jueves, 19 de julio de 2018

Otra perspectiva del estudio Steno-2: la mejoría de la insuficiencia cardiaca

Reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca con la intervención multifactorial intensificada en personas con diabetes tipo 2 y microalbuminuria: 21 años de seguimiento en el estudio Steno-2

El estudio  Steno-2 es un estudio clásico de tratamiento multifactorial intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).El estudio fue iniciado en el 1993 sobre 160 pacientes daneses con DM2 y microalbuminuria  que fueron tratados de forma intensiva y multifactorial y seguidos durante 7,8 años. En el estudio Steno-2, se compara el tratamiento multifactorial convencional de los pacientes con DM2 y microalbuminuria  (excreción de albúmina urinaria de 30-300 mg) con la intervención multifactorial intensificada dirigida a factores de riesgo modificables a través de la intervención farmacológica individualizada y sobre el estilo de  vida . El resultado obtenido concluyó que el control intensivo multifactorial de la glucemia, la tensión arterial y los lípidos en pacientes con DM2 evolucionada aumentó la esperanza de vida, se redujeron los  eventos cardiovasculares (ECV) y los eventos microvasculares entorno al 50% en el grupo intervención y se constató una ganancia de vida media de 7,9 años, debido fundamentalmente a la reducción o demora en  la aparición de los ECV.

En la DM2, la insuficiencia cardíaca (IC) es una complicación frecuente, potencialmente mortal y a menudo olvidada. Las personas con DM2 tienen el doble de riesgo de IC, especialmente cuando la tasa de excreción de albúmina urinaria es elevada. El pronóstico de los individuos con DM2 e IC es peor que los pacientes sin DM2 con IC.
A pesar de este pronóstico tan desfavorable, la IC en la DM2 había sido escasamente estudiada hasta ahora, afortunadamente los ensayos clínicos realizados con antidiabéticos orales más recientes (Empa-regOutcome, Canvas etc…) si han incrementado el interés sobre la IC.
Hoy vamos a valorar el estudio Steno-2 desde otra perspectiva, la de la IC. Este análisis post hoc, examina la repercusión de la intervención multifactorial intensificada sobre el riesgo de  hospitalización por IC.La variable primaria de este estudio de seguimiento fue la hospitalización por IC.  Las variables secundarias evaluadas fueron el tiempo transcurrido  hasta el primer evento cardiovascular (EvCV) y la variable compuesta: IC o muerte cardiovascular (MCV) y de IC o muerte por todas las causas (MCC). Se realizó un seguimiento medio de 21,2 años.

Como resultado primario: Durante todo el periodo de seguimiento se hospitalizó por IC a 10 pacientes(13%) sometidos a terapia intensiva frente a 24 (30%) que se someten al tratamiento convencional HR 0,30 (IC 95% 0,14-0,64), p = 0,002. Incluir la muerte como objetivo no modificó el resultado final HR 0,51 (IC 95% 0,34-0,76), p = 0,001. 
En cuanto a los resultados secundarios:
- Dieciocho pacientes (23%) en el grupo de terapia intensiva y 35 pacientes (44%) en el grupo de terapia convencional han alcanzado el punto final secundario de la hospitalización por fallo cardíaco o muerte cardiovascular, realizando un ajuste por edad y sexo nos llevaría a una HR0,38 (IC 95% 0,22-0,68), p = 0,001.
- Cuarenta y un pacientes (51%) asignados originalmente a la terapia intensiva y 59 pacientes (74%) asignados a terapia convencionalalcanzaron el punto final combinado de insuficiencia cardíaca o muerte de todas las causas.
- En lo que concierne al IAM el estudio presenta riesgos contrapuestos. En total, 9 personas en el grupo de terapia intensiva y 23 en la terapia convencional experimentaron un IAM durante el estudio. De ellos, dos en el grupo de terapia intensiva y nueve en el grupo con terapia convencional sufrieron IAM antes de la hospitalización por IC. Pero la HR de la IC controlada
para el IAM fue de 0,37 (IC 95% 0,17-0,78), p = 0,009, lo que significa que la diferencia observada en la hospitalización por IC no se explica porla presencia de IAM previo.
- Entre los individuos con IC, siete(70%) en el grupo de terapia intensiva y 20 (83%) en el del grupo de terapia convencional murieron durante el seguimiento.
- El tiempo medio observado desde la hospitalización por IC a la muerte fue de 2,9 años y no difirió entre los dosgrupos de tratamiento.
- Otro hallazgo interesante versa sobre el biomarcador péptido natriurético plasmático (NT-proBNP) que puede ser una herramienta eficaz en el diagnóstico y monitorización del riesgo  de IC. En el estudio Steno-2 el marcador NT-proBNP mostró una asociación significativa con la insuficiencia cardíaca (HR 3,2 para NT-proBNP alto vs bajo)p = 0,09 y también con IC más 
muerte por todas las causas (HR 1,9 para NT-proBNPalto vs bajo) p = 0,015. De lo cual se puede extraer que la intervención multifactorial intensificada ha demostrado controlar los niveles de NT-proBNP.
Aunque estos hallazgos deben ser interpretados con cautela porque los niveles de este marcador también se ven afectados por el IMC y además pueden verse aumentados al realizar modificaciones del estilo de vida.
- Cinco años después de la finalización del ensayo (en total 13,3 años de seguimiento), se objetiva una reducción del 46% en la mortalidad total de los pacientes asignados a la intervención intensiva.
En este análisis post hocde los datos de resultado del ensayo aleatorio Steno-2, se demostró que la intervención multifactorial intensificada durante 7,8 años en pacientescon DM2 y microalbuminuria redujo el riesgo de desarrollar IC clínica en un 70% a los 21,2 años de seguimiento.Es poco probable que las reducciones de riesgo observadas en el estudio Steno-2 puedan atribuirse a un solo aspecto del modelo de tratamiento intensivo multifactorial, sino más bien a la compleja combinación de los diferentes fármacos y a la intervención en el estilo de vida.
Este análisis post hoc tiene varias limitaciones: el estudio Steno-2 tiene un tamaño muestral pequeño (tan solo 160 individuos) y además todos son pacientes de alto riesgo, por lo tanto, la magnitud del riesgo aquí demostrada podría no ser extrapolable a unapoblación de menor riesgo.
En conclusión, las significativas reducciones de riesgo objetivadas en el STENO-2 sustentan el beneficio de la intervención sobre los factores de riesgo y sobre todo este estudio demuestra que la hospitalización por IC es una complicación frecuente y mortal en los pacientescon DM2 y microalbuminuria y que la intervención multifactorial intensificada reduce significativamente la incidencia de la hospitalización por IC.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Gæde P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O (1999) Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 2003: 353: 617–622

Oellgaard J,Gæde P,Rossing P,Rørth R,Køber L.Reduced risk of heart failure with intensified multifactorial intervention in individuals with type 2 diabetes and microalbuminuria: 21 years of follow-up in the randomised Steno-2 study. Diabetologia April 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4642-y


miércoles, 11 de julio de 2018

ADA Orlando 2018. Resumen del 78 Congreso de la ADA 2018, Orlando, Florida.


ADA Orlando 2018.
Resumen del 78 Congreso de la ADA 2018, Orlando, Florida.

Comentario por Gabriel Cuatrecasas @gabriel4casas

Os presentamos a continuación en este post un breve resumen y selección de comunicaciones destacadas en el reciente congreso de la  American Diabetes Asociation (ADA). Algunos los hemos comentados aquí como los resultados del Bright Study de insulina Glargina U300 vs  insulina Degludec y son objeto de otros post ya  previamente publicados en este mismo blog.
Distintas presentaciones versaron sobre la Diabetes tipo 2 (DM2) en jóvenes. Así la Dra. Saydah, nos mostró datos epidemiológicos de la cohorte SEARCH americana que nos muestran que las complicaciones son superiores y más graves en estos pacientes DM2 jóvenes que incluso en los DM tipo 1(DM1) (1). El particular, el riesgo de mortalidad se incrementa significativamente para aquellos en la franja comprendida entre los 12 y 40 años de edad (2).
De manera complementaria se presentaron los resultados del estudio RISE (Restoring Insulin Secretion) (3). En él se intentó objetivar si se puede revertir el deterioro de la célula beta tanto en adoslescentes prediabéticos como en DM2 de reciente diagnóstico, dando tratamiento con metformina sola o bien con insulina glargina 3 meses seguida de la metformina 6 meses. Se concluyó que ambas estrategias resultan ineficaces. Estos resultados ponen en entredicho la estrategia observada en el Diabetes Prevention Program (DPP) (que era en adultos) de usar estos medicamentos, sobre todo si se busca la finalidad de revertir la enfermedad.
Unos de los debates más aplaudidos de este congreso fue el llevado a cabo bajo el título “Metformin: Still First-Line Therapy in T2DM?” entre las Dra. V. Aroda (a favor) y la Dra.A. Cheng (en contra). Aroda nos recordó el beneficio macrocardiovascular observado en el UKPDS-34, el HOME study y el SPREAD-DIMCAD study. También subrayó que todos los ensayos que evalúan eventos cardiovasculares han sido controlados con placebo (no cara a cara), partiendo de una base con metformina  y en prevención secundaria. Tampoco en CANVAS se observó beneficio en aquellos sin enfermedad cardiovascular dijo. Para rematar el asunto concluyó que nada puede superar el coste de 4$/mes.
La Dra Cheng, argumentó su posicionamiento en que la metformina no actúa sobre vías fisiopatológicas de la diabetes (DM) clave, no mejora parámetros metabólicos que otros agentes sí pueden (peso, tensión, lípidos), no mejora eventos microvasculares (renales), no mejora eventos macrovasculares (con una evidencia tan sólida como empagliflocina, liraglutide, canagliflocina y semagliflocina) ni mortalidad por cualquier causa.
La Dra L Perreault  hizo una excelente presentación oral, en la que lanzaba la idea en que la clave puede que se encuentre en prevenir la DM más que tratar la Prediabetes. Nos recordó que la prediabetes se asocia con complicaciones microvasculares a largo plazo aun no teniendo el paciente nunca DM. Destacó la sólida evidencia que existe con cirugía bariátrica en términos de prevención de la  DM  (NNT=4,6) en el estudio SOS de Carlsson (4) y de complicaciones microvasculares.
H. Gerstein comunicó los resultados a 15 años del conocido estudio VADT en población DM2; así, el llamado VADT-F (5) (de Follow-up) no demuestra efecto legado con el tratamiento intensivo. A diferencia de los resultados obtenidos a 10 años que sí sugirieron un efecto beneficioso en la reducción de eventos macrovasculares, parecería que esta “memoria metabólica” desaparece posteriormente.
Se presentaron también en esta edición de la ADA los primeros resultados de un ensayo fase 3 con un aGLP1 oral, el PIONEER-1 con Semaglutida oral (6). Tanto en la HbA1c como en el peso, los resultados fueron estadísticamente significativos para dosis de 14 mg al día, obteniéndose reducciones de 1,5% y 4,3 kg respectivamente a las 26 semanas y comparadas con placebo.
M. Abdul Ghani nos mostró el seguimiento a 6 años del estudio EDICT (7), dónde sigue viéndose superioridad estadísticamente significativa de la estrategia Metformina/Pioglitazona/Exenatida (triple terapia de inicio) versus estrategia.secuencial de Metfiormina+Sulfonilurea+Insulina Basal (Disminución HbA1c 5,8% vs. 6,7%, p inferior a 0,001).
En las sesiones de pósters se comunicó uno de los últimos ensayos con Sitagliptina, el CompoSIT-R (8)  antes de que esta molécula pierda su patente. En este ensayo aleatorizado cara a cara versus dapagliflozina y en pacientes con enfermedad renal grado 2 (FG entre 60 y 90 ml/min) y de edad media 67 años, Sitagliptina 100 mg mostró mayor reducción de HbA1c que dapagliflozina 10 mg de manera significativa a las 24 semanas (reducción de HbA1c  -0.51% vs -0.36%, P=0,006). Dapagliflozina se asoció a mayor reducción de sistólica y peso pero mayor incidencia de infecciones genitales micóticas. Ambos medicamentos mostraron un buen perfil de tolerabilidad.
Se mostraron también los resultados en vida real y cara a cara de 3 Monitores continuos de glucosa (CGM) en pacientes DM1; el nuevo y recientemente aprobado en EEUU sensor implantable con una duración de 90 días Eversense (9) de Senseonics® se mostró superior frente al Dexcom ® G5 que a su vez fue más preciso que el Abott Freestyle Libre Pro ® (no la versión para pacientes que conocemos). Sin embargo a diferencia de los 2 primeros, el Freestyle Libre no precisa calibraciones. Todos ellos tienden a funcionar peor en el rango de las hipoglucemias.
En esta edición se presentó, después de 3 años, el borrador del nuevo consenso de la ADA/EASD (10) para el manejo terapéutico de la DM2. El definitivo (aunque no se esperan cambios relevantes) se dará a conocer el próximo 5 de octubre. Se prioriza la individualización del objetivo glucémico teniendo en cuenta las comorbilidades del paciente, sobre todo los antecedentes cardiovasculares (enfermedad aterosclerótica e insuficiencia cardíaca), la predisposición a padecer hipoglucemias y la obesidad. La metformina y los cambios en los estilos de vida siguen estando en el primer escalón, pero seguidamente a partir de la segunda línea de tratamiento tanto los aGLP1 como los iSGLT2 cobran un papel mucho más relevante. También se explicita de una manera más clara qué medicaciones deben pararse a medida que intensificamos el tratamiento hipoglucemiante.

Gabriel Cuatrecasas

Bibliografia

1. Dabelea et al. Association of Type 1 Diabetes vs Type 2 Diabetes Diagnosed During Childhood and Adolescence With Complications During Teenage Years and Young Adulthood. JAMA 2017. 317(8):825-835.

2. Karen R. Siegel et al. Prevalence of Major Behavioral Risk Factors for Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2018 May; 41(5): 1032-1039.

3. RISE Consortium. Impact of Insulin and Metformin Versus Metformin Alone on β-Cell Function in Youth With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jun 25 [Epub ahead of print].

4. Carlsson et al.Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8):695-704.

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00756613

6. Aroda et al. Poster session 2-LB 2018 [Board 2-LB] ADA . Effect and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Type 2 Diabetes–PIONEER 1 Trial. 

7. M Abdul-Ghani et al. Durable HbA1c Reduction with Initial Combination Therapy with Metformin/Pioglitazone/Exenatide in Subjects with New-Onset Diabetes—Six-Year Follow-Up of the EDICT Study. Diabetes 67(Supplement 1):123-OR • May 2018

8. R.Scott et al. 1142-P — 2018 [Board 1142-P] ADA. Safety and Efficacy of Sitagliptin (SITA) Compared with Dapagliflozin (DAPA) in Subjects with T2D, Mild Renal Impairment, and Inadequate Glycemic Control on Metformin (MET) ± a Sulfonylurea (SU). 

9. Mark Christiansen et al. A Prospective Multicenter Evaluation of the Accuracy of a Novel Implanted Continuous Glucose Sensor: PRECISE II. Diabetes Technol Ther. 2018 Mar 1; 20(3): 197–206.

10.-  https://professional.diabetes.org/content-page/management-hyperglycemia-type-2-diabetes-ada-easd-consensus-report-2018




domingo, 8 de julio de 2018

Aún podemos hacer algo más por nuestros pacientes con diabetes

Disminución de las tasas de hospitalización por enfermedades cardiovasculares en adultos con Diabetes en Estados Unidos, 1998-2014

Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte en los Estados Unidos (EE.UU). Los pacientes con diabetes mellitus (DM) presentan un riesgo dos a cuatro veces más alto de accidente cerebrovascular y aproximadamente el doble de mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) comparado con la población sin DM.  La DM es una de las principales causas de ECV, esta patología también es relevante en la ceguera, insuficiencia renal y amputaciones de miembros inferiores. 
Datos publicados recientemente sobre la población de EEUU, ya comentados en este blog, indicaban importantes reducciones de la mortalidad por todas las causas y mortalidad por ECV en los pacientes con DM y también importantes mejoras en las complicaciones relacionadas con la DM, como las amputaciones de extremidades inferiores , insuficiencia renal, infarto  agudo miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular . De estas complicaciones, las mayores disminuciones entre 1990 y 2010 se observaron para las hospitalizaciones por cardiopatía isquémica aguda y accidente cerebrovascular en la población con DM en los EE.UU. 
Estas tendencias conllevan mejoras en la morbilidad y mortalidad de la DM y se deben al progreso en la salud de las personas con DM consecuencia de varios aspectos: la precocidad en el diagnóstico, control de los factores de riesgo, atención sanitaria de más calidad y tratamientos médicos más adecuados.  Pero dado que la información obtenida sobre hospitalizaciones por ECV en la población con DM presentaba limitaciones en cuanto al número de las ECV examinadas (es decir, IAM e ICTUS) y no diferenciaba el tipo de ICTUS (hemorrágico vs isquémico). Para poder subsanar estas carencias metodológicas se extendió el  análisis a otras condiciones de ECV, incluyendo el tipo de ictus, y se prolongó el tiempo de observación.
Utilizando los datos de la National  Inpatient Sample (NIS) del periodo 1998-2014, se estimó las tasas de hospitalización por ECV para adultos mayores de 35 años en toda la población con y sin DM. Los datos del NIS contienen información de más de 7 millones de personas hospitalizadas cada año, de esta forma se puede realizar una estimación de unos 35 millones de hospitalizaciones que representa el 95% de la población de los EEUU. Los datos recopilados incluyen información sobre edad, raza, sexo, duración del ingreso y 15 diagnósticos (uno primario y 14 diagnósticos secundarios). Las patologías se agruparon en cuatro grupos principales: síndrome coronario agudo (SCA), arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca o ictus. El diagnostico SCA incluyó IAM, angina de pecho y patología coronaria; el diagnostico arritmia cardíaca incluyó la parada cardíaca; el diagnostico ictus se subdividió en hemorrágico e isquémico (no se incluyó en este grupo el accidente isquémico transitorio).

En el análisis de los datos recogidos de 1998 a 2014 se detectaron disminuciones significativas en las tasas de hospitalización debidas a SCA, insuficiencia cardíaca, e ictus tanto hemorrágico como isquémico en las dos poblaciones: con y sin  DM, pero un aspecto muy relevante es que las reducciones fueron mayores en la población con DM en comparación con la población sin DM ( con la excepción de la arritmia cardíaca e ictus hemorrágico). Pero a pesar de estas tendencias tan positivas, las tasas de hospitalización en 2014 para ECV en la población con DM siguen siendo de dos a cuatro veces mayores que en la población sin DM, apreciándose la mayor diferencia en las tasas de insuficiencia cardíaca.
A pesar de estos alentadores hallazgos, la ECV sigue siendo una causa prevenible de morbilidad y la causa más frecuente de muerte en DM. Además, siguen persistiendo importantes disparidades poblacionales:  existe una mayor hospitalización por ECV en  adultos con DM respecto adultos sin DM, también se detectan diferencias entre las personas de mayor edad con DM en comparación con los más jóvenes, y entre los hombres con DM comparado con las mujeres, los negros no hispanos con DM comparados con los blancos no hispanos tenían mayores tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca y para el ictus (tanto isquémico como hemorrágico), de igual forma también se han detectado disparidades geográficas.
Aunque la atención diabética en los EE.UU ha mejorado notablemente todavía existen áreas con mucho margen de mejora, por ejemplo, reducir las tasas de tabaquismo, hiperglucemia, hiperlipidemia e hipertensión no controlada, especialmente en las personas más jóvenes y en las  poblaciones minoritarias.
En la lucha contra la DM debieran considerarse otros aspectos adicionales a los farmacológicos, como promover modificaciones en el estilo de vida: actividad física y alimentación más sana, con el objeto de poder avanzar en el control de los factores de riesgo de las ECV.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3. 

Burrows NR, Li Y, Gregg EW, Geiss. Declining Rates of Hospitalization for Selected Cardiovascular Disease Conditions Among Adults Aged >35 Years With Diagnosed Diabetes, U.S., 1998–2014. Diabetes Care 2018; 41:293-302.



jueves, 5 de julio de 2018

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

 Comentamos una comunicación de la última reunión científica de la American Diabetes Association (ADA) 2018 a partir de los datos que nos proporciona medscape. Su interés radica en demostrar la superioridad de los análogos del Glucagon like peptido-1(aGLP-1) añadidos a la insulina (INS) basal (INSB) frente a la pauta de INS  basal-plus.
Sobre ello hemos hablado en distintos post y hace algunos años nos hicimos eco del metaanálisis de Eng C et al, que sobre 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  y 4348 individuos  que mostró como la combinación de la ISNB+aGLP-1 redujo la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29) y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54). Por tanto, no es algo nuevo.

**En este caso se trata de un ECA (estudio SIMPLE) en 120 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 47 años (71% mujeres) y una DM2 de 10,5 años de evolución no controlados con una HbA1c superior a 10%, atendidos en un mismo centro.  El 42% eran de raza negra, 40% hispanos y el 18% blancos no hispanos. Todos ellos eran obesos, con un peso medio de 102 kg y un índice de masa corporal de 37 kg/m2. De éstos ¾ ya se encontraban en tratamiento con INS.
Los pacientes continuaron o iniciaron un tratamiento con metformina (MET) a dosis de 2000 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1000 mg/día). La INS basal utilizada fue detemir y se inició a 0,3 U/Kg/día o continuó con la misma dosis. El grupo del aGLP-1 recibió liraglutide con una dosis inicial de 0,6 mg/día, dosificándola hasta 1,8 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1,2 mg/día).El grupo de basal-bolus se inició la dosificación con INS aspart con las comidas a dosis de 0,1 U/kg/comida, tres comidas diarias.
La hipótesis de partida fue que a los 6 meses el % de pacientes de ambos grupos que alcanzara una HbA1c inferior a 7% sería parecida; y que el grupo con el aGLP-1 más la INS basal (INSB+aGLP-1) alcanzaría dichos objetivos sin hipoglucemias graves o ganancia ponderal significativa.
La HbA1c media cayó de 11,8 al 8,8% en la pauta basal-bolus y desde el 12,2 al 8,1% en el grupo de la INSB+aGLP-1, o sea una diferencia de un 1,1% (p 0,03).
Destacan que más del doble de los pacientes del grupo de  INSB+aGLP-1 alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior a 7% y aproximadamente el doble alcanzó 8% o menos sin hipoglucemia o aumento de peso.
En cuanto al peso, la pauta basal-bolus incremento el peso al tiempo que la asociación  INSB+aGLP-1 lo perdió, aunque modestamente, es decir una diferencia de -3,7 kg (p 0,001), y en las hipoglucemias moderadas o graves el grupo de  basal-plus presentó casi el doble que la asociación   INSB+aGLP-1.
En otro orden de cosas, el grupo de  INSB+aGLP-1 llego a los objetivos con un 32% menos cantidad de unidades (U) de INS que el grupo basal-bolus, al tiempo que la calidad de vida mejoró habida cuenta la menor cantidad de pinchazos.
Concluyen que la pauta INSB+aGLP-1 es capaz de alcanzar un objetivo del 7% a los 6 meses con menos cantidad de pinchazos de INS, menos unidades de INS, menos ganancia ponderal, e hipoglucemias y con mejor calidad de vida.
Hay que destacar que dicho estudio fue realizado por el laboratorio fabricante de las moléculas.

Marlene Busko. Very High HbA1c Falls Most With GLP-1 Agonist Plus Basal Insulin. Medscape.
July 04, 2018

American Diabetes Association 2018 Scientific Sessions. June 25, 2018; Orlando, Florida. 

The Effect of Simple Basal Insulin Titration, Metformin Plus Liraglutide for Type 2 Diabetes With Very Elevated HbA1c - The SIMPLE Study (SIMPLE)

Scholz GH1, Fleischmann H2. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Oct;5(5):95-123. doi: 10.1177/2042018814556099.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print].

domingo, 1 de julio de 2018

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre  la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

Los estudios “head-to-head” de moléculas de la misma familia siempre son interesantes. En  realidad suponen un riesgo para el laboratorio patrocinador del estudio y propietario de una de las moléculas que puede ver refrendadas sus suposiciones pero también que el comparador  tenga características que diferencian o que incluso pudieran hacerlo superior. Por tanto, siempre es una apuesta valiente.
Lo vimos con la insulina (INS) degludec (IDegl-100) que mostró su no inferioridad cardiovascular frente a la insulina glargina (IGla-100) en el estudio “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE). Y ahora hemos tenido acceso a una comunicación presentada en la última reunión del American Diabetes Association (ADA) celebrado en Orlando (78th Scientific Sessions) estos últimos días con los resultados del estudio BRIGHT que compara la INS glargina-300 (IGla-300) (IGla con diferente galénica y con ello distinta farmacocinética) frente a la IDegl-100.
La IDegl-100 tiene la particularidad de generar multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos lo que permite difundirse de forma continua y lenta al tiempo que le permite una mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentando la vida media a más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  
La IGla-300 proviene de la IGla-100 reformulada en una reducción de su volumen a dos tercios, lo que provoca una farmacocinética más lenta y sostenida.
Ambas moléculas habían sido avaladas por sendos estudios el  BEGIN (IDeg-100) y el EDITION (IGla-300) y el estudio  en la práctica clínica real por el DELIVER (IGla-300). Con ello ambas moléculas han demostrado menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y una menor variabilidad glucémica que la IGla-100.
En el DEVOTE se aleatorizaron a 7.637 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que recibieron o IDegl-100  (3.818) o IGla-100 (3.819) en forma de ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares. Del total de pacientes 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas. Así el objetivo primario se registró en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la IDegl-100   y en 356 (9,3%) en el grupo de la IGla-100, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En este, a su vez, la HbA1c media a las 27 semanas fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de IDegl-100    que en el grupo de IGla-100 (128 ± 56 frente a 136 ± 57mg/dl, p inferior a 0,001). De la misma forma la hipoglucemias graves fueron más frecuentes en el grupo de la IGla-100 (6,6%) que en el de la IDegl-100 (4,9%), o un odds ratio (OR) de 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad).
Con éste se demostró que en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la IDegl-100 no es inferior a la IGla-100 en la incidencia de ECV ni en control metabólico pero sí superior en la reducción del riesgo de hipoglucemias  (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
El estudio BRIGHT presentado recientemente en la 78 sesión del ADA es un ECA que compara la seguridad de IGla-300 frente a la IDegl-100 a las 24 semanas. En éste se aleatorizaron a 929 pacientes con DM2 insuficientemente tratados con fármacos no insulínicos (ADNI), fueran orales o análogos del glucagon like peptido-1 (aGLP-1), a utilizar o IGla-300 o IDegl-100. Todos ellos tenían una DM2 de más de 10 años con una HbA1c entre 8,6 y 8,7% que se redujo a 7% al final del estudio.
El objetivo primario fue demostrar la comparabilidad de la reducción glucémica (HbA1c) entre ambas INS a las 24 semanas.
En este sentido la IGla-300 demostró un descenso de la HbA1c comparable a la  IDegl-100 (-1,64% frente a -1,59%), o un margen de no inferioridad del 0,3% entre los tratamientos de -0,05% (IC 95% -015 a 0,05%). Si que es cierto que la reducción en la glucosa basal en ayunas (GB) fue mayor con la IDeg-100,  aunque similar con monitorización continua (8 puntos) y sin diferencias en la variabilidad glucémica.
En cuanto a las hipoglucemias a las 24 semanas (según clasificación actual ≤70 mg/dl o  ≤54 mg/dl) fueron comparables entre ambas. Sin embargo, durante el tiempo de ajuste de dosis (0-12 semanas) las tasas de hipoglucemias fueron más bajas en la IGla-300  del 23% (≤70 mg/dl) y del 43% (≤54 mg/dl), frente al 26% (≤70 mg/dl) y el 37% (≤54 mg/dl) en la IDegl-100 (p inferior a 0,05). Aunque se igualaron en el período de mantenimiento (13-24 semanas) que globalmente la reducción fue del 66,5 frente al 69% respectivamente.
Es interesante destacar que hubo diferencias en la dosificación de unidades por peso de las INS a las 24 semanas, mayor en la IGla-300 que en la IDeg-100, sin embargo, este aumento de unidades no se tradujo en diferencias ponderales entre los grupos al finalizar el estudio.
Concluyen que en la  comparación directa entre IGla-300 con la IDeg-100 el control glucémico y las tasas de hipoglucemias fueron parecidas, si bien es cierto que en la fase de dosificación de la INS  la IDeg-100 tuvo unas tasas de hipoglucemias ligeramente más elevadas.
Mínimas diferencias que desplazaran probablemente  la decisión de la elección del fármaco en el precio y las trabas administrativas para su prescripción en nuestro país.

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.


jueves, 28 de junio de 2018

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

En cada reunión del American Diabetes Association (ADA) o del European Association for the Study of Diabetes (EASD) intentamos comentar algún aspecto del mismo, aun no habiendo estado presentes. Tal vez la perspectiva de la lejanía nos hace ver mejor los aspectos más característicos. En este caso hablaremos de la problemática de las insulinas en dos post. Daremos una de cal, siguiendo la corriente de EEUU de hacer “Stand up for affordable insulin” en el que lavaremos la cara a la clásica y actualmente denostada Human neutral protamine Hagedorn (NPH); y otra, de arena, sobre una comunicación de un estudio de no inferioridad valiente, head to head de insulina (INS) glargina (IGLA) -300 (GLA-300) frente a degludec-100 (DEG-100), el estudio BRIGHT (será para el fin de semana).
Sabemos que el precio de la insulina se ha incrementado hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU  básicamente por la introducción de los análogos de INS, esto ha  producido un problema de salud pública en un país donde las INS se las costea el paciente y que incide de una manera determinante en el cumplimiento terapéutico (falta de adherencia) y con ello en el fallo en la consecución de los objetivos terapéuticos y prevención de la morbimortalidad por esta enfermedad.  De ahí que no sea de extrañar que en la última reunión del ADA en  Orlando se plantee esta cuestión.
La introducción de los análogos de la INS desde el 2000 ha supuesto un cambio importante en el tratamiento del paciente con DM dado que se ajustan (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena. Las INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han demostrado que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. Algunos estudio observacionales (registros poblacionales), sin embargo, dieron a entender que existían estas diferencias pero presentaban diseños anómalos de los factores de confusión (señalan).
Comentamos este estudio, realizado a partir de los datos aportado por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California (350.000 adultos con DM2),  en el que se determinaron las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran IGLA o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.
Para ello se identificaron a 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014. Se excluyeron a los DM tipo 1y aquellos que utilizaban además INS prandial.
Se siguieron a 25.489 individuos con DM2 que iniciaron terapia con INS con una edad media de 60,2 años (desviación estandard –DE- 11,8), el 51,9% raza blanca y 46,8% mujeres, durante 1,7 años. Durante dicho tiempo se identificaron 39 casos de hipoglucemias que requirieron asistencia en servicios de urgencias hospitalarios entre 1928 individuos que iniciaron tratamiento con INSAL (11,9 eventos –IC 95% 8,1-15,6- por 1000 personas y año) y 354 casos en 25.561 individuos que iniciaron terapia con INS NPH  (8,8 eventos –IC 95% 7,9-9,8- por 1000 personas y año). Diferencia entre grupos de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07).
En 4428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. 
Dentro del años tras la iniciación de la terapia con INS, los niveles de HbA1c se redujeron de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%)  a 8,2% (IC 95% 8,1-8,2%) tras la utilización de INSAL y de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 7,9% (IC 95% 7,9-8,0%) tras la iniciación con INS NPH, las diferencias ajustadas en control glucémico fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%).
Con ello concluyen que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. Incluso al inicio la INS NPH se asoció con una leve pero mayor reducción de la HbA1c.
Ello les lleva a afirmar que los INSAL en el mundo real no suponen una ventaja apreciable  y si por el contrario un incrementa importante de coste económico frente a la INS NPH.
Con todo, queda claro, algo que no evalúa este estudio, es que  los INSAL generarían beneficios en la reducción de la hipoglucemia nocturna frente a la NPH, como así demuestran diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.




domingo, 24 de junio de 2018

El “índice de hígado graso” un predictor de diabetes en el paciente con prediabetes. Nueva entrega del PREDAPS

El “índice de hígado graso” un predictor de diabetes en el paciente con prediabetes. Nueva entrega del PREDAPS

Sobre el hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) hemos hablado en infinidad de ocasiones. Una patología prevalente que afecta a alrededor del 26% de la población adulta en España.
Sabemos que al ser parte de la insulinorresistencia  tiene una alta prevalencia en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que puede encontrarse entre el 40-70% de los mismos. La evolución de la misma condiciona su pronóstico. Así puede evolucionar a una inflamación hepática en forma de esteatohepatitis no alcohólica  (NASH) que con el tiempo puede derivar en una necrosis celular, fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática o cáncer hepático. Por lo que no es una patología baladí.
Los estudios epidemiológicos señalan que al  margen de la repercusión hepática la NAFLD es un factor de riesgo independiente de padecer DM2, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular (ECV).
La lipogénesis con la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos condicionados por la insulinorresistencia en el hígado serían la causa de éstas alteraciones en ausencia de ingesta alcohólica. El sedentarismos, la falta de ejercicio físico y la obesidad serían causas añadidas o que se darían de manera concomitante en la insulinorresistencia y  en las alteraciones del  metabolismo glucémico como la DM2.
Si bien es cierto que la biopsia hepática sería el “gold standard” para diagnosticar la NAFLD, y la única técnica válida para distinguir la NAFLD de la NASH, es conocido que la ecografía hepática, es la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD, dado la facilidad de utilización, inocuidad, y  su alta sensibilidad que puede ir del 60 al 94%, sin embargo no muestra sensibilidad sobre la inflamación y la fibrosis. 
Sin embargo, existen diferentes modelos predictivos (índices) que combinando datos clínicos y bioquímicos de la práctica clínica diaria nos proporcionan mayor seguridad para detectar la NAFLD.
El conocido como índice de hígado graso “Fatty Liver Index (FLI)” es un algoritmo que combina los valores de los triglicéridos, la gamma glutamiltranspeptidasa (GGT), la circunferencia de la cintura y el índice de masa corporal (IMC). El FLI es un valor que discrimina de manera fiable la NAFLD que pudiera ser detectada por método ecográfico. Un índice que ha sido validado tanto en población occidental como asiática. El FLI ha sido relacionado con la insulinorresistencia, el riesgo de enfermedad coronaria (ECC), el riesgo de síndrome metabólico (SM) y la arteriosclerosis precoz…
Dos metaanálisis han mostrado que el NAFLD diagnosticado mediante el FLI sería un buen predictor de DM2 incidente. El riesgo de progresión a DM2 en pacientes con prediabetes (PRED) mediante la FLI no ha sido estudiado en población occidental por ello que sea interesante esta entrega de nuestro estudio PREDAPS; un análisis que estudia la capacidad del FLI de predecir el desarrollo de DM2 en población con PRED europea atendida en Atención Primaria (AP) a los 3 años de seguimiento.
Como conocemos de otros post que hemos redactado sobre los resultados del PREDAPS, se trata de un estudio prospectivo de una cohorte de 1.184 individuos (30-74 años) con PRED y otra cohorte de 835 sin alteraciones del metabolismo glucémico, atendidos en AP desde el 2012 con un seguimiento de 5 años.
El FLI se calculó al inicio del estudio en 1.142 individuos con PRED que fueron clasificados en tres categorías FLI  inferior a 30 (no NAFLD), FLI 30–60 (intermedio) y un FLI superior a 60 (NAFLD). Se estimó la tasas de incidencia de DM2 según cada categoría de FLI a los 3 años de seguimiento de la cohorte. Se calculó la asociación entre el índice de FLI y la DM2 utilizando un modelo de regresión COX ajustándolo por edad, sexo, nivel educacional, historia familiar de DM2, estilos de vida, hipertensión arterial (HTA), perfil lipídico y transaminasas.
Según esto la proporción de individuos con PRED y NAFLD al inicio del seguimiento (FLI mayor de 60) fue del 55,7%. La tasa de incidencia de DM2 a los 3 años de seguimiento fue de 1,3 en individuos con FLI inferior a 30, de 2,9 cuando el FLI estuvo entre 30-60 y de 6 por 100 personas y año si el FLI fuer superior a 60. Las variables que incrementaron el riesgo de desarrollar la DM2 fueron el SM, hazard ratio (HR) 3,02 (IC 95% 2,14–4,26)  y un FLI superior de 60 HR 4,52 (IC 95% 2,10–9,72).
Además, el FLI superior a 60 estuvo independientemente asociado con la incidencia de DM2. El HR fue de 4,97 (IC 95% 2,28–10,80) una vez ajustado por edad, sexo y nivel educacional en un modelo de regresión, que llego a ser del HR 3,21 (IC 95% 1,45–7,06) una vez ajustado del todo. 
Concluyen que el FLI sería un indicador que evaluaría fácilmente el alto riesgo de debutar con DM2 en pacientes con PRED atendidos en AP, con lo que se podrían aplicar medidas efectivas para prevenir y reducir la progresión de dicho estado a la DM2.

Franch-Nadal J, Caballeria L, Mata-Cases M, Mauricio D, Giraldez-García C, Mancera J, Goday A, Mundet-Tudurí X, Regidor E; PREDAPS Study Group. Fatty liver index is a predictor of incident diabetes in patients with prediabetes: The PREDAPS study.  PLoS One. 2018 Jun 1;13(6):e0198327. doi: 10.1371/journal.pone.0198327. eCollection 2018.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.



jueves, 21 de junio de 2018

Efectos cardiovasculares a largo plazo de los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa

Efectos cardiovasculares a largo plazo de los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa

El gran problema de la diabetes (DM) es la prevención de la complicaciones y en retrasar o prevenir la mortalidad en general (MCC), y sobre todo cardiovascular (MCV), que duplica a la del paciente sin esta alteración metabólica.
Los nuevos fármacos antidiabéticos no insulinicos (ADNI) al margen de su efectividad metabólica (reducción de la HbA1c) deben garantizar que no incrementan estas complicaciones y si es posible que las prevengan.  Sabemos del affaire de la rosiglitazona que aun teniendo un mecanismo que podría mejorar las complicaciones cardiovasculares (CV) al final fue retirado en Europa por que aumentaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y de insuficiencia cardíaca (IC).
En este sentido existen nuevas familias como los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bombo de sodio y glucosa (iSGLT-2), de los que hemos hablado en multitud de ocasiones, que tiene efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular (RCV), al influir sobre la presión arterial (PA), el peso corporal, la glucemia…y directamente sobre el corazón.
Los grandes estudios de no inferioridad CV como el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin
Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) o el CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han mostrado sus efectos beneficiosos en corto espacio de tiempo, sin embargo estos efectos a largo plazo no han sido del todo estudiados. El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina que se concluirá este año, a primera vista, da la sensación que seguirá estos resultados.
Hace poco comentamos el metaanálisis de Consoli A et al   mostrando como tanto los análogos del  Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en la IC, así como en los eventos Cv (EvCV) en los que tanto la  empagliflocina como la canagliflocina tuvieron unas reducciones parecidas; o el metaanálisis de Zheng et al en el que, entre otros, mostraron como los iSGLT-2 se asociaron significativamente con menor mortalidad CV HR 0,79(IC del 95% 0,69 a 0,91), menos IC HR 0,62(IC del 95%: 0,54 a 0,54) y menos IAM HR, 0,86(IC del 95% 0,77 a 0,97) que el grupo control.

Abundando en ello, hoy traemos este metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales que intentan determinar la seguridad CV y no CV de esta familia pero a largo plazo siguiendo una metodología de análisis secuencial (“trial sequential analysis” -TSA) para conocer si reduciendo el error I en éste se confirma sin las conclusiones del mismo son concluyentes. También se evalúa la eficacia de los iSGLT-2 a largo plazo. El metaanálisis se hizo según los preceptos de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Los estudios introducidos, fueran ECA o observacionales, tenían que tener un mínimo de 26 semanas de duración y al menos 2000 pacientes/año de seguimiento en resultados CV.
Se introdujeron 5 estudios con un total de  351.476 pacientes en análisis CV.
Según esto, los iSGLT2 redujeron el riesgo de EvCV mayores HR 0,80(IC del 95% 0,69 a 0,92, p 0,002), MCC HR 0,67(IC del 95% 0,54 a 0,84, p inferior a 0,001), MCV HR 0,77 (IC del 95% 0,60 a 0,98, p 0,03), IAM HR 0,86 (IC del 95% 0,76 a 0,98, p 0,02), hospitalización por IC HR 0,62 (IC del 95% 0,55 a 0,69, p inferior a 0,001) y progresión de albuminuria HR 0,68 (IC del 95% 0,58 a 0,81, p inferior a 0,001).
Sin embargo, no se encontró diferencias en el accidente vásculocerebral (AVC). 
Según el TSA se encontró una evidencia de una reducción en un 20% de los EvCV mayores, MCC, hospitalización por IC con los iSGLT2  pero las evidencias no fueron del todo concluyentes en la MCV.
Con respecto a su eficacia no CV a largo plazo los iSGLT2 redujeron la incidencia de hipoglucemia, y de insuficiencia renal aguda, al tiempo que aumentaban el riesgo de infecciones urinaria y del área genital.
Con ello concluyen y reafirman lo conocido del efecto CV y a nivel renal de los iSGLT-2. Todo ello apoya las recomendaciones de prescribirlo en pacientes con DM2 y antecedentes de EvCV previos o alto RCV.

Zhang XL, Zhu QQ, Chen YH, Li XL, Chen F, Huang JA, Xu B. Cardiovascular Safety, Long-Term Noncardiovascular Safety, and Efficacy of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systemic Review and Meta-Analysis With Trial Sequential Analysis. J Am Heart Assoc. 2018 Jan 20;7(2). pii: e007165. doi: 10.1161/JAHA.117.007165.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1580-1591




domingo, 17 de junio de 2018

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

Tal como comentamos en el post dedicado a los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association cada vez cobra más importancia la utilización de la HbA1c en el 
cribado, el diagnóstico, clasificación y el control de la diabetes mellitus (DM); Sección 2 (pág S13).  Sin embargo, de la misma manera muestran su preocupación por utilizar esta prueba en pacientes con variantes de la hemoglobina tales como la anemia drepanocítica (sickelimia), en situaciones de deficiencia de hierro, en la insuficiencia renal, en pacientes con pérdidas sanguíneas recientes o transfusiones,..  y en aquellas situaciones fisiológica que afectan al recambio de los hematíes. Así, la HbA1c es sensible a la edad, la raza (distinta traducción según niveles de glucemia), la gestación…o en su utilización en el cribado de la prediabetes o la DM en los niños y adolescentes…También presenta interferencias analíticas con la hiperbilirrubinemia, los triglicéridos elevados, leucocitosis…
La HbA1c es un método indirecto de medir la glucemia media en el paciente con DM. Mide la cantidad de Hb glicada generada por su exposición a la glucemia durante la vida del hematíe. La HbA1c no sería más que la transformación en una forma permanente tras una reacción no enzimática a la glicación de ésta tras la exposición  a la HbA0. 
Así mide indirectamente los niveles de glucemia entre 8 a 12 semanas anteriores, teniendo una buena traducción con las complicaciones que la DM produce en su evolución. Hoy en día la HbA1c es considerada el “gold standard” en el control metabólico de la DM, sobre todo en la diabetes tipo 2 (DM2).
Desde hace algún tiempo, y tras el estudio ADAG (A1c Derived Average Glucosa), existen tablas que relacionan la HbA1c y la glucemia media plasmática. Del mismo se dió cuenta en su día en este blog.
La HbA1c tiene además otras ventajas que tienen que ver con el hecho de que el paciente no precisa hacer un ayuno previo, genera menos variabilidad interindividual con respecto a la glucemia al no estar influenciada por los cambios glucémicos súbitos, al tiempo que es más estable  entre la extracción y el procesado de la muestra sanguínea.
Sin embargo, si  la HbA1c es una forma permanente tras la glicación  de la HbA0, existen fracciones de HbA1c transitorias (o revesibles) conocidas como HbA1d (fracción de aldimina) con una cinética mucho más rápida. Ambas la HbA1c y la HbA1d son medibles habitualmente por cromatografía. La primera es considerada un marcador para el control metabólico (y el diagnóstico) y la segunda, sin embargo, un elemento distorsionador en el análisis. Esta fracción lábil ha sido considerada por algunos autores como un marcador biológico en ciertas situaciones que altera la glicación en las horas previas a la extracción sanguínea.
Cuantificar la interacción entre ambas HbA1 y su uso combinado potencial sería una manera más eficaz de evaluar los valores medios de glucemia al tiempo que detectar precozmente la DM con hemoglobinopatías que no se han estudiado hasta el momento. Por ello faltan modelos matemáticos con los que evaluar el papel de la HbA1d como un biomarcador complementario a la HbA1c con el que evaluar los niveles de glucemia. El estudio que comentamos, realizado por investigadores españoles, intenta validar un modelo matemático que describa la interrelación dinámica entre ambas HbA1c en respuesta a las variaciones temporales de la glucemia. Con ello se intenta mejorar la fiabilidad de la estimación glucémica y la aplicación potencial de la HbA1c en combinación con la HbA1c estandarizada.
Para valorar la relación dinámica entre ambas HbA1c el modelo matemático tiene en cuenta el proceso de envejecimiento y de recambio de los hematíes (habitualmente entre 110-120 días). En este envejecimiento se tienen en cuenta dos pasos: 1.- condensación de una molécula de glucosa con un grupo amino de la HbA10 libre produciendo una base con aldimina, la HbA1 lábil (HbA1d). Esta reacción es inestable y se disocia según la glucemia. Y, 2.- la producción de la forma estable con ketoamina con una tasa de reacción mucho más lenta y dando como resultado la HbA1c, que una vez formada permanece de forma irreversible en los hematíes y no desaparece hasta la muerte de éstos.
El objetivo principal fue evaluar la concentración media de glucosa teniendo en cuenta las diferentes fuentes de interferencias o discordancias entre las medidas de glucemia y los niveles de HbA1c. Este estudio proporciona un modelo biomatemático que incorporando la edad de los hematíes y datos clínicos de una amplia cohorte (más de 11.000 pacientes entre con y sin DM), describe la cinética de los dos biomarcadores descritos, la HbA1c y la HbA1d con lo que mejorar la fiabilidad de los mismos.
Hay que decir que es la primera vez que  la HbA1d se incorpora en un modelo matemático (lineal en función de la glucemia) de  como un biomarcador con el que detectar episodios de hiper e hipoglucemia. Así el modelo identifica las relaciones entre la HbA1d y los niveles de glucemia con lo que permite evaluar la evolución temporal de los mismos en el paciente.
Su introducción en la práctica no genera un coste extra al detectarse por cromatografía al  mismo tiempo que  la HbA1c, al tiempo que provee una herramienta más rápida (2-8 horas) que  la HbA1c (precisa evaluaciones cada 2-3 meses) para evaluar los cambios de la glucemia.

León-Triana O, Calvo GF, Belmonte-Beitia J, Rosa Durán M, Escribano-Serrano J, Michan-Doña A, Pérez-García VM. Labile haemoglobin as a glycaemic biomarker for patient-specific monitoring of diabetes: mathematical modelling approach. J R Soc Interface. 2018 May;15(142). pii: 20180224. doi: 10.1098/rsif.2018.0224.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1

Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1473-8. doi: 10.2337/dc08-0545. Epub 2008 Jun 7.


jueves, 14 de junio de 2018

La carga económica mundial global producida por la diabetes seguirá aumentando

La carga económica mundial global producida  por la diabetes seguirá aumentando

La prevalencia de la diabetes mellitus (DM) está aumentado rápidamente a nivel mundial desde hace más de 40 años, es la 15º causa más importante de días de vida perdidos (2015). En este aspecto las aspiraciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de parar o detener el incremento de la prevalencia de la DM en el los objetivos de desarrollo sostenible “Sustainable Development Goal (SDG)” con los que reducir a un tercio la mortalidad prematura por enfermedades no transmisibles en el 2030, se plantean complicadas. Y es que las expectativas no son halagüeñas,  pues las estimaciones realizadas sugieren que el número de individuos con DM entre los 20-79 años se incrementará desde 415 millones en el 2015 (uno de cada once individuos adultos) a 642 en el 2040 (uno de cada diez) permaneciendo la prevalencia específica por edad constante. De ahí que el tema de los costes que esta enfermedad produce sea un tema importante; habitualmente se plantean como costes directos debidos a la atención sanitaria, pero también es importante computar los costes indirectos debidos a la pérdida de productividad y de ganancias económicas…que de alguna manera afectan a la carga económica global que esta enfermedad acarrea. Con todo, es difícil cuantificar los costes si la prevalencia y la  mortalidad por esta patología siguen aumentando.
Este estudio intenta llenar este vacío entre las expectativas y la realidad en los escenarios actuales, incluyendo los diferentes aspectos de costes directos e indirectos estimados en el tiempo, determinando la carga económica global de la diabetes en el 2030 según diferentes escenarios.
Para ello se ha construido, a partir de las estimaciones más recientes (2015), la carga económica total de la DM actual teniendo en cuenta los costes estimados además incluyendo a la África subsahariana.  Para ello se utilizaron las estimaciones en prevalencia y  mortalidad del 2015 de 184 países contenidas en el International Diabetes Federation’s (IDF) Diabetes Atlas (7º edición), excluyendo a Andorra, Dominica, Islas Marshall y Zimbabwe, debido al desconocimiento de la proyección en costes. Se plantearon 6 estratos etarios para cada país (20–29, 30–39, 40–49, 50–59, 60–69, y 70–79 años), por sexo y por conciencia individual de enfermedad.
El objetivo fue, por tanto, estimar la importancia de la DM en la salud global y sus futuras consecuencias económicas en el 2030 y bajo la perspectiva del SDG y el plan de la OMS para la prevención y control de enfermedades no transmisibles entre 2013-2020.
Para ello se modeló la carga económica de la DM sobre el producto interior bruto (GDP) en individuos entre 20-79 años usando datos epidemiológicos y demográficos disponibles y las más recientes previsiones del GDP de los 180 países. Para ello se asumieron 3 escenarios en prevalencia y mortalidad por DM. 1.- Solo incremento de la urbanización y edad de la población (escenario inicial); 2.- incremento en la línea de las tendencias previas (escenario en tendencias pasadas); y 3.- Objetivos mundiales globales alcanzados (escenario de objetivos),
Según esto la carga económica global se incrementó de 1,3 trillones de dólares (USA) (IC 95% 1,3-1,4) en el 2015 a 2,2 trillones (IC 95% 2,2-2,3) en el inicio, a 2,5 trillones (IC 95% 2,4-2,6) por tendencia pasada y 2,1 trillones (IC 95% 2,1-2,2) según objetivos según los diferentes escenarios en el 2030.
Si esto se traduce en un aumento de los costes según el GDP mundial de 1,8  (IC 95% 1,7-1,9) en el 2015 a un máximo de 2,2% (IC 95% 2,1-2,2).
Con ello concluyen que existirá un importante incremento en los gastos en el 2030 a consecuencia de la DM. Aún cumpliendo los objetivos, disminuyendo la mortalidad a un tercio y la prevalencia por edad y sexo a niveles del 2010,  la carga económica en el 2030 se no disminuirá, creen que se incrementará en un 61% con respecto al 2015. 
Se plantea aplicar políticas sanitarias urgentes para preparar a los sistemas de seguridad social con el que mitigar los efectos que la DM producirá en ellos.

Bommer C, Sagalova V, Heesemann E, Manne-Goehler J, Atun R, Bärnighausen T, Davies J, Vollmer S. Global Economic Burden of Diabetes in Adults: Projections From 2015 to 2030. Diabetes Care. 2018 May;41(5):963-970. doi: 10.2337/dc17-1962. Epub 2018 Feb 23.

domingo, 10 de junio de 2018

Los pacientes con diabetes no mueren solo de complicaciones cardiovasculares

Tendencias en la mortalidad en adultos con y sin diabetes (DM) en los Estados Unidos (EE.UU): un análisis epidemiológico de los datos de las encuestas nacionales. Un Comentario de Enrique Carretero

La DM se asocia con un aumento de aproximadamente el 75% en la tasa de mortalidad total en adultos. Aunque las enfermedades cardiovasculares (ECV) han sido históricamente las mayores causantes de esta mortalidad, la DM está asociada con un mayor riesgo de muerte por una amplia gama de causas, incluyendo DM, enfermedades renales, cáncer, infecciones, enfermedades hepáticas y otras causas externas.
En adultos estadounidenses diagnosticados de DM, el índice de las complicaciones relacionadas con las ECV disminuyó más que otros tipos de morbilidades desde 1990 hasta 2010, aumentando la importancia relativa de otras complicaciones y patologías, como por ejemplo, enfermedades renales, cáncer y afecciones relacionadas con el envejecimiento. 
Además las grandes reducciones en las complicaciones diabéticas han alterado la morbilidad relacionada con la DM en los EEUU. Sin embargo, no está claro si estos cambios en la morbilidad van acompañados de cambios en las causas de muerte entre las personas con DM. Hasta ahora ningún estudio había evaluado la mortalidad por causa específica entre personas con DM en los EE.UU.
Los datos de los registros estadísticos nacionales sugieren que la tasa de mortalidad atribuida a la DM disminuyó un 16% de 2000 a 2010. Sin embargo, las muertes causadas por la DM son difíciles de interpretar debido a varios factores que distorsionan los registros existentes. Por ello, la determinación de las causas y tendencias de la muerte asociadas con la DM requiere datos de mortalidad basados en cohortes de personas. 
Este estudio es el primero que investiga las tendencias en EEUU en la casuística de mortalidad en DM y las compara con las presentadas por los no DM. Usando datos de los archivos de la Encuesta Nacional de Salud de EEUU desde 1985 a 2015, se estimó las tasas de mortalidad según: todas las causas (MCC), causas vasculares (MCV), no vasculares, oncológicas y no oncológicas en adultos con y sin DM.
Los adultos con DM tuvieron tasas de mortalidad significativamente más altas durante todo el período de evaluación respecto a los adultos sin DM pero se detectó una gran reducción de la MCC y  MCV en la población con DM que podría ser el resultado de un manejo más agresivo del control glucémico y de los factores de riesgo. 
A pesar de que las complicaciones vasculares siguen siendo el mayor contribuyente individual a la mortalidad, prácticamente toda la disminución de la tasa de mortalidad en los pacientes con DM fue causada por la reducción de las muertes por enfermedades vasculares. Esta disminución de las tasas de MCV lleva a una diversificación de las causas de mortalidad en los pacientes DM con implicaciones para el manejo clínico, la prevención y la monitorización de la enfermedad.
A pesar de que mejora el pronóstico en ambos grupos: con y sin DM, las reducciones fueron mayores para las personas con DM, con lo que se reduce a la mitad el exceso de riesgo de mortalidad de la DM y se confirma el nuevo papel que juegan otras causas no vasculares en la mortalidad de los pacientes con DM.       
En resumen, estas estimaciones de la mortalidad en EEUU confirman que el exceso de riesgo de la muerte por DM es multicausal y reflejan los efectos multiorgánicos de la DM y sus riesgos subyacentes. A pesar de esta reducción del riesgo relativo de MCC y de MCV  la carga de mortalidad que supone la DM no está disminuyendo debido al aumento de la esperanza de vida y el aumento en los años de evolución con la enfermedad en estos pacientes.
Estos resultados hallados en EEUU sobre la diversificación de la morbilidad y mortalidad asociada con la DM probablemente no sean extrapolables a otros países, como el nuestro, donde los factores de riesgo, el estado de salud de la población general, la atención médica y las políticas sanitarias difieren respecto a los de EEUU.
Dada la alta prevalencia de la DM y el aumento de los años de evolución con esta enfermedad la creciente diversificación de las causas de muerte entre las personas con DM tiene implicaciones importantes para el desarrollo de futuras terapias y enfoques de salud pública con el objetivo de reducir la morbimortalidad relacionada con la DM.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Etiquetas: mortalidad, epidemiologia, enfermedades cardiovasculares, EEUU.
Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3. 



Nota del admnistrador:
En octubre el año pasado ya nos hicimos eco de este cambio de tendencia dado los datos aportado por el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) en la mortalidad del paciente con diabetes en Norteamérica. Años antes nos habíamos percatado de los cambios en los objetivos intermedios (Stark Casagrande et al) del paciente americano con diabetes (DM) también por el NHANES.
En dicho post comentábamos las tasas de supervivencia en adultos con DM2 del NHANES entre 1999-2010, las causas de muertes y los posibles cambios. Según éste la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos 1999-2004 y 2005-2010 se redujo un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca.  Y lo más importante que si se comparaba con los individuos no DM no se encontraron  diferencias significativas en las tasas estandarizadas acumuladas a nivel cardiovascular en los años 2005-10 entre pacientes con DM o sin DM. Algo que no se produjo en el período entre 1999-2004. Sorprendentemente, en aquel análisis  la causa principal de muerte entre los pacientes con DM  fue el  cáncer en el período de 2005-10, algo que contrasta con el período entre 1999-2004 que fue la MCV.
Todo ello daba pie a pensar que el mejor tratamiento, los mejores indicadores intermedios se está traduciendo en un cambio epidemiológico en la tendencia de mortalidad del paciente con DM2 aunque no en la mortalidad total. Este estudio que comenta Enrique Carretero va en este sentido.

Mateu Seguí Díaz

Tsujimoto T1, Kajio H1, Sugiyama T2,3.Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]

Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 




jueves, 7 de junio de 2018

La diabetes tipo 2 de inicio temprano tiene más factores de riesgo cardiovascular

La diabetes tipo 2 de inicio temprano tiene más factores de riesgo cardiovascular

Los cambios de los estilos de vida (MEV) de las sociedades occidentales han hecho aparecer padecimientos cada vez más pronto, que como la diabetes tipo 2 (DM2) se presentaba en edades más avanzadas. El rápido crecimiento de la prevalencia de esta anomalía metabólica se está produciendo en edades cada vez más jóvenes. La razón se achaca al sedentarismo y a la obesidad consecuente con este y a dietas cada vez más calóricas. La llamada diabesidad es cada vez más frecuente en nuestra sociedad. Señalan que al mismo tiempo que aumentaba en un 70% la obesidad en los jóvenes entre 18-29 años en EEUU en los 1990  lo hacía en la misma proporción la DM2 en individuos entre 30-39 años.
Es por ello que preocupe un nuevo tipo de DM2, aquella que debuta precozmente antes de los 45 años de edad frente a aquel que consideramos que se diagnostica más allá de esta edad (el debut habitual). Y es que es conocido que la complicación cardiovascular (CV) es más grave en pacientes con debuts precoces que en pacientes con DM2 diagnosticada en edades habituales, dado que en aquellos se reúnen más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de manera más precoz.
El objetivo de este estudio es el de evaluar la relación entre la edad del diagnóstico, las características clínicas en dicho momento, las tendencias en los FRCV desde el inicio y tras el diagnóstico y por último conocer si existen diferencias aparentes que podrían estar interrelacionadas (sea el índice de masa corporal –IMC-, los lípidos…) o si podría haber una explicación por los diferentes tratamientos utilizados (sean las estatinas o los fármacos antidiabéticos...).
Se trata por tanto de un estudio observacional descriptivo de la evolución de los FRCV desde el diagnóstico de los pacientes con DM2 utilizando una base de datos poblacional Sueca, la
Swedish National Diabetes Register (NDR).
La población utilizada consistió en 100.606 personas con diagnóstico reciente de DM2 incluidas en el NDR entre los años 2002-2012, durante un seguimiento medio de 2,8 años. El estudio analítico se realizó utilizando un modelo estadístico lineal de efectos mixtos para factores de riesgo continuos y un modelo lineal generalizado mixto utilizando una función de enlace logístico para factores de riesgo dicotómicos.
Según este análisis en los individuos diagnosticados de DM2 más jóvenes (18-44 años de edad) hubo más varones y con un IMC mayor (media 33,4 kg/m2) al diagnóstico y en el seguimiento en comparación con todos los demás grupos (aquellos diagnosticados entre 45-74 años, en 60–74 o en mayores de 75 años, p inferior a 0,05) siendo alrededor de 5 kg/m2 de IMC mayor en aquellos que el grupo más viejo.
Aunque los patrones de HbA1c fueron similares entre todos los grupos encontraron diferencias de hasta 5 mmol/mol (0,45%) de HbA1c entre dos grupos a los 8 años tras el diagnóstico (p inferior a 0,05). Además los individuos diagnosticados más jóvenes tuvieron alrededor de 0,7 mmol/l más valor de  triglicéridos, y alrededor de 0,2 mmol/l menos HDL-colesterol en el momento del diagnóstico en comparación con el grupo de mayor edad. Estas diferencias se prolongaron varios años tras el diagnóstico. Hay que decir que estos grupos más jóvenes recibieron menos fármacos antidiabéticos y sobre los FRCV.
Las diferencias en el IMC, la glucemia y los niveles lipídicos se mantuvieron en el tiempo tras ajustarlos por confusores potenciales como la educación, país de nacimiento, estado civil y tratamientos recibidos según la edad.
Concluyen que los individuos más jóvenes diagnosticados de DM2 eran con mayor frecuencia obesos, tenían un perfil lipídico peor, mayores niveles de HbA1c y un deterioro más rápido del control glucémico en comparación con individuos que desarrollaron la DM2 en edades más tardías. 
Unas diferencias que se mantuvieron varios años tras el diagnóstico.


Steinarsson AO, Rawshani A, Gudbjörnsdottir S, Franzén S, Svensson AM, Sattar N.  Short-term progression of cardiometabolic risk factors in relation to age at type 2 diabetes diagnosis: a longitudinal observational study of 100,606 individuals from the Swedish National Diabetes Register. Diabetologia. 2018 Mar;61(3):599-606. doi: 10.1007/s00125-017-4532-8. Epub 2018 Jan 9.


domingo, 3 de junio de 2018

La acidosis láctica en paciente con diabetes con metformina y riesgo de insuficiencia renal aguda

La acidosis láctica en paciente con diabetes con  metformina y  riesgo de insuficiencia renal aguda


Parece mentira que aún se hable y se investigue sobre un fármaco clásico como es la metformina (MET) y su relación con el riesgo de presentar acidosis láctica (AL). Un  tema, que por otro lado hemos tratado en infinidad de post, pero que aún sigue dando que hablar.
Una complicación extremadamente rara (entre 23-30.000 personas y año tomando MET)  pero fatal en un 50%. Además los casos de AL detectados se han dado en sobredosificaciones de MET o en aumentos súbitos de la concentración de este fármaco en la sangre debidos a insuficiencia renal aguda (IRA) o deshidrataciones (evitar, por tanto, en casos de diarrea o vómitos). 
Hace poco hablamos del estudio de Lalau JD et al en el que demostraba que prescribir pero dosificar la MET en la enfermedad renal crónica (ERC), es seguro en estadios moderados o graves.
Y es que la MET no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y solo se elimina por los riñones, por lo que tiende a acumularse. Si a esto le añadimos que existe una relación entre la MET y el metabolismo del lactato inhibiendo la conversión del lactato por vía de la gluconeogénesis entre otros mecanismos, podemos pensar en el aumento de esta sustancia. Un incremento de lactato que aumentara el riesgo de acidosis láctica en los pacientes que ingieren MET con una ERC moderada/grave y que no ajustan las dosis de MET. Con todo, el mecanismo de porqué se produce la AL no es bien conocido pues se cree que la MET actuaría inhibiendo la mecanismos respiratorios de compensación y estimularía el metabolismo anaerobio, además de la acumulación del lactato.
Con todo, en el 2016 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) retiraron la contraindicación de la utilización de la MET en los estadios 3A y 3B (
filtrado glomerular estimada -FGe- 45-59, 30-44 ml/min/1,73m2). Según el estudio comentado, las dosis de MET en la ERC deberían ser de 1500 mg (0,5 gr mañana y 1 gr noche) en el estadio 3A, de 1000 mg (0,5 gr mañana y 0,5 gr noche)  en el 3B, y de 500 mg en el estadio 4. Con ello se garantiza que la hiperlactasemia (superior a 5 mmol/l) estará ausente.
El estudio que comentamos trata de investigar los efectos de la IRA sobre las concentraciones de lactato y de ácido láctico en pacientes que utilizaban MET frente a los que no, en una cohorte del Reino Unido prospectiva importante. La cohorte utilizada es la del Research Tayside (GoDARTs) de aproximadamente 18.000 personas seguida entre enero del 1994 y marzo del 2014. Todos ellos mayores de 18 años a los que se les midieron la concentración de lactato; definiendo a la AL como una concentración de lactato superior a 5 mmol/l junto con una concentración de bicarbonato inferior a 18 mmol/l. Los estadios del IRA se clasificaron en tres según  la reciente clasificación del “Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)” y según la ERC en los 5 estadios conocidos.
El objetivo fue investigar la relación entre la IRA, la concentraciones de lactato y el riesgo de acidosis láctica en aquellos individuos expuestos a la MET, según un estudio caso-control de base poblacional de 1746 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y 846 sin esta condición a los que se les midió los niveles de lactato con o sin IRA entre los años 1994-2014. Para analizar el riesgo de AL y de concentración de lactato  se utilizó un método estadístico de regresión lineal y de efectos mixtos.
En este seguimiento se detectaron 82 casos de AL. En los pacientes con DM2, aquellos tratados con MET tuvieron una mayor incidencia de AL, 45,7 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 35,9-58,3) en comparación con aquellos que no lo estaban 11,8 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 4,9-28,5). 
Según ésto las concentraciones de lactato fueron 0,34 mmol/l más alta en el grupo expuesto a la MET que en el que no (p inferior a 0,001). 
En cuanto al riesgo de AL fue más alta en el grupo de la MET, siendo su odds ratio (OR) de 2,3 (p 0,002) que fue incrementándose según la gravedad de la IRA; así en el estadio 1 el OR fue de OR 3 (p= 0,002); en el estadio 2 OR 9,4 (p inferior a 0,001) y en el estadio 3 OR 16,1 (p inferior a 0,001).
Con ello concluyen que existe una clara asociación entre la MET,  la acumulación de lactato y el riesgo de AL. Esta relación es más potente en aquellos IRA más avanzada. La ingestión de MET duplica el riesgo de AL con respecto a los que ingirieron MET, tuvieran DM2 o no.
El 80% de los casos de AL tuvieron el sustrato de una IRA.
Según esto, y dejando al margen las consideraciones y recomendaciones en la ERC, el riesgo de IRA debe preverse para con ello evitar la ingesta de MET y prevenir la AL.

Connelly PJ, Lonergan M, Soto-Pedre E, Donnelly L, Zhou K, Pearson ER. Acute kidney injury, plasma lactate concentrations and lactic acidosis in metformin users: A GoDarts study. Diabetes Obes Metab. 2017 Nov;19(11):1579-1586. doi: 10.1111/dom.12978. Epub 2017 Jul 5.

Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3):547-553. doi: 10.2337/dc17-2231. Epub 2018 Jan 5.


jueves, 31 de mayo de 2018

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.

domingo, 27 de mayo de 2018

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

Se sabe de las propiedades beneficiosas de la lactancia materna (LM) en el lactante y en la mujer que lacta. Sin embargo, al margen de las propiedades de la LM en la mama de la mujer, ésta tiene propiedades a nivel hormonal en el mismo momento de la LM y metabólicas a corto y largo plazo que pueden afectar a la insulinoresistencia y con ello al riesgo de debutar o no con la diabetes tipo 2 (DM2)
El embarazo en sí se considera un estado de insulinoresistencia con cambios en las fluctuaciones glucémicas, en la secreción de insulina y en la concentración de triglicéridos. Tras el parto, con la LM se reducen los niveles de insulina, cambian los niveles de triglicéridos y de glucosa  y se modifican los depósitos grasos en los tejidos. Existe la sospecha que estos cambios pueden mantenerse en el tiempo, y estudios epidemiológicos a largo plazo muestran reducciones en el riesgo de DM2 de entre un 3-15% por año de LM, y de 20% por cada 6 meses suplementarios  de LM en mujeres del norte de Europa o asiáticas. Sin embargo, todos ellos son diagnósticos hechos a partir de encuestas autoadministradas sin comprobación bioquímica. Así mismo, en éstas no se consideró el factor de confusión de haber presentado una diabetes gestacional (DG), un factor ulterior de DM2 tras el parto. Análisis posteriores con la presencia de DG  tampoco encontraron asociación. A su vez, se introdujeron sesgos debidos al no tener en cuenta otros factores de riesgo del síndrome metabólico, de resultados perinatales, y diferencias en la LM según la edad de la mujer…y sobre todo seguimientos bioquímicos a más largo plazo. Un estudio de Gunderson EP en mujeres con DG  encontró que la intensidad de la LM y la duración de ésta se asociaba entre un 34-57% menor  incidencia de DM2 según test de sobrecarga oral a la glucosa (SOG).
El estudio Coronary Artery Risk Development Study in Young Adults (CARDIA)  que comentamos viene a llenar estos huecos dejados por los estudios anteriores; o sea evaluar prospectivamente la progresión a DM en mujeres de raza blanca o negra durante 30 años (1986-2016), haciendo múltiples evaluaciones de SOG y de otros factores de riesgo (en más de 7 ocasiones) desde la preconcepción hasta después del destete y en el periodo de la infancia. La hipótesis de partida fue que cuanto mayor es el período de LM menor es la incidencia de la DM2 en las mujeres hasta la edad media de la vida.
Se trata de un estudio multicéntrico realizado en 5.115 personas adultas entre 18-30 años entre los años 1985 y 1986 (2.787 mujeres, 52% raza negra) de cuatro áreas geográficas de EEUU, de las que 1.238 se incluyeron en el análisis. Se tuvieron datos bioquímicos de antes de la gestación, medidas cardiometabólicas, de DG, y de estilos de vida. Los tiempos de exposición a la LM se evaluaron en “sin LM”, “0-6 meses”, “6 meses y menos de 12 meses” y “12 meses o más”, acumulados entre todos los nacimientos tenidos durante los 30 años. Se determinó las tasas de incidencia y las tasas de riesgo aleatorio ajustado (RHa) según un modelo de regresión múltiple según diversas variables bioquímicas, sociodemográficas…
Las 1.239 mujeres incluidas en el análisis tenían una edad media de 24,7 ± 3,7 años y 615 eran de raza negra. Hubo 182 casos de DM2 durante el seguimiento de 27.598 personas/año y una incidencia global de 6,6 casos por 1000 personas/año (IC 95% 5,6-7,6), que en las mujeres con DG fue de 18,0 (IC 95% 13,3-22,8) y en aquellas sin DG de 5,1 (IC 95% 4,2-6,0) (p por diferencia inferior a 0,001).
La duración de la LM mostró una potente e inversa asociación con la incidencia de DM2, el RHa frente a no LM fue de  0,75 (IC 95%  0,51-1,09) entre los 0-6 meses,  entre 6 y 12 meses de 0,52 (IC 95%  0,31-0,87), y en 12 o más meses de 0,53 (IC 95% 0,29-0,98), (p por tendencia fue 0,01).
No se encontró evidencia de modificación del efecto según la raza, DG o paridad.
Concluyen que la duración de la LM tiene una evidencia bioquímica,  longitudinal e independiente relacionada con una menor incidencia de DM. Con todo, se precisan más investigaciones para descubrir los mecanismos fisio-patológicos que explicarían esta relación.

Gunderson EP, Lewis CE, Lin Y, Sorel M, Gross M, Sidney S, Jacobs DR Jr, Shikany JM, Quesenberry CP Jr.  Lactation Duration and Progression to Diabetes in Women Across the Childbearing Years: The 30-Year CARDIA Study. JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):328-337. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.7978.

 Gunderson EP, Hurston SR, Ning X, Lo JC, Crites Y, Walton D, Dewey KG, Azevedo RA, Young S, Fox G, Elmasian CC, Salvador N, Lum M, Sternfeld B, Quesenberry CP Jr; Study of Women, Infant Feeding and Type 2 Diabetes After GDM Pregnancy Investigators. Lactation and Progression to Type 2 Diabetes Mellitus After Gestational Diabetes Mellitus: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2015 Dec 15;163(12):889-98. doi: 10.7326/M15-0807. Epub 2015 Nov 24.