sábado, 10 de septiembre de 2016

Distinta respuesta a la utilización de sulfonilureas según la carga genética

Distinta respuesta a la utilización de sulfonilureas según la carga genética

En algunas ocasiones hemos hablado de la  “Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)” o aquella diabetes (DM) con inicio en la infancia, de bases genética, con gran penetrancia y asociada a mutaciones de los genes relacionados con las enzimas glucokinasa (GCK) y de factores de transcripción nuclear del hepatocito factor 1α (HNF1A) y del factor 4α (HNF4A). Una DM que a pesar de iniciarse en la infancia es independiente de la insulina (aunque pueden llegar a necesitarla) y que no tienen relación con la insulinorresistencia ni con la autoinmunidad contra las células β pancreáticas. En éstas cierto grupo es sensible específicamente a la utilización de las sulfonilureas (SU), lo que nos conecta el concepto de carga genética con la función de determinados fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI)
Por otro lado, sabemos de la varibilidad en la respuesta a determinados ADNI  como la metformina (MET) y las SU, pero es probable que dentro los ADNI surgan a su vez individuos más o menos sensibles a cada una de las distintas familias de ADNI.  
Con respecto a las SU, aún hoy el 35% de los pacientes con DM2 en EEUU y el 46% en Inglaterra reciben este tratamiento.
Las SU estimulan la producción endógena de la insulina al actuar sobre el canal de ATP de potasio de la membrana plasmática de las células β pancreáticas. En monoterapia son fármacos potentes en la reducción de la HbA1c de 1,25-2,24%, si bien es cierto que se ha demostrado que el aumento de la dosis no se relaciona con un aumento de la reducción de la HbA1c, existiendo una alta heterogeneidad en la respuesta, de tal modo que pueden existir pacientes que como los MODY sean sensibles a éstas y otros no respondan a las SU. 
Existirían, por tanto, factores genéticos que predicen la respuesta a las SU en los pacientes.
En este aspecto, se han identificado genes relacionados con la farmacocinética de la función de la célula β pancreática, o sea con la eficacia a las SU que se encontrarían englobados en el concepto de polimorfismo nucleótido aislado (single-nucleotide polymorphisms -SNPs-). A su vez para estudiar la respuesta a las SU se utilizan la HbA1c y la glucosa basal en ayunas (GB), pero son mejores predictores la secreción insulínica la Homeostasis Model Assessment of beta cell function (HOMA-b). Traemos un estudio que evalúa la utilidad de utilizar la información sobre las diferentes variantes fenotípicas de  pacientes con DM2 en la predicción de la respuesta a las SU. Para ello se utilizaron los datos provenientes del estudio clínico aleatorizado (ECA)  Xiaoke Pill Trial en la rama de la glibenclamida (365 pacientes chinos) con un seguimiento de un año, con las que estudiar la seguridad y eficacia del tratamiento con las SU, identificando las variantes genéticas asociadas con la respuesta al tratamiento con SU. Se exploró la capacidad para predecir la respuesta al fármaco cuando se combinaba con la información fenotípica.
El estudio  Xiaoke Pill Trial es un ECA de no inferioridad con 800 pacientes con DM2 que comparó la eficacia y seguridad de la píldora  Xiaoke Pill (combinación de glibenclamida y medicina tradicional china) con otra rama con solo glibenclamida básicamente. Se dividieron en dos ramas, la rama Xiaoke Pill (n= 400) y la de la glibenclamida (n= 400) con glibenclamida en monoterapia y/o glibenclamida con metformina. Se seleccionaron solo los pacientes de esta última rama que llegaron a las 48 semanas de seguimiento, en total 365 pacientes (183 con glibenclamida y 182 añadida  metformina)
Se investigó la asociación de 780 SNPs con la eficacia a las SU y se identificaron cuatro genes con el metabolismo de estos fármacos (FMO2, FMO3, UGT2B15, y el  CYP51A1, p inferior a 0,05) que estuvieron asociados a cambios en la HbA1c. El índice de disposición (DI) genético estuvo significativamente asociados con los valores de la HbA1c y de la GB alcanzados. De modo que la  introducción de marcadores genéticos en modelos clínicos, señalan,  incrementaría la capacidad predictiva de alcanzar los objetivos en HbA1c y GB.
Sugieren con ello que la variabilidad interindividual a la respuesta a las SU podría explicarse por cambios interindividuales relativos en diversas vías metabólicas recogidos en genotipos específicos.

Ren Q, Xiao D, Han X, Edwards SL, Wang H, Tang Y, Zhang S, Li X2,, Zhang X, Cai X, Liu Z, Paul SK, Ji L1. Genetic and Clinical Predictive Factors of Sulfonylurea Failure in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2016 Jul 12. [Epub ahead of print]