

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108

Salti I, Benard E, Detournay B et al. A population-based study of diabetes and its characteristics during the fasting month of Ramadan in 13 countries: results of the epidemiology of diabetes and Ramadan 1422/2001 (EPIDIAR) study. Diabetes Care 2004; 27: 2306–2311.

domingo, 12 de julio de 2015

Comunicación de los laboratorios fabricantes de los inhibidores de los SGLT-2 a los sanitarios.

Comunicación de los laboratorios fabricantes de los inhibidores de los SGLT-2 a los sanitarios.

En el seguimiento del asunto que comentamos, sobre el riesgo de cetoacidosis diabética en los pacientes con diabetes (DM) que están utilizando los fármacos antidiabéticos de la familia de los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2), y sobre el que se pronunció la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos  Sanitarios (AEMPS), nos ha llegado la noticia (a través de la Sociedad Española de Diabetes) de que   los laboratorios fabricantes de  la canagliflozina, la dapagliflozina ,  la empagliflozina y la combinación de dapagliflozina/metformina, han publicado una carta aclaratoria en la que muestran lo conocido hasta el momento de este  problema.
•”Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética, algunos de ellos con riesgo para la vida del paciente, en pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2.
• En algunos de estos casos, la presentación de la misma fue atípica, con tan sólo un aumento moderado de la glucemia. Esta presentación atípica de cetoacidosis diabética podría retrasar su diagnóstico y tratamiento.
• Con objeto de prevenir un retraso en el diagnóstico y tratamiento, se deben determinar los cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con inhibidores de la SGLT2 cuando presenten síntomas de acidosis.
• También se han notificado casos de cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes tipo 1 tratados con inhibidores de la SGLT2. Se recuerda a los prescriptores que no está autorizado el tratamiento de la diabetes tipo 1 con esta clase terapéutica.”
Recomendando que:
“Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de la acidosis metabólica (tales como nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual y somnolencia) y aconsejarles acudir inmediatamente al servicio médico si desarrollan tales signos y síntomas.
Se recomienda evaluar la presencia de cetoacidosis en los pacientes que tomen inhibidores de la SGLT2 cuando presenten signos o síntomas de acidosis metabólica con objeto de prevenir un retraso en el diagnóstico y tratamiento del paciente. Si se sospechase cetoacidosis, el tratamiento con inhibidores de la SGLT2 debe suspenderse.
Si se confirmase cetoacidosis, se deberán tomar medidas apropiadas para corregirla y monitorizar los niveles de glucosa.”
Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de continuar notificando las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente mediante la tarjeta amarilla o a través del formulario electrónico disponible en https://www.notificaRAM.es
Del mismo modo, se pueden notificar a los laboratorios titulares de la autorización de comercialización del medicamento sospechoso a través de los departamentos de Farmacovigilancia que se adjuntan en el documento.

http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

viernes, 10 de julio de 2015

Productividad de los autores en el campo del tratamiento de la diabetes

Productividad de los autores en el campo del tratamiento de la diabetes

El International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) recomienda que los autores de artículos médicos deben cumplir cuatro criterios: 1,- hacer una contribución importante a la concepción, diseño, adquisición de datos del estudio e implicación en el análisis e interpretación de estos, 2,- participar en la redacción y revisión del documento, 3,- en la aprobación final antes de su publicación, y 4,- y de ser responsable de la fiabilidad (precisión) e integridad de lo publicado. Estos criterios deberían cumplirse siempre en los autores. Un estudio anterior (Wislar JS et al) que evaluó a los autores que no cumplen estos criterios y sobre autores “fantasma”, o que no son nombrados a pesar de haber contribuido a la realización del estudio, encontró que el 21% de los autores estarían en esta situación. Los autores que no cumplen estos criterios serían más frecuentes en los artículos de investigación que en las editoriales o las revisiones.
En relación con la diabetes mellitus (DM) la irrupción de nuevos fármacos últimamente ha hecho que aparecieran gran cantidad de estudios, revisiones, guías de práctica clínica..., estos trabajos habitualmente están adheridos a las recomendaciones del  ICMJE. Pero, ¿es realmente así?. Hay autores que aparecen en gran cantidad de artículos, o sea son muy prolíficos, mientras que otros no. Para evaluar esta situación se hizo una búsqueda en PubMed  sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados entre 1 de enero del 1993 y 31 de diciembre del 2013 focalizados en la publicación de nuevos fármacos  para el tratamiento de la DM. De un total de 3.782 ECA  se identificaron a 13.592 autores, a partir de estos se hizo un listado de autores por el número de publicaciones en períodos de 3 años. De esta manera se pudo evaluar la persistencia en esta actividad en el tiempo, identificando a los 110 autores más prolíficos y en concreto estudiar a los 11 autores más sobresalientes con más detalle. Así, se midió la proporción de artículos publicados por dichos autores. Los 13.592 autores firmaron 3.782 artículos. Los 100 autores de mayor producción  firmaron 1227 (32,4% del total) artículos, y de los 11 más prolíficos 397 artículos (10,5% del total). Si destacamos a los 110 más sobresalientes publicaron 991 ECA con una media de 20 ECA (rango 4-77) por autor. Los 11 que más publicaron firmaron 354 ECA con una media de 42 (rango 36-77) ECA por autor. De los 110 más prolíficos, 48 eran empleados de compañías farmacéuticas. De 991 ECA, 906 fueron financiados por marcas comerciales, del mismo modo de 704 artículos que pudieron evaluarse los conflictos de interés solo 42 (6%) pudieron considerarse enteramente independientes. 
Concluyen, que un tercio de la evidencia aportada por los ECA sobre la investigación de nuevos fármacos antidiabéticos publicados los últimos 20 años fue generada  por menos de 1% de los autores. Todo ello da que pensar.

Holleman F, Uijldert M, Donswijk LF, Gale EA. Productivity of authors in the field of diabetes: bibliographic analysis of trial publications. BMJ. 2015 Jul 1;351:h2638. doi: 10.1136/bmj.h2638.


Wislar JS, Flanagin A, Fontanarosa PB, Deangelis CD. Honorary and ghost authorship in high impact biomedical journals: a cross sectional survey. BMJ 2011;343:d6128.



domingo, 5 de julio de 2015

Asistencia a la gestante con diabetes. Una Guía de la SED y de la SEGO

Asistencia a la gestante con diabetes. Una Guía de la SED y  de la SEGO

Se nos quedó en el tintero por problemas varios para su acceso por internet, pero desde hace algún tiempo lo recibí en su formato en papel, que es a partir del que leo y hago el comentario.
La diabetes es un trastorno metabólico, como ya conocemos, que en la paciente gestante puede presentarse  previa a la gestación o sea pregestacional (DMPG), o producirse en esta situación que es diagnosticada como una diabetes gestacional (DMG). Ambas entidades tienen complicaciones parecidas en el entorno del embarazo, pero no son entidades parejas y su manejo puede cambiar. En el primer caso, la DMPG al igual como cuando hablamos en los pacientes musulmanes con diabetes (DM) en el Ramadán, precisa una preparación previa (control pregestacional) con el objetivo de conseguir un control glucémico lo más ajustado posible para evitar las complicaciones. En el segundo caso, la DMG, una entidad aún hoy controvertida, precisa su control con la que evitar las complicaciones en la madre y en recién nacido.
Esta Guía de Práctica Clínica (GPC) vio la luz en el 1995 como una iniciativa del grupo de Diabetes y Embarazo (GEDE), y ha producido dos actualizaciones, una en el 2000 y una posterior en el 2006. Este documento no sería más que una revisión de la última publicada.
En ésta se han recogido las últimas evidencias en la terapia de estas entidades, con la introducción de los análogos de la insulina y de los antidiabéticos orales en la DMG. Y se hacen eco, aunque no comparten, de los criterios diagnósticos de la DMG a partir del estudio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study y de las recomendaciones del International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG). Pues, aún  tenidas en cuenta (diagnóstico en un solo paso), señalan que a partir del “Estudio Multicéntrico Español”, no encuentran una aplicabilidad en nuestro país. 
Esta GPC es más bien un documento de consenso realizado por miembros de la SED (Sociedad Española de Diabetes) y de la SEGO (Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia) y revisado por un miembro de la Sociedad Española de Pediatría.
La DMPG afecta al 1% de todas las mujeres embarazadas y la DG alrededor de un 12%, dependiendo de los criterios que se utilicen. La hiperglucemia en la gestación genera problemas en la  mujer (infecciones urinarias, candidiasis, polihidramnios, hipertensión arterial, aborto, prematuridad…) y en el niño (malformaciones, alteración del crecimiento, inmadurez, macrosomía que es causa de distocias, traumatismos obstétricos…)Y en la DMPG, particularmente, aumento de las complicaciones de la DM como la retinopatía.
En cuanto a la DMPG incluiría tanto a la diabetes tipo 1 (DM1) como la tipo 2 (DM2) y otros grupos específicos de DM (genéticos, enfermedades del páncreas, …), y la DMG a aquellas mujeres diagnosticadas durante el embarazo según criterios del National Diabetes Data Group (NDDG) y del 3º Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus.
En la DMPG se plantea la asistencia clínica preconcepcional, con unos objetivos y unos métodos para llevarlo a cabo… La HbA1c se recomienda mantenerla en valores inferiores a 6% (4,1 mmol/mol) no sobrepasando el 6,5% (4,7 mmol/mol), con una glucemia basal entre 70-95 mg/dl  y postprandial (a la hora) entre 90-140  mg/dl. Control de la retinopatía, de la nefropatía y de la presión arterial (PA). Suplementos nutricionales. Control obstétrico. Criterios de ingreso. Cuidados del recién nacido…
La DMG, si en la primera visita existen criterios de DM no hay que hacer más pruebas. El cribado con el test de O´Sullivan debe hacerse en el primer trimestre en gestantes de alto riesgo: edad mayor de 35 años, obesidad (IMC 30), antecedentes de DMG, macrosomia… En el segundo trimestre (24-28 semanas) en las no diagnosticadas previamente. Y, en el tercer trimestre, la que no hayan sido diagnosticadas previamente (falsos negativos) con evidencia de complicaciones. En este caso se les practicará un test de sobrecarga oral de glucosa (SOG). Al igual que la DMPG detalla cómo debe ser el control metabólico (glucemia basal inferior a 95 mg/dl y postprandial inferior a 140 mg/dl). Se comentan los resultados de los estudios realizados con metformina y glibenclamida, dejando claro que la insulina es el fármaco con más evidencias en la reducción de la morbilidad maternofetal.
Un interesante documento que esperamos sea accesible libremente desde la red.

-Grupo Español de Diabetes y Embarazo. Sociedad Española de Diabetes (SED), Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Asistencia a la gestante con diabetes. Guía de práctica clínica actualizada en 2014. Avances en Diabetología 2014: 45-59

 -International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy 

-Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study

-Ricart W, López J, Mozas J, Pericot A, Sancho MA, González N, et al; Spanish Group for the Study of the Impact of Carpenter and Coustan GDM thresholds . Potential impact of American Diabetes Association (2000) criteria for diagnosis of gestational diabetes mellitus in Spain.
Diabetologia. 2005 Jun;48(6):1135-41. Epub 2005 May 12.

- Corcoy R, Lumbreras B, Bartha JL, Ricart W; Grupo Español de Diabetes y Embarazo.  [New diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus after the HAPO study. Are they valid in our environment?]. Endocrinol Nutr. 2010 Jun-Jul;57(6):277-80. doi: 10.1016/j.endonu.2010.03.020. Epub 2010 Jun 11.


domingo, 28 de junio de 2015

Prevalencia de la retinopatía diabética en el primer nivel asistencial de Cataluña.

Prevalencia de la retinopatía diabética en el primer nivel asistencial de Cataluña.

Sobre la prevalencia de la retinopatía diabética (RD) sabemos poco. En este blog son escasos los post de este tema dando cuenta de que o se publica poco o su interés no es grande. Con todo, sabemos que la RD es la principal causa de pérdida de visión en los adultos, independientemente que tengan la diabetes (DM) o no, y que el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) independientemente de su evolución, ya se les detectan signos de RD, y que tras el diagnóstico de DM  alrededor de un  20% de los pacientes desarrollarán la RD en un intervalo de 6 años. En el estudio de Yau JW et al del Eye Disease (META-EYE) Study Group, que comentamos, se nos mostró como las tasas de prevalencia de RD son muy variables según la zona geográfica, yendo del 17,6% en la India al 33,2% de los pacientes con DM2 en EEUU. Y que aunque la evidencia es limitada la estimación de la prevalencia de la RD a nivel mundial a partir de los 35 estudios (1980-2008) que  analizan, sería de un 34,6% , o sea 93 millones de personas tendrían RD; que la RD proliferativa (RDP) sería de un 6.8% y que el edema macular diabético (EMD) del 10,2%. En concreto, las variaciones de la prevalencia en la RD en España van entre el 20,9 al 26,1%, unos puntos equidistantes de los valores que aportó el META-EYE.
Por otro lado,  paradójicamente se incrementan las tasa de DM en los países desarrollados disminuyen la RD y  en concreto aquellas situaciones que amenazan la visión (RDAV). En este aspecto las dos medidas más importantes recomendadas para evitar, paliar o retrasar esta complicación son el buen control glucémico y de la presión arterial (PA). A todo ello, hay que añadir los controles periódicos del fondo de ojo.
La utilización de la retinografía ha hecho variar ligeramente los valores de prevalencia, del 19% en UK,  el 29% en USA al 34,6% en Suecia. Unos valores de prevalencia que están influidos  tanto por la prevalencia real de la RD, la presencia de factores de riesgo de presentar RD, la técnica retinográfica utilizada o la población estudiada (sean estudios poblacionales, hospitalarios o de atención primaria).
El estudio que comentamos, realizado en nuestro país, se ha realizado a partir de datos retinográficos provenientes del primer nivel asistencial de la comunidad autónoma de Cataluña, para evaluar la prevalencia y severidad de la RD y su asociación con los factores de riesgo, en esta comunidad.
Se incluyeron a todos los pacientes entre 30-90 años con diagnóstico de DM2 antes del 31 de diciembre del 2012, o sea 329 419 (8,8%) de la población. De estos 108.723 (33%) habían sido sometidos al menos a una retinografía no midriática entre enero del 2008 y diciembre 2012. Para el análisis se utilizó el sistema electrónico del SIDIAP (System for Research and Development in Primary Care) que incluye entre otros la base de datos médica del primer nivel e-CAP (ECAP). La gradación de la RD se hizo siguiendo la clasificación del Global Diabetic Retinopathy Project Group.
Según esto, la prevalencia de RD en los 108.723 pacientes (33% de la población) cribados fue del 12,3% (IC 95% 12,1-12,5%), un porcentaje bajo si comparamos con otras fuentes. En comparación con los pacientes con DM2 sin RD, aquellos con RD eran más mayores, utilizaban más insulina, eran  más hipertensos (sobre todo con hipertensión arterial sistólica), niveles de HbA1c más elevados, y su filtrado glomerular inferior a  60 ml/min/1,73 m2. La RD se incrementó con la duración de la DM2, un 6,9% en menores de 5 años llegando al 23,7% en los mayores de 15 años de evolución.
Las situaciones no RDAV se presentaron en un 10,8% (retinopatía no proliferativa (RDNP) leve 7,5% y moderada en un 3,3%), y las que tenían RDAV un 0,36% (RDNP grave 0,86%, RDP 0,36%  y EMD 0,18%).
Concluyen, que la prevalencia de algún tipo de RD en pacientes con DM2 cribados por retinografía no midriática es más baja que la encontrada en otros estudios. Como señalan los autores, estos datos podrían estar infraestimados al provenir del primer nivel asistencial y aquellos casos más evolucionados con RDAV, o que tuvieran glaucoma o cataratas serían vistos en el nivel especializado y no tendrían retinografía en el sistema de datos de AP, lo que afectaría a la prevalencia. Un sesgo de selección que incidiría en los indicadores de resultados, baja prevalencia. A su vez los indicadores de proceso (30%) también serían mejorables.
Sin embargo, analizando experiencias más extendidas en nuestro país nos encontramos como, según los datos del Programa de Detección Precoz de la Retinopatía Diabética en Andalucía del 2013 (Iborra), en el que participan más de 2000 profesionales, 300 centros de salud y 36 hospitales, y se cribó a  288.113 pacientes con DM2 (65% de la población diana), el 83% fue normal, al 7% se le encontró RD y el 6% no fue valorable, o sea que la prevalencia de RD fue incluso inferior (7%), lo que da que pensar.
Con todo, un bonito estudio.  Enhorabuena a nuestros compañeros.

-Rodriguez-Poncelas A, Miravet-Jiménez S, Casellas A, Barrot-De La Puente JF, Franch-Nadal J, López-Simarro F, Mata-Cases M, Mundet-Tudurí X. Prevalence of diabetic retinopathy in individuals with type 2 diabetes who had recorded diabetic retinopathy from retinal photographs in Catalonia (Spain). Br J Ophthalmol. 2015 Jun 18. pii: bjophthalmol-2015-306683. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-306683. [Epub ahead of print]

-Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T,; for the Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global Prevalence and Major Risk Factors of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2012 Mar;35(3):556-564. Epub 2012 Feb 1.

-Iborra Oquendo MV. Programa de Detección Precoz de la Retinopatía Diabética en Andalucía. Diabetes Práctica. Jornadas de actualización terapéutica. Diabetes tipo 2. Suplemento extraordinario.2013 (6): 33-37





viernes, 26 de junio de 2015

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

En muchas ocasiones hemos hablado de las diferencias que existen entre las distintas pautas insulínicas y entre las distintas insulinas en cuanto a control metabólico (HbA1c), el riesgo de aumento de peso y sobre las hipoglucemias. Con todo, no existe un consenso claro sobre cuál o cuales son superiores a las otras, sean pautas basal plus (PBP), basal bolus (PBB) o mezclas (mixtas o bifásicas). Fisiológicamente la pauta que incluya una insulina basal (IB) junto con múltiples inyecciones de análogos rápidos (IAR)  con las comidas, o sea la pauta PBB,  sería la que se adaptaría mejor al comportamiento de la insulinemia fisiológica, y por ello sería considerada el gold standard. 
Sin embargo, esta pauta es más compleja por la cantidad de controles glucémicos, ajustes en las ingestas de hidratos de carbono y en la cantidad de  inyecciones que se precisan administrar. De ahí que la prescripción de insulinas bifásicas o mezclas sea algo común en nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Estas insulinas son una mezcla entre una insulina intermedia (sea NPH o análogo) y una insulina rápida (análogo o no). Estudios que comparen una pauta (PBB) con la otra (mezclas) no existen tantos, por lo que la pregunta sigue en el aire. ¿Cuál es la pauta más efectiva, y cual genera mejor calidad de vida, la PPB o mezcla)?.
Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA), lógicamente sin ciego, que analizaran en paralelo las pautas con mezcla de insulina  con la de PBB en pacientes con DM2, según su edad, sexo y raza. La intervención con mezcla se definió como la utilización de dos o más inyecciones de estas insulina por día, y la PBB como una inyección de insulina basal con al menos una inyección diaria de insulina rápida (que nosotros diferenciaríamos como PBP). Todos ellos de al menos cuatro meses de duración.  La búsqueda se hizo en MEDLINE, EMBASE, Scopus y PubMed hasta noviembre del 2013.
De 1819 citas, se identificaron 15 estudios que cumplieron los criterios de inclusión. De estos, se estudiaron a  4.384 pacientes con DM2  durante un período de entre 12 y 52 semanas. En estos, las reducciones más importantes de la HbA1c se produjeron en la  PBB frente a la mezcla. En este aspecto la diferencia de medias ponderadas (DMP) desde el inicio hasta los cambios finales de la HbA1c fueron de –0,2% (IC 95% –0,36 a –0,03). En aquellos con pautas no exclusivas con insulina (n= 8) la reducción del la HbA1c fue mayor en el grupo con  pauta PBB,  DMP  –0.22% (IC 95%  –0,42 a  –0,02). En cambio, en aquellos con insulina únicamente (n= 5) las HbA1c fueron parecidas DMP –0,15% (IC 95% –0,52 -0,22).
Señalan que las dosis de insulina y el peso se fueron incrementando en ambas pautas insulínicas,   así como las tasas de hipoglucemias fueron comparables entre ambos grupos. Hubo mayor reducción de HbA1c en el grupo de PBB que en el grupo de insulina mezclada pero ello fue a expensas de aumentar las dosis de insulina y de incrementar el peso corporal, aunque no por ello se incrementó el riesgo de hipoglucemia. 
Concluyen que la ambos regímenes insulínicos, sean PBB o mezcla. son igual de efectivos en reducir la HbA1c en pacientes con DM2

Wang C1, Mamza J, Idris I.  Biphasic vs basal bolus insulin regimen in Type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med. 2015 May;32(5):585-94. doi: 10.1111/dme.12694. Epub 2015 Feb 13.



domingo, 21 de junio de 2015

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

Dentro de  las novedades  del último encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentó el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), un estudio de no inferioridad cardiovascular de la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre seguridad cardiovascular de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos sin ser algo inesperado han afianzado la seguridad de ambos fármacos.  Y ambos se encuadran en las directrices de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos antidiabéticos. Estos obligan a realizar estudios que evalúen los efectos cardiovasculares de estos fármacos (eventos cardiovasculares) en pacientes de alto riesgo durante una exposición de al menos 18-24 meses, y con un número mínimo de eventos que permita excluir un incremento del riesgo del 30%.
El estudio ELIXA, iniciado a instancias de  la FDA en el 2008 estudia la eficacia y seguridad del lixisenatide, un analg GLP-1 que con una inyección diaria actúa sobre la glucosa basal y preferentemente sobre la glucosa postprandial. Se trata de un fármaco con una potencia en la reducción de la HbA1c del 0,9% en monoterapia, que reduce el peso corporal y tiene poco riesgo de hipoglucemias.
El ELIXA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (49 países) realizado en 6068 pacientes con DM2 con un evento coronario reciente (dentro de 70 días) entre el 2010 y el 2013. El objetivo primario fue evaluar los efectos sobre la morbimortalidad en este tipo de pacientes, con un objetivo compuesto con muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebro-vascular (AVC) no fatal, y hospitalización por angina inestable. A su vez se evaluaron las variables de seguridad (hipoglucemias, pancreatitis y cáncer).
La población incluida fueron en un  69% varones , 75% de raza blanca, con una edad de 60,3 ± 9,7 años, una duración de la enfermedad de 9,3 ± 8,2 años  y un índice de masa corporal de 30,2 ± 5,7 kg/m2. 
De estos, 3034 recibieron lixisenatide una inyección diaria (10-20  μg) antes del desayuno y 3034 una inyección de placebo. El objetivo primario se dio en 406 de los 3034 pacientes con lixisenatide y 399 en los 3034 de los del grupo de placebo, o sea  un 13,4% frente a  13,2% lo que supuso un, hazard ratio (HR) de 1,02. No hubo, tampoco, diferencia en los objetivos secundarios, sean hospitalización por insuficiencia cardíaca, muerte por cualquier causa…No huvo hipoglucemias entre los grupos y la diferencia de peso fue pequeña (0,7 kg de media)
Según éste, el lixisenatide no genera beneficios cardiovasculares  frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, todo ello sin aumentar el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Sí que aumentó la frecuencia de náuseas y problemas gastrointestinales.
Al no existir diferencias  en el objetivo primario compuesto (muerte cardiovascular, IAM, AVC, ni angina inestable) entre el grupo de intervención y el grupo placebo se cumple con los propósitos del FDA. Y todo ello sin que se pueda aportar mayor beneficio adicional  pero con la tranquilidad de que no incrementó en dicho espacio de tiempo (dos años) el número de pancreatitis ni cáncer pancreático, algo que preocupa en este tipo de sustancias.
Otros estudios sobre el particular en esta misma familia, pendientes de finalizar son el  LEADER con  liraglutide (final de este año), el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Con todo, son buenas noticias para el lixisenatide.


Bentley-Lewis R,, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. ELIXA Investigators.  Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015 May;169(5):631-638.e7. doi: 10.1016/j.ahj.2015.02.002. Epub 2015 Feb 12.

Lisa Nainggolan.  No CV Benefit With Lixisenatide in ELIXA, but Results Reassure

American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions; June 8, 2015; Boston, Massachusetts. Session 3-CT-SY28 


viernes, 19 de junio de 2015

Recomendaciones para el manejo de la diabetes durante el Ramadán

Recomendaciones para el manejo de la diabetes durante el Ramadán

En alguna ocasión hemos hablado de la persona con diabetes tipo 2 (DM2) musulmana en el Ramadán.  Suele tratarse como un apartado en las Guías de Práctica Clínica y en las recomendaciones de los estándares de American Diabetes Association (ADA) de cada año. Hoy traemos aquí unas recomendaciones actualizadas sobre lo que se ha ido publicando al respeto con la introducción de nuevas familias farmacológicas hasta el momento, o en los cambios producidos en aspectos educativos o dietéticos… que se han ido produciendo.
Este mes de ayuno supone, al margen de los inconvenientes, una ventaja en el musulmán con DM2 por la obligada toma de conciencia sobre la propia enfermedad, sobre los aspectos del autocontrol, de la dieta, de la ingesta de líquidos, sobre los cambios en la medicación;  y de toma de conciencia, a su vez,  sobre los demás que con esta enfermedad les rodean.
Por ello, es prioritario estratificar previamente el posible riesgo de hipoglucemia y de complicaciones durante este período de ayuno. Con los pacientes con alto riesgo de hipoglucemia o con múltiples complicaciones se debe ser especialmente cuidadoso y se debe planificar antes de su inicio, ajustar el tratamiento y extremar los controles glucémicos. 
En este aspecto es importante valorar  que dentro de la utilización de fármacos antidiabéticos además de  ser útiles en el control de la glucemia (potencia), que durante el ayuno no generen riesgos de hipoglucemias. Así las sulfonilureas (SU) aún siendo muy utilizadas en el Ramadán son causa de hipoglucemia en diferente grado según la molécula (evitar la glibenclamida) y la coexistencia de alteraciones renales (ajustar las dosis) o la existencia de comorbilidad. Sin embargo, un estudio reciente el STEADFAST que compara la vildagliptina con la gliclazida añadido a la metformina (MET) no encontró diferencia en la potencia (HbA1c) ni en la frecuencia de hipoglucemias, de ahí que no todas las SU son iguales.
La MET sería el medicamento indicado en esta situación pues es potente (reducciones de entre 1-2% de la HbA1c) con bajo riesgo de hipoglucemias, aunque los estudios realizados en el Ramadán son más bien escasos. 
Los inhibidores de las α-Glucosidasas son muy populares durante el Ramadan, pues tienen bajo nivel de hipoglucemias, aunque su potencia es limitada. Las glitazonas (GTZ), como la pioglitazona, son fármacos potentes (1-2% de la HbA1c) al tiempo que tienen un bajo potencial de hipoglucemias, sin embargo precisan iniciarse varias semanas antes del Ramadán, pues su acción no es inmediata. Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 ( inh DPP4) son seguros y con bajo riesgo de hipoglucemia si se utilizan en monoterapia; sin embargo con el grupo de los análogos de los  agonistas de los receptores glucagon-like peptide 1 (GLP-1) hay pocos estudios realizados en el Ramadán.
Los últimos fármacos incorporados, los inhibidores de los trasportadores de la bomba sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) tienen un buen comportamiento en el control de la glucemia y de la HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia, sin embargo, en su prescripción hay que ser cautos si existe riesgo de deshidratación, valorando la edad (ancianos),  el clima (caluroso) o la actividad laboral (trabajos pesados); así como  el preocupante riesgo cetoacidosis, como recientemente ha declarado la Food and Drug Administration (FDA), y que ya comentamos. 
En el caso de tratamiento con insulina (INS) hay que prevenir las hipoglucemias en el período de ayuno, de ahí que la utilización de insulinas basales (glargina o detemir) o análogos rápidos (lispro, aspart o glulisina) en la ingesta serían preferibles a las insulinas rápidas humanas o las insulinas intermedias (NPH) en el Ramadán. Las insulinas premezclada tienen mayor riesgo de hipoglucemia que las insulinas basales, aunque extremando los controles podrían utilizarse.
Las bombas de insulina también son una buena opción tanto para individuos con DM1 como con DM2 en el Ramadán aunque precisan ser ajustadas durante el día. En este aspecto la monitorización continua de la glucosa (MCG) es muy útil para conocer las concentraciones de glucosa, aunque faltan estudios realizados en el Ramadán.
Un buen documento, actualizado y de acceso libre.

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108


miércoles, 17 de junio de 2015

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

Hace escasos días anunciamos como Food and Drug Administration (FDA) advertía sobre la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de los fármacos antidiabéticos los  inhibidores de los co-trasportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa renal  (inh SGLT-2). Este organismo instaba a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores. Todo ello se basaba en pequeños estudios presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists en EEUU y en  los 20 casos de cetoacidosis acumulados en la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014.
Ahora nos enteramos que la  European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inh SGLT-2 con los que evaluar este nuevo riesgo. Este organismo señala que lleva documentados 101 casos de cetoacidosis diabética hasta el 19 de mayo de este año relacionados con estos fármacos. La diferencia con los casos habituales de cetoacidosis que se dan pacientes con hiperglucemia marcada, es que en algunos de estos casos con los inh GLT-2 los niveles de glucemia solo estaban ligeramente elevados, lo que podría demorar peligrosamente el diagnóstico. Se podría presentar, por tanto, como una cetoacidosis euglucémica de escasa sintomatología. Aunque los datos disponibles son muy escasos se deben tener en  cuenta esta posible complicación del tratamiento, señalan.
De modo que, como comentamos,  ante síntomas como alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia se recomienda suspender la ingesta de los inh GLT-2 y evaluar analíticamente los cuerpos cetónicos a los pacientes.
La AEMPS española recomienda i
nformar a los pacientes de este riesgo potencial y de su sintomatología, indicándoles que acudan al médico en el caso de que estos síntomas se presenten.
Cabría ser muy prudentes con la utilización de los  inh GLT-2 en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…), situaciones  en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado.

-Lisa Nainggolan. EMA to Review Diabetic Ketoacidosis Risk With SGLT2 Inhibitors. June 12, 2015. Medscape

-Review of diabetes medicines called SGLT2 inhibitors started Risk of diabetic ketoacidosis to be examined.EMA/390062/2015-12 June 2015

AEMPS-RIESGO DE CETOACIDOSIS DIABÉTICA ASOCIADA AL USO DE CANAGLIFLOZINA, DAPAGLIFLOZINA Y EMPAGLIFLOZINA

-FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood


domingo, 14 de junio de 2015

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por insuficiencia cardíaca en el estudio TECOS

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por  insuficiencia cardíaca en el Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)

El tema de la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la dipeptidyl peptidase 4 ( inh DPP-4) lo hemos hablado en diversas ocasiones y recientemente a la sazón de una alerta de la  U.S. Food and Drug Administration con respecto a la  Saxagliptina y la Alogliptina que obligaba al cambio en el etiquetado de ambos productos en EEUU.
Con respecto a la primera molécula ya vimos como en el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con 16.492 pacientes con DM2, esta molécula mostró que no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero se detectaron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). En una revisión posterior  se encontró un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa (MCC). En la segunda molécula, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente, se encontró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16;  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones. En este estudio inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante. En una revisión posterior de la FDA se encontraron a 89 pacientes del grupo placebo frente a 106 del grupo de alogliptina que tuvieron un primer episodio de hospitalización por este motivo HR 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). Metaanálisis al respecto, que hemos comentado, señalan un riesgo de hospitalización por IC en este tipo de sustancias entre el 24-25%.
Como señalamos, estos estudios eran los primeros concluidos a instancias de la FDA, pero que existían otros en curso con el mismo propósito, como el de la sitagliptina que se tenía que presentar este junio en la reunión anual del ADA, el  “Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Este estudio evaluó a largo plazo la seguridad cardiovascular de añadir sitagliptina a un tratamiento convencional, frente a mantener un tratamiento habitual en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida.
Se trata de un ECA realizado en 673 lugares distintos de 38 países por la Duke Clinical Research Institute (DCRI), la University of Oxford Diabetes Trials Unit  (DTU) en colaboración con el laboratorio investigador (Merck Sharp & Dohme).  La población sujeto de estudio fueron pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida y con al menos 50 años de edad y con HbA1c entre 6,5 y 8,0%, tratados con uno o dos fármacos antidiabéticos (fueran metformina, pioglitazona o sulfonilurea). Fueron aleatorizados a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular estaba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo. Los niveles de HbA1c se midieron localmente a los 4 y 8 meses y tras ello anualmente. El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular, fuera muerte cardiovascular, IAM, AVC u hospitalización por angina inestable. Con ello, se evaluó la hipótesis de no inferioridad para determinar si el hazard ratio (HR) del riesgo del objetivo primario cardiovascular no excedía del 1,3 en el grupo de sitagliptina frente al grupo control, en un análisis por intención de tratar. 
Se reclutaron  a 14.735 pacientes entre 2008  y 2012, de los que 14.671 fueron aleatorizados en 7332 a recibir sitagliptina y 7339 placebo. El estudio se concluyó en marzo del 2015  tras alcanzar la cifra de 1300 pacientes con el objetivo primario cumplido (seguimiento medio de 3,0 años). La HbA1c media fue de 7,2±0,5%, con una diferencia del -0,29% entre el grupo de sitagliptina frente a placebo.
Globalmente el objetivo primario se manifestó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11.6% o 4,17  por 100 personas y año). Con ello se determinó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario cardiovascular, HR 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001).
Las tasas de hospitalización por IC no difirieron entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98). De la misma forma que no hubo diferencias entre las tasas de pancreatitis agudas entre los grupos (p=0,07) o de cáncer pancreático  (p=0,32).
Este estudio ha supuesto un espaldarazo, por ahora, a esta molécula de la que se esperaba tendría tasas de ICC parecidas a sus homónimas de grupo, máxime cuando la población seleccionada ya presentaba antecedentes cardiovasculares.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] 

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] -


viernes, 12 de junio de 2015

Descenso glucémico con fármacos y riesgo de insuficiencia cardíaca

Descenso glucémico con fármacos y riesgo de insuficiencia cardíaca

Es conocida la relación entre la insuficiencia cardíaca (IC) y la diabetes tipo 2 (DM2), y que aquella afecta de manera determinante a la calidad de vida del paciente con DM2. La asociación entre la DM2 y la IC es semejante a la que existe entre la glucemia y los eventos cardiovasculares (ECV) en la población general, se afirma. De ahí que existe la preocupación sobre si los fármacos antidiabéticos, al mejorar el control glucémico, mejoren a su vez los ECV. Sin embargo, en sentido inverso hemos sido conscientes de que en algunos casos no solo no se previene si no que se aumenta el riesgo cardiovascular (RCV) con la utilización de algunos fármacos antidiabéticos que inicialmente, a priori, tenían que mejorarlo. Es caso conocido son los fármacos agonistas del receptor peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ, las glitazonas, que paradójicamente (al influir en la insulinorresistencia) producen retención líquida, aumento de peso e incrementan el riesgo de IC, al margen de sus efectos beneficiosos (pioglitazona) en otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Recientemente se ha puesto sobre el tapete el aumento de riesgo de ingreso por IC en algunos pacientes que utilizaban  a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (inh DPP)-4.
El estudio que mostramos es una revisión sistemática sobre los datos disponibles entre los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA), los fármacos antidiabéticos disponibles, su control glucémico (fuera convencional o intensivo) y su relación con el riesgo de IC.
Los ECA se eligieron siguiendo las recomendaciones de la Cochrane Collaboration de la Guía de Práctica Clínica (GPC) PRISMA en las bases de datos de Ovid Medline y en la Cochrane Library hasta febrero del 2015. Sobre ECA de más de 1000 individuos con DM2 o riesgo de presentar DM2 (prediabetes), aleatorizados en placebo y fármacos antidiabéticos con el propósito de reducir la glucemia e intervenir sobre el peso. Se excluyeron los ECA con individuos con ECV agudos (infarto agudo de miocardio, ICC descompensada…) o si estaban sometidos a tratamiento por diversos FRCV, o si la diferencia en HbA1c entre los grupos fue menor del 0,1%. El objetivo primario fue la incidencia de insuficiencia cardíaca. Y como objetivos secundarios ECV mayores del tipo infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), muerte cardiovascular, ...Para ello se calcularon las tasas de riesgo (risk ratios, RR) aplicando un modelo estadístico de efectos aleatorios.
Se identificaron a 26 ECA, de los que 12 fueron excluidos, quedando para el metaanálisis 14 ECA con una duración media de 4,2 (2,3) años incluyendo a 95.502 pacientes de los que 3.907 (4%) desarrollaron IC. Dentro de esto se incluyen los más conocidos como el UKPDS, Proactive, ADOT, DREAM, ACORD, ADVANCE, BARI2, RECORD...
La utilización de antidiabéticos se asoció con una  reducción de 0,5% (desviación estándar 0,33) en la HbA1c y una ganancia ponderal de 1,7 (2,8) kg de peso.
Globalmente la utilización de antidiabéticos incrementó el riesgo de presentar IC en comparación con el tratamiento convencional RR 1,14 (IC 95%, 1,01–1,30; p=0,041). Aunque la magnitud de este efecto dependió del tipo de fármaco (p por interacción =0,00021), más alto en los agonistas  PPAR-γ,  RR 1,42, (IC 95% 1,15–1,76; seis ECA), intermedio con los inhibidores DPP-4 RR 1,25, (IC 95% 1,08–1,45; 2 ECA) y neutro con la insulina glargina RR 0,90 (IC 95% 0,77–1,05; un ECA ).  En contraposición con la ICC, los fármacos antidiabéticos mejoraron ligeramente el riesgo de tener ECV mayores (objetivo secundario), de tal modo que se redujeron los IAM (p=0,017). Si bien es cierto que una evaluación conjunta de todos los ECV se compensaba el riesgo, de manera  que globalmente no tenían efecto sobre la muerte cardiovascular, o por cualquier causa, sobre el AVC, la angina inestable o la revascularización coronaria.
Si se comparaban estrategias de control glucémico intensivo RR 1,00 (IC 95% 0,88–1,13; cuatro ECA) y de pérdida de peso RR 0,80 (IC 95% 0,62–1,04; un ECA) no se encontró asociación con el desarrollo de IC. Sin embargo, en el análisis por meta-regresión por cada 1 kg de peso ganado  a consecuencia de la utilización de fármacos antidiabéticos hubo un 7,1% (IC 95% 1,0–13,6) de incremento relativo del riesgo de IC en comparación con el tratamiento estándar (p=0,022).
Señalan que en comparación con cuidados convencionales, el descenso de la glucemia mediante  la utilización de fármacos antidiabéticos puede incrementar el riesgo de IC, dependiendo del tipo de fármaco que se utilice y la posibilidad de incremento ponderal.

Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, Chatterjee S, Farkouh ME, Scirica BM.Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 May;3(5):356-66. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00044-3. Epub 2015 Mar 17.


domingo, 7 de junio de 2015

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

El eterno problema de si la mejoría del control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) reduce los eventos cardiovasculares (ECV) no ha quedado, aún hoy en día, resuelto. Existen estudios observacionales que así lo sugieren, y otros ensayos clínicos con resultados controvertidos. Así el  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) lo demostró, pero no así otros estudios con pacientes evolucionados, tales como el Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial, y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). La diferencia entre aquel y los otros tuvo que ver con el tipo de pacientes con DM2 estudiados. Jóvenes, sanos y recién diagnosticados en el UKPDS y viejos, evolucionados y con riesgo cardiovascular en el resto. Aunque el ACCORD redujo las tasas ECV no fatales sus beneficios fueron eclipsados por el aumento de la mortalidad. El ADVANCE, por su parte no redujo los ECV ni la mortalidad.
El VADT, el tercero, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 1791 veteranos de las fuerzas armadas de EEUU aleatorizados en dos ramas (tratamiento intensivo o convencional) y seguidos durante 7,5 años (media de 5,6 años) hasta mayo del 2008, no mostró diferencias significativas en los ECV entre el grupo de tratamiento intensivo frente al tratamiento convencional, hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,74-1,05; P = 0,14), lo que obligó a estos pacientes a continuar con su tratamiento convencional una vez acabado el estudio. 
El estudio que comentamos muestra los datos de esta cohorte tras los 5 años de finalizado el ECA. Se estudiaron los procedimientos practicados, causas de ingresos y defunciones. Los objetivos primarios estudiados fueron  el tiempo de aparición del primer ECV, fuera ataque cardíaco, accidente vásculo-cerebral (AVC), inicio o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (ICC), amputación de extremidad por isquemia o muerte cardiovascular.
Según éste, la diferencia entre los niveles de HbA1c entre el grupo de terapia intensiva y el grupo de tratamiento convencional fue de 1,5% de media durante el ECA (6,6 frente a 8,4%) que fue reduciéndose a 0,2 - 0,3 puntos, según las ramas a los tres años tras que el ECA finalizase. 
A los 9,8 años de seguimiento, el grupo de tratamiento intensivo tuvo un significativo menor riesgo en los objetivos primarios que el grupo convencional, HR 0,83 (IC 95% 0,70- 0,99; P = 0,04), con una reducción absoluta de riesgo de 8,6 ECV por 1000 personas y año, aunque no hubo reducción en la mortalidad cardiovascular HR 0,88 (IC 95% 0,64-1,20; P = 0,42), ni reducción en la mortalidad total  HR 1,05 (IC 95% 0,89-1,25; P = 0,54) durante un seguimiento medio de 11,8 años.
Se concluye que durante un seguimiento aproximado de 10 años  aquellos pacientes mayores, evolucionados, con riesgo cardiovascular, que habían  iniciado y mantenido un tratamiento intensivo de control glucémico durante 5,6 años de media, y que lo habían interrumpido posteriormente, tuvieron 8,6 menos ECV por 1000 personas y año que aquellos que siguieron una terapia convencional. Sin embargo, al final la supervivencia fue idéntica en ambos grupos.

Kirkman MS, McCarren M, Shah J, Duckworth W, Abraira C. The association between metabolic control and prevalent macrovascular disease in type 2 diabetes: the VA Cooperative Study in diabetes. J Diabetes Complications 2006; 20: 75-80

Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, Duckworth WC, Emanuele NV; VADT Investigators. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206. doi: 10.1056/NEJMoa1414266.