viernes, 16 de septiembre de 2016

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

Sobre el papel que juegan los antidiabéticos orales (ADO) en el cáncer hemos hablado en alguna ocasión. Sobre el papel protector de la metformina (MET) en pacientes ya diagnosticados de cáncer también. 
La diabetes (DM), por su parte, altera el riesgo de varios cánceres al tiempo que aumenta la mortalidad por esta causa. Como comentamos, los factores son varios, relacionados con la insulinorresistencia y con el hiperinsulinismo que incrementarían los factores de crecimiento (IGF) de algunos tumores, y otras sustancias (adipokinas, la producción de citoquinas inflamatorias  por los tejidos grasos...), la hiperglicemia, la obesidad,... En este aspecto, la MET al ser un fármaco insulinosensibilizador reduciría la gluconeogénesis en el hígado y promovería la captación de la glucosa por los tejidos periféricos reduciendo la insulinorresistencia, los niveles de insulina,  activando el AMP activado proteínquinasa (AMPK) e inhibiendo la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos (disminuiría, por tanto, la respuesta inflamatoria que de alguna manera influiría en la proliferación tumoral), y tiene un efecto neutro o favorable sobre el peso. Los estudios en modelos animales han mostrado como la MET actúa sobre la actividad antitumoral al inhibir la proliferación de células tumorales y la formación de colonias induciendo la detección de su ciclo y la apoptosis celular.
Por ello, existen estudios que apuntan un riesgo distinto en la aparición del cáncer si el individuo estaba en tratamiento con insulina, sulfonilureas (SU) o si lo estaba con MET. Un metaanálisis que comentamos hace algunos años de Yin M et al,  sobre estudios publicados antes del 2013 mostró un beneficio en la supervivencia relativa  (reducir el riesgo de muerte por esta causa) asociado a la utilización de la MET en pacientes con DM2 que a la vez sufrian un cáncer en comparación con otros ADO. Así, la MET en un análisis  estratificado mostró que reducía el riesgo de muerte de los cánceres de mama, próstata, páncreás, colorrectal…pero no en el cáncer de pulmón.
En la mujer es interesante conocer el papel de la MET en el riesgo de cáncer y la mortalidad en mujeres postmenopáusicas, de ahí que traigamos un nuevo análisis del macro estudio prospectivo  Women’s Health Initiative (WHI) realizado sobre 145.826 mujeres. El WHI se inició en el 1991 con el objetivo de estudiar la morbimortalidad de las mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años en EEUU. La media temporal de los datos procesados se refiere a 15 años de seguimiento. 
Al inicio del estudio 8.484 (5,8%) de las mujeres tenían DM2, 1100 tomaban MET y 4106 otros tratamientos para su DM. En los 15 años de seguimiento 24.796 mujeres tuvieron DM2 y se detectaron en 16.248 un cáncer invasivo.
En este análisis se evaluó la asociación entre duración de la enfermedad y del tratamiento con MET, utilizando modelos de regresión múltiple tipo Cox estimando el riesgo mediante el hazard ratio (HR).
Según este análisis el presentar DM2 se asoció con un mayor riesgo de cáncer invasivo HR 1,13 (p  inferior a 0,001) y de cánceres específicos en diversos lugares HR 1,2–1,4. La DM2 se asoció, a su vez,  con un riesgo mayor de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001). Sin embargo, sorprendió que no hubo diferencia en la incidencia del cáncer según el tipo de tratamiento antidiabético utilizado, aunque disminuyó el riesgo de muerte por cáncer en las que utilizaban MET en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas y, en relación con las mujeres que no presentaban DM2, y el HR a  nivel fue de 1,08 frente a 1,45 (p  0,007) y en concreto, para el cáncer de mama de HR de 0,50 frente a  1,29 (p 0,05).
Este estudio también sugirió que el menor riesgo asociado a la MET era más evidente si se había utilizado largo tiempo, en ciertos cánceres y en subpoblaciones de mujeres. Y apuntó que existía mayor riesgo de cáncer invasivo y de muerte por cáncer si la mujer postmenopáusica además presentaba DM2
Concluyen en este nuevo análisis de la cohorte del WHI que las mujeres posmenopáusicas con DM2 tiene un 13% mayor riesgo de cáncer invasivo y un 46% mayor riesgo de muerte por cáncer que aquellas sin DM2. Aquellas con cáncer que tomaban MET el riesgo de muerte por cáncer fue el mismo que las mujeres sin DM2, que contrastaba con el riesgo de muerte de un 45% mayor en las mujeres con cáncer y DM2 que tomaban a su vez otro tipo de medicación antidiabética. 
Con todo, hay que tener en cuenta que al ser una cohorte, aún prospectiva, pueden existir sesgos de selección de las mujeres y defectos en la aleatorización de las mismas, según los grupos, que hayan influido en los resultados.

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934