¿El fin del imperio de la insulina? Decididamente NO

Comentario del Dr. Javier Díez Espino (@DiezEspino)

Los nuevos fármacos (iSGLT2 y arGLP-1) están revolucionando el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y sus complicaciones, pero también, de paso, el de otras patologías como la obesidad, ERC o la IC en pacientes sin DM. Además, aportan un fácil manejo, bajo riesgo de hipoglucemia y ayudan a la pérdida de peso. ¿Eso quiere decir que el papel de la insulina basal (IB) en el tratamiento de la DM2 camina hacia la irrelevancia? Sin la menor duda la respuesta es NO.

Pero no es menos cierto que ya no está en la primera línea de forma exclusiva cuando la modificación del estilo de vida y los fármacos orales resultan insuficientes. El artículo comentado hoy revisa de forma elegante el papel clave de la secreción de IB en la fisiología de la regulación de la glucosa y su alteración en la DM2, analiza cómo la sustitución de IB puede restaurar un patrón glucémico más normal y el desarrollo de nuevas formulaciones de IB para este propósito; y, finalmente, explora el papel futuro de IB en el avance de la terapia individual en la era actual de arGLP-1 e iSGLT2, y en combinación con estos nuevos medicamentos (asociaciones que se revisan extensamente en el artículo). (Sigue leyendo...)

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Este año se cumplen 100 años del descubrimiento de la insulina (INS) y sigue siendo un tratamiento necesario para muchas personas con diabetes (DM). Los avances terapéuticos van desde nuevas moléculas a nuevos dispositivos de administración. 

Aún no se han observado ventajas claras en el uso de las INS análogas (INSAL) sobre las INS humanas (INSH) en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparativos que se han realizado en la eficacia de la reducción glucémica. No obstante, las INSAL pueden ofrecer una mayor flexibilidad, con menos dosis y menos hipoglucemia. El estudio de Lipska et al. concluye que en pacientes con diabetes tipos 2 (DM2) en el mundo real la iniciación con INS basal (INSB) tipo INSAL en comparación con INS NPH (Neutra, Protamina y Hagedorn,) no se asoció con una reducción del riesgo de hipoglucemia en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. En el análisis de Bradley et al. los pacientes ancianos en tratamiento con INSAL estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que los que utilizaban INS NPH. 

Sin embargo, se sabe poco sobre los patrones recientes de uso de INS en los Estados Unidos (EEUU). Para responder a este objetivo analizamos un estudio transversal que incluyó a pacientes cuyos datos se recopilaron en el Health National Disease and Therapeutic Index (NDTI), una base de datos de todos los pagadores y, por lo tanto, incluye las visitas que se pagan de su bolsillo, así como las que cubren los pagadores, incluidos Medicare, Medicaid y aseguradoras comerciales. Participan unos 4.800 médicos (muestra seleccionada aleatoria) y proporciona información representativa de diagnóstico y prescripción en sus consultorios. Datos disponibles desde el 1 de enero de 2016 hasta el 31 de diciembre de 2020. 

El análisis de INS incluyen las siguientes categorías: moléculas de INS ( regulares –INSR-, NPH, lispro, glulisina, glargina –INSG-, detemir, degludec –INSDEGL- y aspart), acción farmacocinética (corta, rápida, intermedia, prolongada o premezclada), tipo de INS (INSH, análoga o biosimilar), y administración (vial / jeringa o dispositivo de pluma). También observaron los porcentajes de visitas de tratamiento para la INS en comparación con el número total de visitas de tratamiento cada año.

Hubo 27.860.691visitas de tratamiento con INS entre el 2016-20. Entre los pacientes con INS en el 2020, el  43,9% entre 60 y 74 años de edad, el 52,4% entre los hombres; el 58,4% entre pacientes blancos; un 17,9% entre pacientes negros y el 15,5% entre los pacientes hispanos.

Entre las clases de INS: la de acción prolongada (INSAL) (INSG, levemir o INSDEGL) representó aproximadamente dos tercios de las visitas de tratamiento cada año entre 2016 y 2020. La INSR representó el 21,2% y el 16,5% respectivamente. La INS premezclada el 7,7% y el 6,0%. La INSH acción intermedia y de acción corta (INS NPH y INSR) fue una proporción muy pequeña de visitas de tratamiento. 

Las INSAL (INSG, levemir, INSDEGL, lispro, aspart, glulisina, premezclas) representaron más del 80% del total de visitas de tratamiento en todos los años. La INSH (INS NPH, INSR, y humana premezclada) el 7,3% de las visitas en 2016 y el 5,5% en 2020. La INS biosimilar (INSG y lispro) que se aprobó en 2015, aumentó del 2,6% el 2017 al 8,2% el 2020. Además, el uso de INS más antiguas disminuyó (81,9% al 59,1%) y el uso de INS más nuevas aumentó de manera constante (18,1% al 40,9%) entre 2016 y 2020. 

La INSG fue la más utilizada que representó aproximadamente la mitad del total de visitas de tratamiento en todos los años. 
La INSDEGL representó el 17,4%, la INS lispro el 9,5%, la INS detemir el 4,8%, la INS aspart el 6,9% , las INSAL premezcladas el 3,4% , las INSH premezcladas el 2,7%, la INSR el 2,2% , y la INS NPH el 0,6%.
Las visitas de tratamiento para las plumas de INS aumentaron del 36,1% en 2016 al 58,7% en 2020, mientras que el uso de viales/jeringas de INS disminuyeron en paralelo (el 63,9% en 2016 y el 41,1% en 2020). 

Es de destacar que encontramos que el uso de INS disminuyó en 2020. La pandemia de COVID-19 ha afectado el acceso a la atención y puede haber contribuido a la reducción de las visitas de tratamiento con INS y la utilización de la atención médica.

Uno de los puntos fuertes de este estudio es el uso de una gran base de datos que incorpora datos de visitas a clínicas ambulatorias. A diferencia de otras bases de datos nacionales, que se centran en los gastos y la utilización de medicamentos recetados en farmacias minoristas. Además, se investigó las tendencias en el uso de INS tanto por molécula específica como por clase de INS.
Entre sus limitaciones: los datos no permiten determinar si el uso de INS fue apropiado de acuerdo con las pautas actuales. Al tratarse de un estudio transversal, no se puede seguir a las personas a lo largo del tiempo para comprender los componentes dinámicos del inicio o el uso del tratamiento incluida la adherencia. 

Finalmente, el efecto de la pandemia de COVID-19, no se analizan comparativas anteriores.

Un conocimiento profundo de las tendencias recientes en el uso de INS son de gran relevancia para los pacientes, los médicos y los responsables políticos en favor de los pacientes con DM. Interesante y detallado artículo de uso de INS pero nos falta un análisis pormenorizado de los costos. 

Sarkar S, Heyward J, Alexander GC, Kalyani RR. Trends in Insulin Types and Devices Used by Adults With Type 2 Diabetes in the United States, 2016 to2020. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2128782. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28782. PMID: 34636912; PMCID: PMC8511976.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visitsor Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jul 3;320(1):53-62. doi: 10.1001/jama.2018.7993. PMID: 29936529; PMCID: PMC6134432.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE

#EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En el ADA virtual 2021 la presentación del estudio por David M. Nathan nos dejó un regusto amargo con cierta desilusión como ya hemos comentado previamente en el blog. Los resultados macrovasculares se quedaron en el tintero aportando unos resultados parciales poco “justificados”, en mi opinión.

El mercado de los fármacos hipoglucemiantes nunca ha evolucionado tan rápida y profundamente como en los últimos años. En los últimos 15 años han aparecido con fuerza 9 magníficos “actores”. La falta de estudios comparativos head-to-head entre fármacos para asociar a la metformina (MET) y la falta de medicina personalizada justifican el diseño del estudio pragmático GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study). 

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET. Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU/glimepirida), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4/sitagliptina), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1/liraglutida ) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 
El repaso de los resultados metabólicos, las complicaciones microvasculares no aportan novedades sobre lo presentado en el ADA virtual 2021 (blog 4 de julio de 2021) pero han presentado el análisis final de los efectos en la enfermedad cardiovascular (ECV) (faltaban por analizar un 10% de eventos). 

Los resultados del estudio: 

1. La INSG fue la más efectiva en mantener el control glucémico inferior o igual a 7,5% seguido de Liraglutida. 
La reducción de la hemoglobina glicada (HbA1c) es más temprana y marcada con SU y Sitagliptina en el primer año. Mientras que al final del estudio peor control con SU y Sitagliptina ( p inferior 0,001).

2. La incidencia acumulada de los objetivos microvasculares fue: un incremento moderado de la albuminuria 12%, severa albuminuria  5%, la polineuropatía distal 72% y una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) inferior a 60 ml/min/1.73m2 sin diferencias significativas entre los grupos. 

3. La población de base presenta: cardiopatía isquémica o accidente cerebrovascular (ACV) un 6,5%, hipertensión(HTA) 66,6%, medicación para la presión arterial (PA) 69%, la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-col) superior a 100 mg/dl 33,7% , medicación para la dislipemia 65,7% y un 13,8% de fumadores. Sin diferencias significativas entre los grupos en el desarrollo de HTA o dislipemia. 

4. Los objetivos cardiovasculares (CV): MACE (Major Adverse Cardiovascular Event): infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o Muerte de causa CardioVascular (MCV); objetivos no MACE  hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización y MCV y mortalidad total (MCC). Presentan un porcentaje bajo y similar en el desarrollo de ECV (un seguimiento cercano a los 5 años). En cualquier ECV; Liraglutida redujo los eventos de manera significativamente frente a Sitagliptina (reducción 32% , p=0,036 ) y SU ( 29% , p=0,048). 

 5. Los MACE (p= 0,534), la MCV ( p= 0,136), la MCC (p=0,225) o la HIC (p= 0,075), No fueron significativos entre los grupos. Parece no  probarse la reducción de riesgo CV de Liralgutida como si se demuestra en estudios previos aunque en cada uno de ellos, el aGLP1 fue mejor que los otros. 

6. No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves. La hipoglucemia severa fue más común con SU (2 a 3 veces más que Liraglutida y Sitagliptina) aunque con pocos casos y sin diferencias significativas entre los grupos. 

7. La pérdida de peso fue mayor con Liraglutida (4 Kg) y Sitagliptina. Los efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

8. La calidad de vida fue significativamente diferente entre los grupos al primer año pero sin diferencias al final del estudio. Liraglutida obtenía mejores scores al primer año. 

David Matthews repite la felicitación al grupo que ya destacó en el ADA virtual 2021. Persiste la crítica por la falta de los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) aunque parece analizarse un subgrupo post estudio. 

Esperemos que nuevos estudios con diseños parecidos aporten luz a nuestra práctica clínica. Necesitamos estamos…

https://virtualcongress.easd.org/program/easd/easd2021/en-GB

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos 

Si hay un tema que nos preocupa es el de la utilización de la insulina (INS) en las personas mayores, y sobre todo con criterios de fragilidad, como vimos en el anterior post. 

El tema de las diferencias entre el riesgo de hipoglucemias por la utilización de INS basales (INSB) sean Human neutral protamine Hagedorn (NPH) o análogos prolongados (INSAL) como las  INS glargina (IGLA) -300 (GLA-300) o degludec-100 (DEG-100) daba la sensación que quedaba claro en edades intermedias pero aún se nos planteaban dudas en los ancianos y sobre todo en aquellos frágiles.

Ya sabíamos de sus diferencias en la reducción  del riesgo de hipoglucemia nocturna; sin embargo, las evidencias no apoyaban que redujeran el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. 

Una revisión de la  Cochrane de hace algunos años (2007), y un metaanálisis al efecto (Singh SR et al, 2009) o no encontraron diferencias, o muy pequeñas, entre ambos tipos de INS en las hipoglucemias graves; y el estudio Lipska KJ et al ( JAMA. 2018), que ya comentamos, siguiendo a  25.489 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 60,2 años durante 1,7 años que iniciaron terapia con INS, encontrando una diferencia de eventos hipoglucemicos entre INSAL y INS NPH de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07), que analizados según parejas  por puntuación de propensión (4.428 pacientes) el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. Al año de iniciarse la terapia con INS,  las diferencias ajustadas en HbA1c   fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%). Con ello quedaba la idea de que en la práctica habitual  la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. 

A partir de aquí, al parecer no existirían ventajas pero si diferencias en los costes entre un tipo u otro de INS. Sin embargo, el rango  de edad del estudio de Lipska et al y de los ECA previos se encontraba entre 55-60 años lo que no reflejaba el comportamiento de las INS en edades más avanzadas, como es el caso de los mayores de 65 años, en los que el riesgo de hipoglucemia es más alto con consecuencias más graves.

Para llenar este vacío de información se planteó un estudio observacional retrospectivo con los datos de Medicare (EEUU) en beneficiarios mayores de 65 años con los que evaluar el riesgo de acudir a los servicios de urgencias o ingresar por  hipoglucemias entre los pacientes mayores con DM2 que iniciaron su insulinizacion con IGLA (407.018)  o DEG-100 (141.588) en comparación con aquellos que lo hicieron con NPH (26.402) entre enero del 2007 y julio del 2019. Fue un estudio realizado siguiendo las indicaciones del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). 

El objetivo primario fue la visita a un servicio de urgencias por hipoglucemia o ingreso por esta causa:

Se utilizó en su análisis un sistema ponderado por puntuación por propensión (Propensity score) con el que calcular mediante un sistema de regresión aleatoria COX las tasas aleatorias tipo hazard ratios (HR). El riesgo de recurrencia de eventos hipoglucemicos se calculó mediante un modelo de Andersen-Gill.

Los 575.008 pacientes que iniciaron una terapia con INS tenían una edad media de 74.9±6,7 años, siendo el 53% mujeres. En las 7347 visitas o ingresos relacionadas con las hipoglucemias, 5194 lo hicieron por IGLA, 1693 por DEG-100 y 460 por NPH en un seguimiento medio en las tres cohortes de 0,37 años (rango intercuartil de 0,20-0,76):

Según este la utilización de IGLA o DEG-100 estuvo asociado con una reducción del riesgo de hipoglucemia en comparación con la NPH, siendo los HR de IGLA frente a NPH de 0,71 (IC 95% 0,63-0,80) y de DEG-100 frente a NPH  de 0,72 (IC 95% 0,63-0,82). En el riesgo del análisis de recurrencia de hipoglucemias los HR fueron parecidos, al tiempo que el efecto protector de los INSAL vario con la edad y desapareció con la utilización de INS prandial concomitantemente.

Según este análisis los pacientes en tratamiento con INSAL en pacientes ancianos estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que requirieran asistencia médica hospitalaria que los que utilizaban NPH, un efecto que desaparecería si se utilizara a la vez INS prandial. En términos absolutos se necesitarían tratar a 154 individuos con IGLA o 167 con DEG-100 en lugar de INS NPH para prevenir un caso de hipoglucemia grave.

En cuanto a las limitaciones del  estudio, el hecho de ser observacional y durante un tiempo limitado podría generar algún sesgo. Las variables socioeconómicas (INS más baratas) tan frecuentes en EEUU, los niveles de Hba1c, o las dosis de INS fueron tenidas en cuenta a la hora a la hora del análisis al utilizar un modelo de puntuación por propension.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2): CD005613. doi:10.1002/14651858.CD005613.pub3

Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180(4):385-397. doi:10.1503/ cmaj.081041.

Efectos de la insulina basal sobre el perfil lipídico

Efectos de la insulina basal sobre el perfil lipídico 

Un porcentaje cercano al 20% de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) precisa tratamiento sustitutorio mediante insulina (INS) para controlar su glucemia.

La INS, al ser una hormona, ha tenido mala fama a nivel cardiovascular (CV), pues siempre se pensó que aceleraba la arteriosclerosis, hasta que el estudio Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos en este blog ya hace años (2012), sobre pacientes con múltiples factores de riesgo CV (FRCV) con prediabetes y durante un seguimiento de 6,2 años  demostró que no incrementaba el riesgo cardiovascular (RCV) ni la mortalidad CV (MCV), concretamente en éste no se incrementó la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en el grupo de la INS glargina (INSG).

En general se entiende que la INS suprimiría la lipolisis periférica e inhibiría la producción de triglicéridos (TRIG) y las low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) por los hepatocitos a la vez que induciría el aclaramiento de estas últimas y la síntesis de high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c) al activar la apolipoproteína A1 hepática.

Aún así, la realidad, aún el tiempo transcurrido, es que la acción de la INS  sobre los lípidos no es del todo conocida. Se sabe que la normalización de la glucemia con la INS mejora el perfil lipídico, sobretodo los TRIG, sin embargo, no se conoce el efecto del tratamiento crónico con INS sobre algo tan corriente como los niveles de colesterol total.
En el corto espacio de tiempo del ORIGIN tanto el colesterol total como las LDL-C fueron parecidas en ambos brazos, pacientes con INSG como sin ella, lo que apuntaba que el tratamiento crónico no modificaría estos niveles lipídicos.

Un estudio de H C Gerstein tambien con INSG (206) frente terapia convencional (199) durante 24 semanas al tiempo que reducía la HbA1c también lo hacían los lípidos, fueran los HDL-c y los TRIG.

Existen, sin embargo, revisiones sistemáticas de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) frente a placebo y su relación con los cambios del perfil lipídico (Monami et al), mostrando como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4   (iDPP-4), la acarbosa y la pioglitazona  tendrían un perfil favorable. Y en el segundo escalón en asociación con metformina (MET) sea con iDPP-4 o los agonistas   glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) mejorarían el perfíl lipídico. Los aGLP1 en concreto reducirían el colesterol total, las LDL-c, y los TRIG pero no de manera significativa las HDL-c.

Faltaba, con todo, conocer los efectos de los ADNI frente a la INS basal (INSB) en el perfil lipídico, de ahí que esta revisión sistemática con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparando los diversos ADNI frente a la INSB en pacientes con DM2 sea pertinente.
La búsqueda se hizo sobre ECA que documentaran cambios en los parámetros lipídicos (colesterol, TRG, LDL-c,HDL-c) en pacientes con DM2 distribuidos aleatoriamente entre INSB u otra clase de ADNI hasta octubre del 2019 en bases de datos médicas como PubMed, ISI Web of Science, Scopus, www.clinicaltrials.gov, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials. Se utilizó una metodología sistemática según la Guía de Práctica Clínica  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 
De 1.949 artículos inicialmente identificado solo 23 cumplieron criterios de inclusión y se introdujeron en el metaanálisis. De éstos 18 estudios documentaron cambios en los parámetros lipídicos, y 5 solo 3 componentes exclusivamente. En total se incluyeron a 14.133 individuos. 
La INSB fue la INSG en 18 estudios y la INS neutral protamine Hagedorn (NPH) en 4. En 12 estudios el comparador fue un aGLP-1, y las glitazonas (GTZ) en 5 estudios y las sulfonilureas (SU) con o sin metformina (MET) en 3. 

Según este metaanálisis los niveles de colesterol total y de LDL-c estuvieron significativamente más bajos en terapias con aGLP-1 cuando se comparaba con INSB, o una diferencia media de  –3,80 (IC 95% –6,30 a –1,30 mg/dl, p inferior a 0,001) en el primero y de  –4,17 (IC 95% –6,04 a –2,30 mg/dl p inferior a 0,0001), en el segundo parámetro.

No se encontraron diferencias entre la INSB y las iDPP-4 o frente al tratamiento habitual (SU ± MET). Las GTZ, sin embargo, si bien generaron una mejoría significativa en las HDL-c, diferencia media de 3,55 (IC 95% 0,55 a 6,56 mg/dl, p  0,02) incrementaron tanto los TRIG, diferencia media de 16,20 (IC 95% 9,09 a 23,31 mg/dl, p inferior a 0, 001), como las LDL-c, diferencia media de  5,19 (IC 95%  –3.00 a 13,39 mg/dL, p 0, 21).  En comparación con la terapia standard (MET y /o SU) la INSB fue superior en la reducción de los TRIG, diferencia media de  3,8 (IC 95% 0,99 a 6,63 mg/dl, p  0,008).

Concluyen que los aGLP-1 serían superiores a la INSB en el control de los TRIG y del LDL-c. Pero la INSB sería efectiva en la reducción de los TRIG. Las GTZ mejorarían las HDL-c aunque incrementarían los TRIG y las LDL-c, básicamente por la rosiglitazona.  La terapia standard y los iDPP-4 no tendría ningún efecto sobre los niveles lipídicos.

Según los autores este sería el primer metaanálisis de ECA que compararía los efectos de los ADNI con la INSB sobre el perfil lipídico.
Según este análisis los aGLP1 continuarían siendo los elegidos frente a la INS pues al tiempo que tienen una eficacia en la reducción de la HbA1c semejante, tienen un menor riesgo de hipoglucemias, mayor reducción de peso, y en este caso mejor perfil lipidico.  Y mejoran a su vez, como han demostrado los ECA de no inferioridad CV, el RCV en pacientes con DM2 (liraglutide, semaglutide, albiglutide y dulaglutide).

El artículo completo se puede leer desde medscape.

Mauro Rigato; Angelo Avogaro; Saula Vigili de Kreutzenberg; Gian Paolo Fadini. Effects of Basal Insulin on Lipid Profile Compared to Other Classes of Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetic Patients.  J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):2464-2474. 

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

H C Gerstein 1, J-F Yale, S B Harris, M Issa, J A Stewart, E Dempsey.  A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Randomized Controlled Trial Diabet Med . 2006 Jul;23(7):736-42. doi: 10.1111/j.1464-5491.2006.01881.x.

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

La evolución de las insulinas (INS) no tiene límite. Ya hablamos de la insulina degludec en alguna ocasión y de su comparación con análogos lentos de la INS, como  la INS glargina U100, sin embargo, hoy comentamos una INS que va más allá, que se emparenta con la duración de los últimos análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los que, tiempo al tiempo, es probable que pudieran llegar a existir asociaciones en la misma presentación.

Se trata de una presentación en el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 y que salía publicada el mismo día en el N Engl J Med.

Realmente son bienvenidos todos aquellos avances farmacológico que mejoran el cumplimiento terapéutico mediante la simplificación de las dosis de administración, y de ahí la evolución de los análogos de INS o de los aGLP-1, a los que hemos hecho referencia. Son maneras  con las que afianzar el cumplimiento, de aumentar la adherencia terapéutica,  reduciendo en este caso el número de inyecciones que el paciente con diabetes (DM) se autoadministra.

Sin embargo, la alternativa tiene que ser como mínimo de la misma eficacia y seguridad que lo ya existente hasta este momento, para ello se necesitan estudios en fase 2 comparativos entre moléculas que midan la no inferioridad entre lo propuesto y lo existente.
La INS icodec es un análogo de INS con una farmacocinética y farmacodinámica específica que permite con un máximo de concentración de 16 horas tener una vida media de 7 días, y por tanto poder  administrarse una sola vez a la semana.

Comentamos la fase 2 de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) de 26 semanas, por objetivos (“treat-to-target”), con simulación (INS semanal o diaria placebo ) entre la INS glargina U100  y la INS icodec en pacientes entre 18-75 años con DM2 en mal control metabólico (HbA1c entre 7 y 9.5%) en tratamiento con metformina (MET)  con o sin inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDDP4) y  sin el antecedente de prescripción previa de INS. La aleatorización se hizo 1/1    siendo el período de exposición al tratamiento aquel entre la primera dosis de una u otra molécula y la última del ECA, más 5 (INS glargina) o 6  semanas (INS icodec) suplementarias de seguimiento.

El objetivo primario de efectividad fue el cambio de los niveles de HbA1c desde el inicio a la semana 26, y de seguridad los episodios de hipoglucemias y aquellos efectos secundarios relacionados con la INS 

 Se estudiaron un total de 247 individuos aleatorizados de parecidas características a recibir 1/1 o INS icodec o INS glargina U100, con una HbA1c media de 8,09% en el grupo de INS icodec y de 7,06% en el grupo de INS glargina U100. 

Los cambios en los niveles medios de HbA1c según los grupos fue de -1,33 puntos en el grupo de INS icodec y de -1,15% en el grupo de INS glargina 100, siendo la HbA1c media final de 6,69% en el grupo de INS icodec  y de 6,87% en el de la INS glargina U100 en la semana 26. La diferencia estimada entre los grupos desde el inicio fue de -0,18% puntos (IC 95% -038 a 0,02, p 0,08). 
Dos tercios de los pacientes alcanzaron niveles de HbA1c inferiores al 7%.
En cuanto a las tasas de hipoglucemia en nivel 2º ( glucemia inferior a 54 mg/dl) o grave (3º nivel, o alteración del nivel de conciencia) fue bajo, en el grupo de la INS icodec de 0,53 eventos por paciente y año y en el de la INS glargina U100 de 0,46 eventos por paciente y año, una tasa de riesgo estimada de 1,09 (IC 95% 0,45-2,65). No hubo diferencias en cuanto a los efectos adversos secundarios al uso de las INS, y básicamente leves.
Si bien las dosis necesarias para alcanzar los objetivos fueron mayores en la INS glargina U100 no se generaron cambios en el peso corporal entre ambas INS.

Concluyen que esta nueva INS semanal icodec tiene una eficacia y seguridad parecidas a la INS glargina U100 diaria en pacientes con DM2 en mal control metabólico y utilizando MET con o sin iDPP4.  

Este ECA tiene la importancia de tratarse a doble ciego y con un diseño con presentaciones simuladas sin embargo, el hecho de tratarse una fase 2º (número de pacientes y 26 semanas), impide conocer el alcance real de la molécula.
Una INS interesante que probablemente modificará las pautas de tratamiento del paciente con DM2 en mal control, y mejorará la satisfacción de los pacientes.

Julio Rosenstock , Harpreet S Bajaj , Andrej Janež , Robert Silver , Kamilla Begtrup , Melissa V Hansen , Ting Jia 1, Ronald Goldenberg 1, NN1436-4383 Investigators Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med . 2020 Sep 22. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Online ahead of print.

22-09-2020  2.OP 10 Developing better insulins. Once-weekly basal insulin icodec offers comparable efficacy and safety vs once-daily insulin glargine U100 in insulin naive patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs. Exposición de Rosenstock y publicación trial 
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

La insulina degludec en la práctica habitual

La insulina degludec en la práctica habitual

Hoy comentamos un artículo financiado por el laboratorio fabricante de la molécula, y debe tomarse como tal. El comentario se hace por el hecho de que tal vez en este blog comentamos pocos artículos sobre insulinas (INS), sobre las nuevas INS, y su comparación con las clásicas INS humanas, pues todos ellos a priori llevan el supuesto sesgo del laboratorio fabricante. Sea como fuere, las evidencias son las que son provengan de donde provengan, y habitualmente  los estudios sobre fármacos antidiabéticos han sido financiados por sus promotores. En este caso el hecho que las conclusiones, estudio en condiciones habituales se acerquen a la impresión que habitualmente tienen los sanitarios que atendemos pacientes con diabetes mellitus (DM) merece un comentario.
Y es que el tema de las hipoglucemias siempre nos preocupa, pues es una complicación que impide alcanzar los objetivos glucémicos, complica la vida de la persona con DM, tengan DM tipo 1 (DM1) o DM tipo 2 (DM2) y es causa de complicaciones a veces importantes en personas mayores.
De ahí que todo aquello que se haga para reducir este riesgo es siempre bien venido.
En este caso el estudio Results From Real-World Clinical Treatment With Tresiba® (ReFLeCT)  evaluó la seguridad clínica y la efectividad del cambio de una INS basal a la INS degludec (INS DEG) en pacientes con DM1 y DM2 en el marco de una práctica habitual de la consulta en Centros de Diabetes de distintos lugares de Europa.
Sabemos que la INS DEG es el análogo de INS basal con mayor duración actualmente en el mercado, más de 42 horas de meseta que permiten una baja variabilidad diaria en el control de la glucemia cuando se la compara con otros análogos de INS.  Otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado que la INS DEG estaría asociada con un menor riesgo de hipoglucemias en comparación con otros análogos de INS cuando se fija un mismo control glucémico tanto en pacientes con DM1 o DM2.
Faltaba establecer la seguridad y efectividad de la misma en la práctica habitual y con una población más amplia.
El estudio ReFLeCT es un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico en 153 lugares de Europa (España incluido) entre marzo del 2015 y marzo del 2018. Se hizo sobre pacientes ≥18 años con el diagnóstico de DM1 (556) o DM2 (611) que ya estaban en tratamiento con INS  y sus médicos decidieron hacer el cambio a INS DEG. Tras el período de referencia (4 semanas con la INS previa) hubo un seguimiento tras el cambio de ≤12 meses (±45 días).
La hipoglucemia se reconoció a partir de las manifestaciones del paciente en el registro diario del mismo en forma de experiencias de hipoglucemias en el último año.
El objetivo fueron los cambios desde el inicio en el número de eventos hipoglucémicos documentados (registros diarios) por el paciente.
Según este estudio en pacientes con DM1 en los 12 meses las tasas de riesgo (RR) de hipoglucemias fueron del 0,80 (IC 95% 0,74 a 0,88) nivel global, de 0,83 (IC 95% 0,76 a 0,91) en hipoglucemias no graves, de 0,28 (IC 95% 0,14 a 0,56) en graves, y de 0,61 (IC 95% 0,50 a 0,73) en hipoglucemias nocturnas (p inferiores a 0,001) con la INS DEG.
Al final de los 12 meses la glucosa basal (GB), y las dosis de INS se redujeron significativamente, si bien es cierto que aumentó el peso corporal. La satisfacción en el tratamiento también aumentó.
De la misma forma en los pacientes con DM2 las RR de hipoglucemias fueron de
0,46 (IC 95% 0.38 a 0.56) a nivel global, de 0,53 (IC 95% 0,44 a 0,64) en hipoglucemias no graves, y  de 0,35 (IC 95% 0,20 a 0,62) nocturnas (p inferiores a 0,001). Las hipoglucemias graves no se evaluaron dado los escasos eventos.
Al final de los 12 meses la HbA1c y la GB se redujeron significativamente en este tipo de pacientes. En éstos el peso corporal y las dosis de INS se mantuvieron invariables y la satisfacción en el tratamiento mejoró significativamente.
Concluyen que en una práctica habitual de Centros Diabetológicos el cambio de INS basal por la INS DEG se asocia con significativas reducciones en las tasas de hipoglucemias, en mejoras del control glucémico y en la satisfacción en ambos tipos de DM.
Si que es cierto que en el paciente con DM2 no pudieron evaluarse los cambios en hipoglucemias graves habida cuenta el escaso número de éstas. 
Estos datos van en la línea de ECA anteriores hechos con la molécula frente a INS glargina -100. En este estudio no se hizo la diferencia entre INS Glargina-100 y la INS Glargina-300, aunque la mayoría de INS utilizaban la primera.
El tipo de estudio y el hecho de no tener un grupo comparador, y que la mayoría de pacientes a los que se les cambió ya tenían hipoglucemias frecuentes como razón para hacer el cambio de INS,  limitan las conclusiones

Fadini GP, Feher M, Hansen TK, de Valk HW, Koefoed MM6 Wolden M, Zimmermann E, Jendle J.  Switching to Degludec From Other Basal Insulins Is Associated With Reduced Hypoglycemia Rates: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;104(12):5977-5990. doi: 10.1210/jc.2019-01021.

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

La intensificacion del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con el propósito de cumplir un objetivo terapéutico preciso y con ello prevenir las complicaciones micro o macrovasculares, llega con el tiempo a la introducción de la insulina (INS). Una terapia que es considerada de manera errónea tanto por médicos como por pacientes, como el último recurso a utilizar para alcanzar dichos objetivos.
Hace poco anunciamos una herramienta de la redGDPS con la que manejar más fácilmente y simplificar el tratamiento con estos fármacos, la aplicación InsuTOOL, Una herramienta digital para manejo del tratamiento insulínico y de las diferentes situaciones clínicas que se pueden encontrar en la consulta diaria. Una aplicación se puede descargar gratuitamente desde la web: https://insutool.com/
 A su vez la redGDPS tiene un Algoritmo y Consenso para la utilización de la INS en la DM2 en formato semejante al de nuestro clásico algoritmo sobre el tratamiento de la hiperglucemia y que se encuentra en la  www.redgdps.org, y en un número extraordinario de la revista Diabetes Práctica (adjuntamos dirección). Un algoritmo que muestra en la parte superior del mismo como el “inicio e intensificación” con la INS basal (INSB) asociada o no a otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se realiza añadiendo 10 UI, ajustando (añadiendo) 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal inferior a 130 mg/dl. A su vez se debe reducir en 2 UI si ésta se encuentra por debajo de 80 mg/dl.
A partir de este punto se plantean tres opciones cuando no se controla la HbA1c y la glucemia basal (GB) esta en objetivo; la pauta basal-plus (añadiendo la insulina rápida en la comida principal), la pauta basal con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2); o en última opción, utilizar las insulinas premezclada en varias dosis. El siguiente y último escalón es llegar a utilizar  la pauta bolo-basal (insulina rápida en cada comida y una dosis de insulina basal).
La entrada inferior del algoritmo representa a las “situaciones especiales”, en la que se abordan diferentes supuestos clínicos.
Hoy traemos aquí un documento que nos ha parecido interesante para completar las herramientas anteriormente comentadas, pues habla de las barreras que frecuentemente  nos encontramos en el momento que optamos por esta familia farmacológica.
Hay que adelantar que se trata de un documento que aún publicado en J Am Board Fam Med está esponsorizado por un de los laboratorios que comercializan análogos de INSB y el texto se refiere básicamente a los análogos de INS de primera generación (INS glargina –INSglar 100 U/ml y detemir –INSdet- 100 U/ml)  y a los segunda generación INSglar- 300U/ml e INS degludec (INSdegl) sea de 100 o 200 U/ml. 
El objetivo de esta revisión es revisar las barreras y problemas habituales que nos encontramos a la hora de iniciar y dosificar la INSB básicamente en las INS de 2º generación, sea INSglar -300 o INSdegl.

Barreras con las que iniciar el dosificar la insulina
Se comentan como el inicio de la terapia mediante INS supone un reto para el profesional del primer nivel habida cuenta que precisa un proceso de formación/educación del paciente al respecto y que pone a prueba la adherencia del mismo al tratamiento. En el señalan como el 25% de los pacientes (se refiere a EEUU) a los que se les receta de INS no vuelve para repetir la misma y como el 62% interrumpen la terapia. En este punto no comentan el coste de las INS como causa de falta de adherencia en dicho país, problemática de la que se hacen eco en las distintas reuniones del American Diabetes Association (ADA).
Otro dato es que solo el 30% de los pacientes con INSB alcanzan sus objetivos de HbA1c, algo que estaría relacionado con fracasos en la dosificación de la misma.
La falta de tiempo y la desconfianza del médico en sus habilidades en el manejo de la INS, dudas sobre la adherencia a la  misma por parte del paciente, miedos sobre las hipoglucemias y la ganancia ponderal son causas del retraso del inicio de la terapia con INS. Y por parte del paciente, el dolor a la inyección, el estigma social, la progresión de la enfermedad, el miedo a la hipoglucemia, y el aumento de peso ayudarían en su retraso.
Así, se desarrolla en diferentes apartados:

1.- La hipoglucemia
Un miedo que puede minimizarse con controles glucémicos frecuentes las primeras 8-16 semanas y utilizando análogos de INSB de larga duración.
Recalcan los estudios que comparan INSglar 300 frente a INSglar 100 en las que se observa una reducción de las hipoglucemias sintomáticas (46 frente a 53%) en 12 meses de seguimiento. O INSdegl 100 frente a INSglar 100 con menos hipoglucemias nocturnas (0,29 frente a 0,39 episodios por paciente y año)…
La discusión con el paciente sobre el problema de las hipoglucemias, su frecuencia, reconocimiento, prevención y manejo pueden contribuir a reducir los miedos al respecto.

Nota del comentarista: las diferencias en el mundo real –pocas- y los costes de los INB (“stand up affordable insulin” ) han instado  al ADA en sus Standards of Medical Care in Diabetes a posicionarse. 

2.- Ganancia ponderal
El efecto anabólico de la INS y el efecto compensador de la hipoglucemia (comentan) serían los responsables del aumento ponderal; este último aspecto sería la principal barrera para iniciar la INSB y su dosificación. Esto de alguna manera haría que en aquellos pacientes en los cuales la pérdida o el mantenimiento del peso sea una prioridad deban utilizarse otros ADNI (sea la metformina -MET-, los  iSGLT2, los aGLP1 o los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 - iDPP4) antes y durante la terapia con INS.
Por otra parte, los análogos de INS tiene menor propensión al aumento ponderal que la INS NPH (neutral protamine hagedorn). Los análogos de la INS de 2º generación presentan un aumento entre 0,5-2,5 kg de media. La INSglar 300 (pero no la degludec) estuvo asociada con menor ganancia ponderal que la INSglar 100.

3.- Falta de tiempo y mayor complejidad del tratamiento
El 53% de los  médicos del primer nivel en USA, según una encuesta, opinan que entrenar y educar a los pacientes en el manejo de la INS es complicado o muy complicado dado el escaso tiempo que tienen en las consultas.
Con respecto a los pacientes el 50,6% creen que la INS afectará a sus vidas y entre el 40-50% creen que el manejo de la INS es demasiado complejo para llevarlo a cabo.
La utilización de programas on line, vídeos puede ayudar a evitar estos miedos.

4.- Autoculpabilidad y sentimientos de fracaso
Son dos sentimientos que a menudo se plantean como inherentes al inicio de la terapia con INS por parte de los pacientes. En el estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) que comentamos en este blog ya los médicos, enfermeras reconocían como los sentimientos de autoculpabilidad en los pacientes retrasaban la iniciación con INS junto con las creencias de los médicos de que la INS puede retrasarse tanto como sea posible, de modo que se trasmite que la INS sería fracaso o un castigo por el fallo de los ADNI.

5.- Percepciones erróneas
Los pacientes tienen ideas equivocada sobre la INS, desde su efectividad, adicción, toxicidad, causa de infarto agudo de miocardio (IAM)…

6.- Falta de confianza en las capacidades del paciente
La opinión del médico sobre el comportamiento del paciente afecta al grado de fiabilidad del tratamiento con INS. Es habitual infraestimar la capacidad del paciente en el manejo de la DM2.
La adherencia y la correcta dosificación de la INS se basan en una educación diabetológica apropiada que incluye un correcto autocontrol glucémico. En una encuesta en EEUU el 83% de los pacientes con experiencia en la utilización de la INS mostaron tener suficiente confianza en modificar las dosis diarias de la misma.
En este aspecto la tecnología (como hemos señalado con el https://insutool.com/
pueden ayudar a los médicos, sanitarios y a lospacientes al manejo de las dosis de INS y con ello a aumentar la confianza en el proceso. Existen APP al respecto aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA) como My Dose Coach (https://www.mydosecoach.com), Voluntis' Insulia (http://www.insulia.com), y el Accu-Chek (https://www.accu-chek.com).

7.- Preocupaciones sociales
Unas preocupaciones que suelen pasarse por alto a los sanitarios. Preocupación sobre si tiene que inyectarse en público con delante la familia, si la INSB interferirá en la rutina diaria o si afectará negativamente a su vida social. El DAWN lo cita como un problema en el 55% de los pacientes pero solo en un 7% de los médicos tiene esta impresión.

8.- Dolor en el punto de la inyección
La realidad es que existen una verdadera fobia las agujas que en muchas ocasiones es ignorada por los sanitarios a la hora de abordar el tema de la introducción de la INS. Una barrera muy importante en determinados pacientes, tanto para el autoanálisis como para la insulinoterapia, y que es valorada hasta en el 89% de los médicos según una encuesta, si bien es cierto que solo el 37% de los pacientes señalan tener dolor a la hora de inyectarse la INS. 
Existen cuestionarios al respecto que pueden ser de ayuda como el Diabetes Fear of Injection and Self-testing Questionnaire (D-FISQ).
Las técnicas de respiración a la hora de inyectarse la INS pueden ser de utilidad.
Las nuevas agujas más cortas y finas ayudan a reducir el dolor cuando se las compara con otras más antiguas.

Al final del documento hace un resumen para la iniciación y dosificación de la INSB según los postulados del consenso del 2018 ADA/EASD, de la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology y de la International Diabetes Federation.
De todas ellas extrae la recomendación de utilizar análogos de INSB frente a la INS NPH dada su curva más plana que dura 24 horas, reducción de la variabilidad glucémica y menor riesgo de hipoglucemias.

Un documento interesante, si bien es cierto se echa a faltar la motivación económica a la  hora de interpretar la adherencia al tratamiento sobre todo en países en donde el paciente se costea el tratamiento.

Perreault L, Vincent L, Neumiller JJ, Santos-Cavaiola T. Initiation and Titration of Basal Insulin in Primary Care: Barriers and Practical Solutions. J Am Board Fam Med. 2019 May-Jun;32(3):431-447. doi: 10.3122/jabfm.2019.03.180162.

Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases, Patxi Ezkurra Loiola, Jorge Navarro Pérez, Esmeralda Martín González, Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la RedGDPS
Diabetes Práctica 2017;08(Supl Extr 4):1-24. doi:

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019
Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cleal B, Willaing I, Stuckey H, Peyrot M . Diabetes and Worklife in the Second Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN2) Study.. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Feb 27;150:90-98. doi: 10.1016/j.diabres.2019.02.025

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre  la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

Los estudios “head-to-head” de moléculas de la misma familia siempre son interesantes. En  realidad suponen un riesgo para el laboratorio patrocinador del estudio y propietario de una de las moléculas que puede ver refrendadas sus suposiciones pero también que el comparador  tenga características que diferencian o que incluso pudieran hacerlo superior. Por tanto, siempre es una apuesta valiente.
Lo vimos con la insulina (INS) degludec (IDegl-100) que mostró su no inferioridad cardiovascular frente a la insulina glargina (IGla-100) en el estudio “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE). Y ahora hemos tenido acceso a una comunicación presentada en la última reunión del American Diabetes Association (ADA) celebrado en Orlando (78th Scientific Sessions) estos últimos días con los resultados del estudio BRIGHT que compara la INS glargina-300 (IGla-300) (IGla con diferente galénica y con ello distinta farmacocinética) frente a la IDegl-100.
La IDegl-100 tiene la particularidad de generar multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos lo que permite difundirse de forma continua y lenta al tiempo que le permite una mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentando la vida media a más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  
La IGla-300 proviene de la IGla-100 reformulada en una reducción de su volumen a dos tercios, lo que provoca una farmacocinética más lenta y sostenida.
Ambas moléculas habían sido avaladas por sendos estudios el  BEGIN (IDeg-100) y el EDITION (IGla-300) y el estudio  en la práctica clínica real por el DELIVER (IGla-300). Con ello ambas moléculas han demostrado menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y una menor variabilidad glucémica que la IGla-100.
En el DEVOTE se aleatorizaron a 7.637 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que recibieron o IDegl-100  (3.818) o IGla-100 (3.819) en forma de ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares. Del total de pacientes 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas. Así el objetivo primario se registró en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la IDegl-100   y en 356 (9,3%) en el grupo de la IGla-100, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En este, a su vez, la HbA1c media a las 27 semanas fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de IDegl-100    que en el grupo de IGla-100 (128 ± 56 frente a 136 ± 57mg/dl, p inferior a 0,001). De la misma forma la hipoglucemias graves fueron más frecuentes en el grupo de la IGla-100 (6,6%) que en el de la IDegl-100 (4,9%), o un odds ratio (OR) de 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad).
Con éste se demostró que en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la IDegl-100 no es inferior a la IGla-100 en la incidencia de ECV ni en control metabólico pero sí superior en la reducción del riesgo de hipoglucemias  (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
El estudio BRIGHT presentado recientemente en la 78 sesión del ADA es un ECA que compara la seguridad de IGla-300 frente a la IDegl-100 a las 24 semanas. En éste se aleatorizaron a 929 pacientes con DM2 insuficientemente tratados con fármacos no insulínicos (ADNI), fueran orales o análogos del glucagon like peptido-1 (aGLP-1), a utilizar o IGla-300 o IDegl-100. Todos ellos tenían una DM2 de más de 10 años con una HbA1c entre 8,6 y 8,7% que se redujo a 7% al final del estudio.
El objetivo primario fue demostrar la comparabilidad de la reducción glucémica (HbA1c) entre ambas INS a las 24 semanas.
En este sentido la IGla-300 demostró un descenso de la HbA1c comparable a la  IDegl-100 (-1,64% frente a -1,59%), o un margen de no inferioridad del 0,3% entre los tratamientos de -0,05% (IC 95% -015 a 0,05%). Si que es cierto que la reducción en la glucosa basal en ayunas (GB) fue mayor con la IDeg-100,  aunque similar con monitorización continua (8 puntos) y sin diferencias en la variabilidad glucémica.
En cuanto a las hipoglucemias a las 24 semanas (según clasificación actual ≤70 mg/dl o  ≤54 mg/dl) fueron comparables entre ambas. Sin embargo, durante el tiempo de ajuste de dosis (0-12 semanas) las tasas de hipoglucemias fueron más bajas en la IGla-300  del 23% (≤70 mg/dl) y del 43% (≤54 mg/dl), frente al 26% (≤70 mg/dl) y el 37% (≤54 mg/dl) en la IDegl-100 (p inferior a 0,05). Aunque se igualaron en el período de mantenimiento (13-24 semanas) que globalmente la reducción fue del 66,5 frente al 69% respectivamente.
Es interesante destacar que hubo diferencias en la dosificación de unidades por peso de las INS a las 24 semanas, mayor en la IGla-300 que en la IDeg-100, sin embargo, este aumento de unidades no se tradujo en diferencias ponderales entre los grupos al finalizar el estudio.
Concluyen que en la  comparación directa entre IGla-300 con la IDeg-100 el control glucémico y las tasas de hipoglucemias fueron parecidas, si bien es cierto que en la fase de dosificación de la INS  la IDeg-100 tuvo unas tasas de hipoglucemias ligeramente más elevadas.

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

En cada reunión del American Diabetes Association (ADA) o del European Association for the Study of Diabetes (EASD) intentamos comentar algún aspecto del mismo, aun no habiendo estado presentes. Tal vez la perspectiva de la lejanía nos hace ver mejor los aspectos más característicos. En este caso hablaremos de la problemática de las insulinas en dos post. Daremos una de cal, siguiendo la corriente de EEUU de hacer “Stand up for affordable insulin” en el que lavaremos la cara a la clásica y actualmente denostada Human neutral protamine Hagedorn (NPH); y otra, de arena, sobre una comunicación de un estudio de no inferioridad valiente, head to head de insulina (INS) glargina (IGLA) -300 (GLA-300) frente a degludec-100 (DEG-100), el estudio BRIGHT (será para el fin de semana).
Sabemos que el precio de la insulina se ha incrementado hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU  básicamente por la introducción de los análogos de INS, esto ha  producido un problema de salud pública en un país donde las INS se las costea el paciente y que incide de una manera determinante en el cumplimiento terapéutico (falta de adherencia) y con ello en el fallo en la consecución de los objetivos terapéuticos y prevención de la morbimortalidad por esta enfermedad.  De ahí que no sea de extrañar que en la última reunión del ADA en  Orlando se plantee esta cuestión.
La introducción de los análogos de la INS desde el 2000 ha supuesto un cambio importante en el tratamiento del paciente con DM dado que se ajustan (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena. Las INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han demostrado que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. Algunos estudio observacionales (registros poblacionales), sin embargo, dieron a entender que existían estas diferencias pero presentaban diseños anómalos de los factores de confusión (señalan).
Comentamos este estudio, realizado a partir de los datos aportado por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California (350.000 adultos con DM2),  en el que se determinaron las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran IGLA o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.
Para ello se identificaron a 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014. Se excluyeron a los DM tipo 1y aquellos que utilizaban además INS prandial.
Se siguieron a 25.489 individuos con DM2 que iniciaron terapia con INS con una edad media de 60,2 años (desviación estandard –DE- 11,8), el 51,9% raza blanca y 46,8% mujeres, durante 1,7 años. Durante dicho tiempo se identificaron 39 casos de hipoglucemias que requirieron asistencia en servicios de urgencias hospitalarios entre 1928 individuos que iniciaron tratamiento con INSAL (11,9 eventos –IC 95% 8,1-15,6- por 1000 personas y año) y 354 casos en 25.561 individuos que iniciaron terapia con INS NPH  (8,8 eventos –IC 95% 7,9-9,8- por 1000 personas y año). Diferencia entre grupos de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07).
En 4428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. 
Dentro del años tras la iniciación de la terapia con INS, los niveles de HbA1c se redujeron de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%)  a 8,2% (IC 95% 8,1-8,2%) tras la utilización de INSAL y de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 7,9% (IC 95% 7,9-8,0%) tras la iniciación con INS NPH, las diferencias ajustadas en control glucémico fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%).
Con ello concluyen que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. Incluso al inicio la INS NPH se asoció con una leve pero mayor reducción de la HbA1c.
Ello les lleva a afirmar que los INSAL en el mundo real no suponen una ventaja apreciable  y si por el contrario un incrementa importante de coste económico frente a la INS NPH.
Con todo, queda claro, algo que no evalúa este estudio, es que  los INSAL generarían beneficios en la reducción de la hipoglucemia nocturna frente a la NPH, como así demuestran diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La  insulina degludec (ID) ha sido el último análogo prolongado de la insulina (autorizada por la European Medicines Agency -EMA- en octubre del 2012), que junto con  la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), se han comercializado con el objetivo último de crear una glucemia basal estable y disminuir el riesgo de  hipoglucemias.
La autorización por el EMA fue a la par de la advertencia de la  US Food and Drug Administration (FDA) de realizar un estudio post-comercialización con lo que evaluar la seguridad cardiovascular de la misma.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana con cambios en el último aminoácido de la cadena B que permiten forman multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección con lo que se difundirse de forma continua y lenta en forma de monómeros a la circulación sanguínea. Del mismo modo, le permiten una mayor afinidad a la albúmina plasmática prolongando con ello el tiempo de circulación sanguínea llegando a tener una vida media de más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  Estudios en fase 3º ya mostraron tasas más bajas de hipoglucemias debidas a una menor variabilidad glucémica, aunque con escasas diferencias con la conocida IG.
En cuanto a la seguridad cardiovascular de las insulinas, en el 2012 nos hicimos eco del apropósito de la IG en del estudio ORIGIN (diseñado antes de los requerimientos de la FDA) sobre 12.537 pacientes con prediabetes con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) seguidos durante 6,2 años de media, en los que no se demostró mayor riesgo cardiovascular (RCV) que el tratamiento estándar, hazard ratio (HR) 1,02 (IC 95%  0,94-1,11; P = 0,63).
Ahora presentamos un estudio a requerimiento de la FDA, y realizado por el laboratorio propietario de la molécula, sobre seguridad cardiovascular de la ID en comparación con la IG, el “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE).
Se aleatorizaron a 7.637 pacientes con DM2 que recibieron o ID (3.818) o IG (3.819) una vez al día, entre la cena y la hora de acostarse, en un ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares.
El objetivo primario fue el análisis (teniendo en cuenta el lapsus temporal) del primer evento cardio o cerebro vascular, fuera muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no mortal (IAM), o accidente vásculocerebral no mortal (AVC) entre los brazos del estudio, con un margen de no inferioridad del 1,3.  Como objetivo secundario la aparición de hipoglucemias graves
De los pacientes aleatorizados 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas.
Al inicio, la media de edad fue de 65 años y la duración de la DM de 16,4 años con una HbA1c media ((± desviación estandard -DE-) de 8,4±1,7%, y  el 83,9% de los pacientes y a recibían insulina.
El objetivo primario ocurrió en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la ID y en 356 (9,3%) en el grupo de la IG, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
A los 27 meses la HbA1c media fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de ID que en el grupo de IG (128 ± 56 frente a 136 ± 57
mg/dl, p inferior a 0,001).
La hipoglucemia grave ocurrió en 187  (4,9%) pacientes del grupo de ID y en 252 (6,6%) del grupo de IG, con una diferencia absoluta porcentual de 1,7 puntos, razón de tasas 0,60 (p inferior a 0,001  para superioridad); odds ratio (OR) 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad). Las tasas de eventos adversos no difirieron entre los dos grupos.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo de ECV, la ID no es inferior a la IG con respecto a la incidencia de ECV, que es equivalente en control glucémico  y superior en el riesgo de hipoglucemias (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
Con todo, la principal limitación de este tipo de estudios de no inferioridad CV es la duración, que en este caso es de dos años (al contrario del ORIGIN de 6 años), lo que puede plantear dudas sobre el comportamiento de la molécula a nivel CV más allá de este período temporal 

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002498/WC500134060.pdf#sthash.FhYmsb5e.dpuf

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Sobre las terapias en el segundo escalón, o sea de cuando la metformina (MET) falla  hemos hablado en distintas ocasiones con respecto a metaanálisis realizados ad hoc. Hace un par de años (2013), mostramos por su rigor, la última entrega de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) al respecto que abundaba en lo sabido de que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) producen parecidos descensos de la HbA1c, concluían en añadir a las sulfonilureas (SU) como la asociación más eficiente junto a la MET. El metaanálisis de  Phung et al por su parte, en el 2010, con las familias de ADNI de aquel entonces señalaba como cualquiera de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado con MET tenían una eficacia parecida con disminuciones de la HbA1c, yendo entre el 0,64 y el 0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Sobre la MET como primera opción no existe discusión y ha vuelto a ser avalada por el último consenso y revisión (ambos comentados en este blog) de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Si bien es cierto que a partir de no llegar al objetivo del 7% puede ser necesaria la combinación de un segundo fármaco sea  ADNI o insulina (INS). Cada vez, y no recogidas en su día por la  CADTH o por el metaanálisis de Phung et al, existen más familias farmacológicas que pueden combinarse con la MET, sin embargo las evidencias al respecto son limitadas y los estudios comparativos son escasos, de ahí la necesidad de realizar metaanálisis de eficacia y seguridad de estos fármacos en asociación con la MET, cuando ésta no es suficientemente efectiva.
Para ello traemos a colación un documento del año pasado en el que se hizo una búsqueda sistemática de la literatura de los artículos hasta mayo del 2014 en  MEDLINE y el Cochrane CENTRAL, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparaban los  ADNI o la insulina con MET, evaluando los cambios de la HbA1c, peso, presión arterial (PA), riesgo de hipoglucemia e infecciones urinarias o genitales, en mayores de 18 años y con un período de seguimiento entre 12-52 semanas tras la aleatorización. Las dosis de MET que se incluyeron fueron al menos de  1500 mg/día (iniciados al menos 4 semanas antes).
Se identificaron 1005 citaciones y 17 ECA de otras fuentes, quedando al final 326 artículos que fueron evaluados. Tras ello 62 ECA (n= 32.185 individuos) fueron incluidos en el análisis. De estos, 25 eran frente a placebo y el resto combinaciones de otros fármacos. Según esto, todos los ADNI y la INS basal reducen la HbA1c de una manera significativa aunque no con la misma potencia, yendo del 0,43% del miglitol al 1,29% de la glibenclamida. La INS glargina, las SU y la nateglinida se asociaron con mayor hipoglucemia frente a placebo (rango de 4,00–11,67). Los inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, los análogos de los GLP-1, el miglitol, la asociación empagliflozina/ linagliptina reducen significativamente el peso corporal (rango de 1,15 a 2,26 kg), mientras las SU, las glitazonas, la INS glargina y la asociación alogliptina/pioglitazona lo incrementarían (rango de 1,19–2,44 kg).
Por otro lado, los  inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, la  empagliflozina/ linagliptina, el liraglutide y la sitagliptina reducirían la PA (rango entre  1,88–5,43 mmHg).
Concluyen, que añadir los diferentes ADNI a la MET se asocia con diferentes efectos sobre la HbA1c, peso corporal, PA, hipoglucemia e infecciones urinarias y genitales, lo que haría plantearse diferentes alternativas según el tipo de paciente.
Muchos datos en un documento interesante para consultar.

Mearns ES1, Sobieraj DM1, White CM1, Saulsberry WJ1, Kohn CG2, Doleh Y3, Zaccaro E3, Coleman CI1. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre las evidencias en el tercer nivel, cuando la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) fallan, hemos hablado poco. Y es  que no existen excesivas revisiones al respecto,  pues las evidencias son escasas y en la actualidad la irrupción de nuevas familias farmacológicas en el arsenal terapéutico hace que los criterios vayan cambiando, habida cuenta el descenso en la prescripción de las SU al comparar los efectos secundarios de éstas con los nuevos fármacos.
Uno de los documentos accesibles al respecto, es la revisión de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2º y 3º escalón de tratamiento, que ya comentamos en su día. Según estos documentos, cuando la MET asociada a la SU falla hay que  añadir insulina, inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1) o glitazonas (TZD), estas combinaciones producían parecidas reducciones de la HbA1c. Algo que, al parecer,  no sucedía al añadir las meglitinidas o las alfaglucosidasas. En este escalón, como en el anterior, las diferencias se encuentran en los efectos secundarios, sean hipoglucemias o aumentos de peso, y en la coste-efectividad. En estas revisiones no se tenían en cuenta los nuevos inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2).
Hoy traemos aquí un metaanálisis para evaluar la eficacia comparativa y la seguridad de los antidiabéticos añadidos en la tercera línea de tratamiento (MET+SU) en pacientes con diabetes  tipo 2 (DM2) con mal control. Para ello se hizo una revisión sistemática en las bases de datos médicas de MEDLINE y la Cochrane CENTRAL hasta mayo del 2014  sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA), metaanálisis previos, artículos de revisión, así como literatura gris, y documentos de agencias reguladoras (www.clinicaltrials.gov). Los ECA evaluados incluían pacientes con DM2 que  a pesar del tratamiento con MET y SU  (≥ 1500 mg MET o dosis máxima tolerada y  ≥ 50% de la dosis máxima de SU, durante un período de al menos 3 semanas) presentaban mal control metabólico.
Se analizaron 20 ECA que evaluaron a 13 fármacos antidiabéticos. En comparación con el placebo o grupo control, todos los fármacos antidiabéticos redujeron la HbA1c pero en diferente magnitud, yendo el rango de menos en la acarbosa 7 mmol/mol (0,6%) al que más el liraglutide 13 mmol/mol (1,20 %). Los inh SGLT-2 redujeron el peso en el este nivel entre 1,43–2,07 kg, mientras las glitazonas, insulina glargina, y sitagliptina lo aumentaron (1,48–3,62 kg) en comparación con el placebo o control. En cuanto a la presión arterial (PA), los inh SGLT-2, la rosiglitazona y el liraglutide disminuyeron la PA sistólica frente al placebo/control, mientras a la pioglitazona, la insulina glargina o la sitagliptina (2,41–8,88 mm Hg) lo aumentaron. 
Según el riesgo de hipoglucemia, la insulina glargina, las glitazonas, el liraglutide, la sitagliptina y la canagliflozina incrementaron el riesgo de hipoglucemia en comparación con el placebo/control riesgo relativo –RR- 1,92–7,47, al tiempo que  la  insulina glargina y la rosiglitazona lo incrementaron en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes RR 2,81–7,47. 
Ningún fármaco antidiabético incrementó el riesgo de infecciones urinarias en este nivel, pero la canagliflozina incrementó el riesgo de infección genital en 3,9 veces en comparación con el placebo/control.
Concluyen, que cuando añadimos a la combinación MET+SU otro agente hipoglucemiante cambian los efectos secundarios y de seguridad de cada fármaco considerado por separado. Así fármacos que primariamente no tendrían riesgo de hipoglucemia, podrían presentarlo al añadirse a la MET+SU. Algo a tener en cuenta. 

Mearns ES1,2, Saulsberry WJ1,2, White CM1,2, Kohn CG3, Lemieux S1, Sihabout A1, Salamucha I1, Coleman CI1,2. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17.

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

La utilización de los análogos de insulina de acción prolongada se ha impuesto a la clásica insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dado su menor riesgo de hipoglucemia nocturna y menor necesidad de pinchazos. Las insulinas glargina y detemir aparecieron en la década de los 90 y al tratarse de insulinas que habían sido estructuralmente modificadas hubo la preocupación de saber si existía algún riesgo de desarrollo del cáncer,  habida cuenta que eran moléculas que podía estimular la proliferación de células cancerosas y proteger contra la apoptosis al tener afinidad con los receptores IGF-I ( insulin-like growth factors) . 
En este sentido, como ya se comentó en su día, cuatro estudios observacionales en el 2009 señalaron que la insulina glargina podía incrementar el riesgo de cáncer. Estos estudios mostraron importantes defectos metodológicos lo que hizo que al final no se tuvieran en consideración sus conclusiones. El ensayo clínico aleatorizado (ECA) Outcomes Reduction with Insulin Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos, no observó (aunque el tiempo de seguimiento de 7 años fue corto para las conclusiones) que la insulina glargina se relacionara con algún tipo de cáncer. En el 2013 la European Medicines Agency (EMA) se pronunció que según los datos disponibles la insulina glargina no producía cáncer. Desde entonces se han realizados algunos metaanálisis de estudios observacionales al respecto, mostrando problemas de heterogeneidad de los estudios, de la calidad de los mismos lo que ha llevado a realizar esta otra revisión sistemática con metaanálisis de estudios observacionales focalizado en las fortalezas y debilidades de la metodología de los estudios incluidos en el análisis.
La revision sistemática se realizó siguiendo el protocolo de “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA). Se hizo una búsqueda en MEDLINE,
EMBASE via Ovid desde enero del 2000 (cuando se comercializaron) a octubre del 2014 sobre estudios observacionales (cohortes, estudios caso-control, caso-cohorte) que estudiaran la asociación entre los análogos prolongados de la insulina (glargina o detemir) y la incidencia del cáncer.
Se incluyeron en el análisis 16 cohortes y 3 estudios caso-control, con un rango poblacional de
1.340  a 275.164 pacientes. Todos los estudios evaluaron la insulina glargina y cuatro la insulina detemir. El rango de seguimiento de los pacientes fue de 0,9 a  7,0 años. De éstos, 13 de 15 estudios no encontraron asociación entre la insulina glargina e insulina determir con algún tipo de cáncer. Cuatro de 13 estudios encontraron un incremento en el riesgo de cáncer de mama con la insulina glargina. Según la calidad de la evaluación de los estudios 7 de estos incluyeron casos prevalentes de usuarios de este tipo de insulinas y 11 estudios no consideraron el período de latencia, 6 tuvieron sesgos relacionados con el tiempo estudiado, y los 16 tuvieron un período de seguimiento corto (menos de 5 años).
Concluyen que los estudios observacionales que evalúan el riesgo de cáncer de los análogos prolongados de la insulina tienen importantes deficiencias metodológicas que limitan las conclusiones. Por ello se mantienen las incertidumbres, sobre todo en relación con el riesgo del cáncer de mama.

Wu JW1, Filion KB2, Azoulay L3, Doll MK4, Suissa S5.  Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):486-94. doi: 10.2337/dc15-1816. Epub 2016 Jan 6.

Colmers IN, Bowker SL, Tjosvold LA, Johnson JA. Insulin use and cancer risk in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Diabetes Metab. 2012 Nov 14. pii: S1262-3636(12)00158-9. doi: 10.1016/j.diabet.2012.08.011. [Epub ahead of print]

Bordeleau L1, Yakubovich N, Dagenais GR, Rosenstock J, Probstfield J, Chang Yu P, Ryden LE, Pirags V, Spinas GA, Birkeland KI, Ratner RE, Marin-Neto JA, Keltai M, Riddle MC, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC; ORIGIN Trial Investigators. The association of basal insulin glargine and/or n-3 fatty acids with incident cancers in patients with dysglycemia. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1360-6. doi: 10.2337/dc13-1468. Epub 2014 Feb 26.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf