jueves, 7 de septiembre de 2017

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El estudio CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)

El marzo pasado nos hicimos eco de una comunicación en un Congreso Internacional (American College of Cardiology) de un gran estudio  transversal poblacional realizado en 6 países sobre pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2).  Se trataba de la primera impresión del CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca  (IC) con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en diversos países y en un entorno poblacional. Y como objetivo secundario la de evaluar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) entre ambos grupos. Los  inh SGLT2 evaluados fueron fundamentalmente la canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países.
El tema de la IC es muy importante porque la mortalidad por esta patología en el paciente con DM2 tiene características de enfermedad oncológica, con supervivencias a los 5 años inferiores al 25%, lo que da que pensar.  De modo que todo lo que se haga para mejorar los resultados de esta patología mejorará de manera drástica la mortalidad cardiovascular (MCV) y la mortalidad por cualquier causa (MCC). Y aunque los niveles elevados de la HbA1c aumentan el riesgo de ICC y de ECV, el control intensivo metabólico no ha demostrado mejorar los resultados de la IC y de la MCV.
El estudio EMPA-REG OUTCOME, con la empagliflocina, un inh de los SGLT-2, como hemos comentado en diversos post, demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo (lo más importante). Y si  bien es cierto que el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)  le falto fuerza estadística para confirmar el efecto de clase al tener la población dividida en prevención primaria y secundaria en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado.
En el CVD-REAL, que comentamos, se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que habían sido recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y a las mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 309.056 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI (154.528 en cada grupo). Los pacientes   provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), del  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), del  Health Improvement Network (THIN), del Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....La proporción de inh SGLT2 fue de 53% para canagliflocina, 42% para dapagliflocina y 5% para empagliflocina.
En el período analizado se produjeron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2 frente a los que estaban tratados con otros ADNI  hazard ratio (HR) 0,61 (IC 95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001). 
Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (IC 95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001) y de objetivo conjunto ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (IC 95% 0,48–0,60, p inferior a 0,001).
Según los países los resultados fueron bastante homogéneos, lo que refuerza las conclusiones.
Como efectos limitantes no se evaluaron los eventos cardiovasculares  (ECV), fueran el infarto agudo de miocardio (IAM) o el accidente cerebrovascular (ACV).
Se trata del primer estudio poblacional y multicéntrico (6 países) en el que se demuestra que  los  los inh SGLT-2 (sobre todo canagliflocina y dapagliflocina)  en el mundo real  en comparación con otros ADNI reduce en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. Y todo ello en una población la que el 87% de la misma no era conocedora de presentar enfermedad CV, o sea eran básicamente de bajo riesgo (prevención primaria).
Señalábamos que en este medio estas moléculas se comportan de manera parecida, por lo que al parecer existiría un efecto de clase, al contrario de lo que comentábamos en el post del CANVAS, al tiempo que se reforzaría pues los resultados en ICC y MCC convergerían con los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.


Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925



2 comentarios:

Enrique Carretero dijo...

Estimado Mateu,

Muchas gracias por tu gran labor en este blog.

Respecto a este estudio de vida real CVD-REAL no me sorprenden los resultados, corroboran lo publicado en el American College of Cardiology y apuntan al efecto de clase que tanta polémica ha levantado en estos últimos meses.

Desde EMPA-REG OUTCOME tenemos claro todos los beneficios a nivel CV de Empagliflozina que ahora son ratificados por este estudio de vida real.

Del ensayo con Dapagliflozina aún no tenemos datos y este estudio puede adelantarnos acontecimientos.

Y respecto a CANVAS aunque le falto significación estadística si dejo clara una tendencia positiva que orientaba a una tendencia de grupo. Desde mi punto de vista el error estuvo en varios aspectos del diseño del estudio CANVAS: en el tamaño muestral y en la pretensión de abarcar tanto prevención primaria como secundaria. Esto no ensombrece el estudio, aunque le faltase alcanzar la perfección científica del método, no por ello podemos desestimar que los resultados fueran positivos.

Yo creo que este estudio CVD-REAL multicéntrico, poblacional (de vida real) recoge datos que nos ayudan a ratificar los beneficios que este grupo terapéutico aporta a los pacientes con DM2. Como tú comentabas, las principales causas de muerte en los pacientes DM2 son las CV. Nuestros pacientes diabéticos mueren de estas patologías y llevamos años tratando sus HbA1c y glucemias mientras tanto necesitábamos de otras vías para la prevención de las principales causas de mortalidad y morbilidad. Ahora, por fin, tenemos herramientas que nos permiten ofrecer un manejo global del paciente diagnosticado de DM2 y dejar de centrarnos únicamente en el enfoque glucocéntrico.

Solo me llama la atención de este estudio el desequilibrio de la muestra: Canagliflozina 53%, Dapagliflozina 42%, y Empagliflozina 5%. Probablemente son las tendencias terapéuticas de las regiones estudiadas, en EEUU predomina Canagliflozina y a nivel Europeo Dapagliflozina. Aunque a Empagliflozina no le hace falta demostrar mucho más a nivel CV, si hubiese sido más representativo de la realidad del grupo que esta molécula fuese mejor representada.

Muchísimas gracias Mateu por tu continuo esfuerzo.

Un abrazo.

Enrique Carretero

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias Enrique por tus palabras y por tu acertado análisis del estudio CVD-REAL.
Efectivamente el CVD-REAL consolida unas propiedades, que no son exclusivas de la Empagliflocina, sino del grupo de los inh SGLT-2 y que a su vez (dada la premura en su manifestación) son independientes del control glucémico y de su acción sobre la arteriosclerosis, algo muy importante y novedoso.
El hecho que hubieran más pacientes con dapagliflocina y canagliflocina fundamente más aún los efectos de clase.
Gracias por tu comentario pues ayuda a completar el post y a dar importancia a este estudio.
Un abrazo

mateu seguí díaz