Comentario del Dr. Javier Díez Espino (@DiezEspino)
En este simposio realizado el 21 de junio se expusieron las novedades de una nueva familia de fármacos, la de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 no peptídicos (arGLP-1np) basados en moléculas pequeñas. Se revisaron las consideraciones de diseño para moléculas pequeñas en el contexto de la estructura y función del receptor GLP-1, así como la rápida expansión del desarrollo clínico de agonistas no peptídicos y la evidencia clínica disponible. (Seguir leyendo)
Si bien los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (arGLP-1) han revolucionado el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y sus complicaciones asociadas, salvo semaglutida oral, solo están disponibles como fármacos inyectables basados en péptidos. Los arGLP-1np ofrecerían ventajas, como la biodisponibilidad oral y la comodidad en su administración y dosificación.
El Dr. Julio Rosenstock, MD, Senior Scientific Advisor for Velocity Clinical Research, Director of Velocity’s site at Medical City Dallas, and Clinical Professor of Medicine at the University of Texas Southwestern Medical Center, presentó los resultados del ensayo clínico aleatorizado, controlado, doble ciego con placebo de fase 3 ACHIEVE-1, que evaluó orforglipron, un arGLP-1np, como monoterapia en personas con DM2 sin tratamiento farmacológico previo y con mal control glucémico, que ha sido publicado simultáneamente en New England Journal of Medicine.
En este ensayo se asignó aleatoriamente a los 559 participantes en una proporción 1:1:1:1 para recibir orforglipron en una de tres dosis (3 mg, 12 mg o 36 mg) o placebo una vez al día durante 40 semanas. Los participantes estaban tratados únicamente con dieta y ejercicio, con un nivel de HbA1c 7-9,5% (una media de 8%) y un IMC ≥23,0 kg/m². El criterio de valoración principal fue la variación del nivel de HbA1c desde el inicio hasta la semana 40. Un criterio de valoración secundario fue el cambio porcentual en el peso corporal. El nivel medio de HbA1c a las 40 semanas fue del 6,5 al 6,7% con orforglipron. La diferencia media estimada con respecto al placebo fue de -0,83 puntos porcentuales (IC del 95%: -1,10 a -0,56) con la dosis de 3 mg, de -1,06 puntos porcentuales (IC del 95%: -1,33 a -0,79) con la dosis de 12 mg y de -1,07 puntos porcentuales (IC del 95%: -1,33 a -0,81) con la dosis de 36 mg (p < 0,001 para todas las comparaciones). El cambio porcentual en el peso fue del -4,5% con la dosis de 3 mg, del -5,8% con la dosis de 12 mg, del -7,6% con la dosis de 36 mg y del -1,7% con placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron eventos gastrointestinales de leves a moderados relacionados con el aumento de dosis del fármaco y comparables a los de los arGLP-1. No se reportaron hipoglucemias graves.
Además de ACHIEVE-1, se está investigando orforglipron en la DM2 en combinación con metformina (ACHIEVE-2) o una insulina (ACHIEVE-5), y se está comparando con semaglutida oral (ACHIEVE-3). También se está comparando orforglipron con insulina glargina en personas con DM2 con obesidad/sobrepeso y mayor riesgo cardiovascular (ACHIEVE-4).
El Dr. Rosenstock afirmó que: "Si bien las comparaciones entre estudios son sugerentes y deben validarse en ensayos clínicos aleatorizados directos", los datos de ACHIEVE-1, PIONEER-1 y SUSTAIN-1 sugieren que el orforglipron y la semaglutida oral/inyectable inducen mejoras similares en la HbA1c y la pérdida de peso.
La Dra. Denise Wootten, PhD, Professor in the Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences at Monash University, Australia, revisó la estructura y el mecanismo de señalización de los receptores de GLP-1, diana de agonistas peptídicos y no peptídicos y sus diferencias.
Promover la secreción de insulina (INS) en el páncreas, reducir la ingesta de alimentos mediante su acción en el cerebro y retrasar el vaciamiento gástrico son los efectos bien conocidos que convierten a la vía de señalización de GLP-1 en una diana clínica para el tratamiento de la DM2.
La compleja señalización que exhibe el receptor de GLP-1 da lugar al concepto de agonismo sesgado, explicó. El agonismo sesgado se refiere a cómo diferentes cascadas de señalización pueden ser activadas, mediando diversas combinaciones de efectos fisiológicos, por diferentes agonistas que actúan sobre el mismo receptor.
Describió los desafíos asociados con los miméticos peptídicos de GLP-1: esta clase de agonistas generalmente se administran en forma de inyectable, son costosos y tienen una estabilidad limitada, lo que requiere una cadena de frío.
Los arGLP-1np pueden ayudar a abordar estas desventajas. Sin embargo, diseñar moléculas pequeñas que puedan inducir cambios similares a los potenciados por los miméticos peptídicos de GLP-1 más grandes es un desafío. No obstante, las moléculas no peptídicas, basadas principalmente en dos estructuras de ligandos estructurales, han avanzado en la línea de desarrollo clínico. Añadió que, si bien los agonistas peptídicos siguen dominando el campo, se están desarrollando nuevos agonistas no peptídicos prometedores en ensayos clínicos.
Finalmente, la Dra. Tina Vilsbøll, MD, DMSc, Clinical Professor of Endocrinology and Head of Clinic at the Steno Diabetes Center, Denmark, revisó la evidencia clínica de los agonistas no peptídicos del receptor GLP-1.
Hay más de 200 compuestos terapéuticos diferentes relacionados con el GLP-1 en desarrollo, tanto en entornos preclínicos como clínicos. Destacó la rápida expansión de los agonistas no peptídicos, de los cuales una docena o más se encuentran actualmente en investigación clínica.
Revisó los datos de los agonistas no peptídicos que han pasado a estudios de fase 3: orforglipron, CX11 (VCT220), con un estudio de fase 3 con personas obesas en China y en otro estudio de fase 2 con personas obesas/sobrepeso en Estados Unidos, y HRS-7535 con estudios de fase 1, fase 2 y fase 3 (OUTSTAND-1 y OUTSTAND-2) en diabetes tipo 2. También destacó los datos de fase 2 de otros arGLP-1np, como aleniglipron, RGT-075, RGT-076, AZD5004 y TERN-601. Los datos de la fase 2 de orforglipron, publicados en 2023, mostraron que este agonista, el primero en su clase, estaba sesgado hacia la activación de la proteína G frente al reclutamiento de beta-arrestina y podía administrarse por vía oral sin restricciones de alimentos o agua. Asimismo, refirió aspectos desconcertantes o no resueltos de la actividad clínica y la administración de los arGLP-1np: la falta de restricciones de alimentos y agua con estas terapias orales; su impacto en la función hepática, con una disminución de las enzimas hepáticas; esquivar los problemas de suministro, aunque el proceso de fabricación aún requiere una síntesis de varios pasos; las náuseas como efecto secundario; y la disminución de la presión arterial.
Comentario
En definitiva, se abren nuevas puertas al tratamiento de la DM2, de la obesidad y de sus complicaciones asociadas. Fármacos eficaces, más sencillos de administrar, que no requieran del mantenimiento de la cadena de frío, que puedan evitar el desabastecimiento y sean accesibles. Ya tenemos resultados de estudios en fase 3, aunque todavía hacen falta muchos más. Parece que la cosa promete. Permanezcan atentos.
Referencia:
Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, Eyde S, Cox D, Wu WS, Liu R, Li J, Fernández Landó L, Denning M, Ludwig L, Chen Y; ACHIEVE-1 Trial Investigators. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, in early type 2 diabetes. N Engl J Med. 2025 Jun 21. doi: 10.1056/NEJMoa2505669. Epub ahead of print. PMID: 40544435.Enlace a PubMed
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