ADA 2025- Simposio sobre la eficacia y seguridad de CagriSema 2,4 mg/2,4 mg en adultos con sobrepeso/obesidad: los ensayos clínicos REDEFINE 1 y REDEFINE 2

Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)

Simposio que se ha realizado durante el 85º Congreso de la Asociación Americana de la Diabetes (ADA) que se está celebrando actualmente en Chicago el 22 de junio de 2025.

La semaglutida a una dosis de 2,4 mg ha establecido beneficios para la pérdida de peso y cardiovasculares, y la cagrilintida a una dosis de 2,4 mg ha mostrado resultados prometedores en ensayos de fase temprana; se desconoce la eficacia de la combinación en la pérdida de peso en personas con sobrepeso y otros factores de riesgo u obesidad. (Seguir leyendo)

CagriSema es una combinación de dosis fija de un análogo de amilina de acción prolongada, cagrilintida 2,4 mg y semaglutida 2,4 mg.

Los ensayos REDEFINE impulsan el tratamiento combinado de cagrilintida/semaglutida como un tratamiento inyectable subcutáneo una vez semanal para el control de peso y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Los datos han sido presentados en el 85º Congreso ADA de Chicago en la sesión “Efficacy and Safety of CagriSema 2.4mg/2.4mg in Adults with Overweight/Obesity—The REDEFINE 1 and REDEFINE 2 Clinical Trials” (Eficacia y seguridad de CagriSema 2,4 mg/2,4 mg en adultos con sobrepeso/obesidad: los ensayos clínicos REDEFINE 1: Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity y REDEFINE 2: Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes), resultados de dos estudios de fase 3 que evaluaron la eficacia del tratamiento combinado con un análogo de amilina y un agonista del receptor de GLP-1 para inducir la pérdida de peso en personas con obesidad o sobrepeso.

Los análisis principales de REDEFINE-1 y REDEFINE-2 se publicaron en el New England Journal of Medicine, coincidiendo con el simposio, el 22-06-2025.

Tras la introducción, el Dr. Thomas A. Lutz, DVM, PhD, de la Universidad de Zúrich, comentó: en estudios preclínicos, el tratamiento combinado con análogos de la amilina y miméticos del GLP-1 indujo pérdida de peso y redujo el gasto energético. Esta evidencia respalda la investigación clínica de su combinación en personas con obesidad/sobrepeso. La amilina, una hormona peptídica cosecretada con la insulina (INS) en el páncreas, actúa sobre las neuronas del área postrema del rombencéfalo, mediando la reducción de la ingesta de alimentos y la ralentización del vaciamiento gástrico. El GLP-1, que aumenta la secreción de INS estimulada por la glucosa, tiene efectos fisiológicos similares, actuando globalmente en regiones cerebrales similares a la amilina. Por tanto, su asociación tiene sentido.

A continuación, el Dr. Julio Rosenstock, MD, del Velocity Research at Medical City Dallas, expuso las características basales de los participantes del ensayo, estando estas equilibradas entre los grupos de tratamiento en ambos estudios, reflejando una población amplia, lo que permite la generalización de los hallazgos de los datos.

El Dr. W. Timothy Garvey, profesor de Ciencias de la Nutrición en la University of Alabama at Birmingham, presentó los principales resultados de eficacia del ensayo REDEFINE-1, un ensayo de fase 3a, de 68 semanas de duración, multicéntrico, doble ciego, siendo los participantes asignados aleatoriamente en una proporción de 21:3:3:7 para recibir la combinación de semaglutida 2,4 mg y cagrilintida 2,4 mg (2108 pacientes) semanal; semaglutida (302 pacientes) 2,4 mg semanal; cagrilintida (302 pacientes) 2,4 mg semanal, o placebo (705 pacientes) un inyectable semanal, además de intervenciones de estilo de vida para todos los grupos, en 3417 adultos sin DM2, que tenían un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 o un IMC ≥ 27 con al menos una complicación relacionada con la obesidad.
Los puntos finales coprimarios fueron el cambio relativo en el peso corporal y una reducción del 5% en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 con cagrilintida-semaglutida en comparación con el placebo. Las reducciones del peso corporal de 20%, 25% y 30% se evaluaron como puntos finales secundarios confirmatorios, así como la variación en la circunferencia de la cintura, el IMC y los parámetros glucémicos. Las estimaciones de efecto se evaluaron con el principio de intención de tratar.

El cambio porcentual medio estimado en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 fue de –20,4% con cagrilintida-semaglutida en comparación con –3,0% con placebo (diferencia estimada, –17,3 puntos porcentuales; intervalo de confianza del 95%, –18,1 a –16,6; P<0,001).

Los participantes que recibieron cagrilintida-semaglutida tenían más probabilidades que los que recibieron placebo de alcanzar objetivos de pérdida de peso de 5%, 20%, 25% y 30% (P<0,001 para todas las comparaciones).

Los eventos adversos fueron principalmente gastrointestinales (79,6% en el grupo de CagriSema frente al 39,9% con placebo), incluyendo náuseas (55% frente a 12,6%), estreñimiento (30,7% frente a 11,6%), vómitos (26,1% frente a 4,1%) y fueron en su mayoría transitorios y de leve a moderada gravedad.

Los participantes del REDEFINE-1 en el grupo CagriSema lograron una pérdida de peso media del 22,7%, lo que equipara los resultados de CagriSema con los de tirzepatida (TIRZE) (15 mg) en SURMOUNT-1, señaló el Dr. Garvey. Los resultados del grupo de semaglutida fueron similares a los de semaglutida (2,4 mg) en el estudio STEP-1.

Se observó una pérdida de peso de ≥5%, ≥20%, ≥25% y ≥30% en el 97,6%, 60,2%, 40,4% y 23,1% de los pacientes respectivamente a las 68 semanas.
CagriSema también mejoró los resultados secundarios, como la circunferencia de la cintura, el IMC, la presión arterial, el perfil lipídico y la glucemia.
"Cabe destacar que, al final del estudio, el 56,4% de los participantes tratados con CagriSema ya no presentaban obesidad", afirmó el Dr. Garvey.
La cagrilintida-semaglutida proporcionó reducciones de peso corporal significativas y clínicamente relevantes en adultos con sobrepeso u obesidad, en comparación con el placebo.

La Dra. Melanie J. Davies, CBE, MB, ChB, MD, del Diabetes Research Centre, University of Leicester, comentó los resultados del REDEFINE 2, recordando que las personas con DM2 y sobrepeso/obesidad tienden a perder menos peso con terapias dirigidas a GLP-1 que aquellas con sobrepeso/obesidad sin DM2 concomitante.

El estudio REDEFINE 2, que incluyó a 1206 adultos con DM2 que padecían obesidad o sobrepeso, es un estudio de fase 3a, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en 12 países. Asignaron adultos con un IMC ≥ 27 y un nivel de hemoglobina glucada (HbA1c) de 7 a 10%, en una proporción de 3:1 para recibir CagriSema (904 pacientes) una vez por semana (2,4 mg cada una) o placebo (302 pacientes), junto con la intervención del estilo de vida, durante 68 semanas. Los dos puntos finales primarios fueron el cambio porcentual en el peso corporal y el porcentaje de pacientes con una reducción de peso de ≥5%. Otros puntos finales fueron cambios en las medidas glucémicas y evaluaciones de la seguridad. Las estimaciones de los efectos se calcularon con el principio de intención de tratar.

En REDEFINE 2, el cambio medio estimado en el peso corporal desde el valor basal hasta la semana 68 fue de 13,7% en el grupo de CagriSema y de 3,4% en el grupo placebo (diferencia estimada, 11,4 puntos porcentuales; intervalo de confianza del 95%, 11,2 a 9,5; P<0,001).

Más pacientes en el grupo de CagriSema que en el grupo placebo tuvieron una reducción de peso de 5%; lo mismo ocurrió con reducciones de 10%, 15% y 20% (P<0,001 para la última comparación).

El porcentaje de pacientes que tuvieron un nivel de HbA1c de 6,5% o menos fue del 73,5% en el grupo de CagriSema y del 15,9% en el grupo placebo.
El 72,5% de los pacientes del grupo CagriSema notificaron acontecimientos adversos gastrointestinales y el 34,4% en el grupo placebo, la mayoría de los cuales fueron transitorios y leves o moderados en gravedad.

La Dra. Sue D. Pedersen, FRCPC, DABOM, C-ENDO, profesora clínica de la Facultad de Medicina Cumming de la Universidad de Calgary (Canadá), comentó que el perfil de eventos adversos (EA) para CagriSema era consistente con los de cagrilintida y semaglutida valorados individualmente.

En general, las tasas de interrupción debido a eventos adversos fueron bajas, con un 6% para CagriSema frente al 3,7% para el placebo en REDEFINE 1 y un 8,4% con CagriSema frente al 3% con placebo en REDEFINE 2.

En ambos estudios, los EA más comunes fueron gastrointestinales, cuya aparición se produjo principalmente durante el aumento gradual de la dosis. Las náuseas, la molestia gastrointestinal más frecuente, fueron en su mayoría leves/moderadas y transitorias.

Por último, el Dr. Louis J. Aronne, MD, DABOM, de Weill Cornell Medicine, comentó la implicación de los resultados de ambos estudios afirmando: "Estos son resultados espectaculares, los mejores de su clase". Además de la pérdida de peso, CagriSema también mejoró los resultados de glucemia, con más del 80% de los pacientes tratados con CagriSema.

Pacientes que alcanzaron una reducción media de HbA1c de 2,07%. CagriSema aumentó el tiempo en rango glucémico estrecho, según las evaluaciones de la monitorización continua de glucosa (MCG); además, más pacientes alcanzaron la normoglucemia con CagriSema. CagriSema se asoció con una baja incidencia de hipoglucemia, con dos eventos de hipoglucemia grave reportados, ambos en pacientes que recibían sulfonilureas concomitantes. CagriSema también mejoró los parámetros cardiometabólicos y la función física en REDEFINE-2, incluso en pacientes que reportaron una función física muy deficiente al inicio.

Comentario personal, acerca del programa de ensayos clínicos REDEFINE.
Actualmente se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos de REDEFINE, incluyendo: REDEFINE 3, un ensayo de fase de resultados cardiovasculares basado en eventos; REDEFINE 4, un ensayo de fase 3 de eficacia y seguridad de 84 semanas de CagriSema una vez a la semana frente a la tirzepatida; y REDEFINE 11, un ensayo de fase 3 con una duración más larga y otros cambios de protocolo en comparación con REDEFINE 1 y 2.
(Programas financiados por Novo Nordisk)

También se presentaron en el Congreso comunicaciones con CagriSema y este interesante póster.

Cuídense y cuiden a sus familias. 

Bibliografía:
Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, Davies MJ, Winning Lehmann E, Pietiläinen KH, Rubino D, Sbraccia P, Wadden T, Zeuthen N, Wilding JPH; REDEFINE 1 Study Group. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025 Jun 22. doi: 10.1056/NEJMoa2502081. Epub ahead of print. PMID: 40544433.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544433
Davies MJ, Bajaj HS, Broholm C, Eliasen A, Garvey WT, le Roux CW, Lingvay I, Lyndgaard CB, Rosenstock J, Pedersen SD; REDEFINE 2 Study Group. Cagrilintide-Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Jun 22. doi: 10.1056/NEJMoa2502082. Epub ahead of print. PMID: 40544432.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544432