La insulina degludec (ID) ha sido el último análogo prolongado de la insulina (autorizada por la European Medicines Agency -EMA- en octubre del 2012), que junto con la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), se han comercializado con el objetivo último de crear una glucemia basal estable y disminuir el riesgo de hipoglucemias.
La autorización por el EMA fue a la par de la advertencia de la US Food and Drug Administration (FDA) de realizar un estudio post-comercialización con lo que evaluar la seguridad cardiovascular de la misma.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana con cambios en el último aminoácido de la cadena B que permiten forman multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección con lo que se difundirse de forma continua y lenta en forma de monómeros a la circulación sanguínea. Del mismo modo, le permiten una mayor afinidad a la albúmina plasmática prolongando con ello el tiempo de circulación sanguínea llegando a tener una vida media de más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas. Estudios en fase 3º ya mostraron tasas más bajas de hipoglucemias debidas a una menor variabilidad glucémica, aunque con escasas diferencias con la conocida IG.
En cuanto a la seguridad cardiovascular de las insulinas, en el 2012 nos hicimos eco del apropósito de la IG en del estudio ORIGIN (diseñado antes de los requerimientos de la FDA) sobre 12.537 pacientes con prediabetes con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) seguidos durante 6,2 años de media, en los que no se demostró mayor riesgo cardiovascular (RCV) que el tratamiento estándar, hazard ratio (HR) 1,02 (IC 95% 0,94-1,11; P = 0,63).
Ahora presentamos un estudio a requerimiento de la FDA, y realizado por el laboratorio propietario de la molécula, sobre seguridad cardiovascular de la ID en comparación con la IG, el “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE).
Se aleatorizaron a 7.637 pacientes con DM2 que recibieron o ID (3.818) o IG (3.819) una vez al día, entre la cena y la hora de acostarse, en un ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares.
El objetivo primario fue el análisis (teniendo en cuenta el lapsus temporal) del primer evento cardio o cerebro vascular, fuera muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no mortal (IAM), o accidente vásculocerebral no mortal (AVC) entre los brazos del estudio, con un margen de no inferioridad del 1,3. Como objetivo secundario la aparición de hipoglucemias graves
De los pacientes aleatorizados 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas.
Al inicio, la media de edad fue de 65 años y la duración de la DM de 16,4 años con una HbA1c media ((± desviación estandard -DE-) de 8,4±1,7%, y el 83,9% de los pacientes y a recibían insulina.
El objetivo primario ocurrió en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la ID y en 356 (9,3%) en el grupo de la IG, HR 0,91 (IC 95% 0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
A los 27 meses la HbA1c media fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de ID que en el grupo de IG (128 ± 56 frente a 136 ± 57
mg/dl, p inferior a 0,001).
La hipoglucemia grave ocurrió en 187 (4,9%) pacientes del grupo de ID y en 252 (6,6%) del grupo de IG, con una diferencia absoluta porcentual de 1,7 puntos, razón de tasas 0,60 (p inferior a 0,001 para superioridad); odds ratio (OR) 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad). Las tasas de eventos adversos no difirieron entre los dos grupos.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo de ECV, la ID no es inferior a la IG con respecto a la incidencia de ECV, que es equivalente en control glucémico y superior en el riesgo de hipoglucemias (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
Con todo, la principal limitación de este tipo de estudios de no inferioridad CV es la duración, que en este caso es de dos años (al contrario del ORIGIN de 6 años), lo que puede plantear dudas sobre el comportamiento de la molécula a nivel CV más allá de este período temporal
Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]
Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002498/WC500134060.pdf#sthash.FhYmsb5e.dpuf
The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]
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