domingo, 18 de septiembre de 2016

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

Estos días nos hemos hecho eco de un nuevo estudio de no inferioridad cardiovascular en análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1) dentro de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular (SCV) de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados. El primero que comentamos fue del lixisenatide con el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) el año pasado y el segundo con el liraglutide “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results (LEADER) hace escasos meses, ambos mostraron su no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular ( con eventos cardiovasculares previos). El LEADER, por su parte mostró una mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) por infarto agudo de miocardio (IAM) inferior al grupo placebo.
Estudios de esta familia farmacológica pendientes de concluir se encontraba el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN) con el  semaglutide , el The Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) con exenatide, y el Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes REWIND con dulaglutide.
Estos días en el EASD se han presentado los datos del SUSTAIN con el semaglutide, un fármaco GLP-1 aún no comercializado en España. Un GLP-1 con una vida media de una semana, lo que permite una sola inyección semanal.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) frente a placebo realizado en 230 lugares de 20 países sobre 3.297 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una aleatorización 1/1, 1/1 a recibir 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo inyectable del mismo volumen (ciego) y un período de observación de 109 (104 efectivas) semanas. El objetivos compuesto primario evaluado fue la aparición de MCV, IAM no fatal y accidente vásculocerebral (AVC) no fatal. El criterio de no inferioridad frente a placebo tenía que ver con no superar el 1,8 del límite superior del objetivo con un intervalo de confianza (IC) del 95% del hazard ratio (HR).
Al inicio el 83% (2.735) de los pacientes seguidos tenían un ECV previo o enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo primario se manifestó en 108 (6,6%) de los 1648 pacientes del grupo de intervención (semaglutide) y en 145 (8,9%) de los 1649 del grupo placebo. Según esto el HR del grupo de intervención fue de 0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
El IAM no fatal se manifestó en el 2,9% de los pacientes del grupo de semaglutide y en el 3,9% del grupo placebo, HR 0,74 (IC 95% 0,51-1,08; p = 0,12). El AVC no fatal en el  1,6% del grupo de semaglutide y el 2,7% de placebo, HR 0,61 (IC 95% 0,38 a 0,99; p = 0,04). Si bien es cierto que las tasas de MCV fueron parecidas en ambos grupos.
Las tasas de empeoramiento de la ERC fueron más reducidas en el grupo de semaglutide (3,8 frente a 6,1%) HR 0,64 (IC 95% 0,46 a 0,88; p = 0,005), si bien las complicaciones derivadas de la retinopatía (hemorragia vítrea, ceguera, o condiciones que requirieran tratamiento intravitreo o fotocoagulación) aun siendo muy pocas (3,0 frente a 1,8%), fueron significativamente más altas  HR  1,76 (IC 95% 1,11 a 2,78; P = 0,02).
No se detectaron más eventos adversos en el grupo de semaglutide que en el placebo, aunque hubo pacientes que interrumpieron el tratamiento por problemas gastrointestinales.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular las tasas de IAM y AVC fueron significativamente más bajas en los pacientes que recibieron semaglutide que placebo, lo que apoya la hipótesis de no inferioridad cardiovascular del semaglutide.
En concreto, el tratamiento con semaglutide mostro un 26% menor riesgo del objetivo compuesto primario, a expensas de un 39% de descenso de los AVC y un 26% de IAM pero sin diferencias a nivel de MCV. Unos datos que se mantuvieron con ambas dosis de semaglutide. En riesgos absolutos, el número de pacientes a tratar para prevenir un ECV en los 24 meses del estudio fue de 45. 
Las reducciones en la HbA1c, del peso y de la presión arterial sistólica (PAS) en el grupo del semaglutide pueden ser las causas de las diferencias de riesgo entre ambos grupos.
Se desconoce el mecanismo del empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética y no se puede descartar que se debiera a un efecto directo del fármaco.
Según este estudio, y al margen de las complicaciones de la retinopatía, el semaglutide tendría un perfil de seguridad parecido al resto de GLP-1.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]