domingo, 17 de mayo de 2015

Sobre los trastornos de la glucosa y la enfermedad de Alzheimer

Sobre los trastornos de la glucosa y la enfermedad de Alzheimer

Hace escasos días en el Blog  Qui pro quo, nos hicimos eco de un estudio Cooper C et al publicado recientemente en Am J Psychiatry sobre los predictores de demencia en individuos en situación de trastorno cognitivo leve (TCL). Tras analizar 62 estudios hasta mayo del 2013, de los que 17 eran estudios epidemiológicos y 45 clínicos se encontraron que la diabetes (DM) se relacionaba con un aumento del riesgo de conversión de algún tipo no amnésico de  TCL a demencia (sin especificar),  el “pooled odds ratio [OR]” encontrado fue de 1,65 (IC 95%  1,12 – 2,43).  Abundando en ello, encontraron también como el síndrome metabólico y la prediabetes (PREDM) serían también predictores de cualquier causa de demencia en personas con TCL.  Aun no siendo estas conclusiones enteramente novedosas, identificaron un estudio que mostraba que este  riesgo disminuía en el paciente con DM tratada frente a la no tratada, lo que apuntaba que el riesgo de demencia en los pacientes con DM podría ser modificado.
Existen estudios observacionales que muestran la asociación entre la diabetes y el riesgo de demencia, y algunos que la relacionan con la enfermedad de alzhéimer (EA) propiamente dicha (de dos a cuatro veces mayor riesgo). Se han apuntado mecanismos patogénicos para explicar la posible relación entre la alteración del metabolismo glucémico y la EA, mecanismos que han sido estudiados en modelos animales (ratones).
Sabemos que la producción y acumulación de amiloide-β (Aβ) es un factor de iniciación de la EA. La acumulación de Aβ empieza alrededor de 15 años antes de detectarse la sintomatología cognitiva. La relación entre Aβ y la disfunción glucémica aún está en estudio. Existen hipótesis en  cuanto a la insulinorresistencia o a la disminución de la concentración de insulina que están en estudio, y otros, como el que comentamos, sobre la relación entre el metabolismo de la glucosa y la EA.
El estudio que traemos aquí, es experimental, y va en este sentido. Estudia en modelos animales combinando dos técnicas (microdiálisis in vivo junto con clamps glucémicos) con las que modular los niveles de glucosa sanguínea, despiertos y con total libertad de movimiento,  midiendo los cambios producidos en el amiloide-β (Aβ), glucosa y lactato dentro del fluido intesticial del hipocampo (FIH). Según esto, la inducción de una hiperglucemia aguda en animales jóvenes incrementa los niveles de Aβ y del lactato en el FIH, marcadores de la actividad neuronal. Estos efectos, señalan se incrementaban con la edad de los ratones y sobre todo si tenían ya patología con Aβ previa (placas de amiloide).
A su vez, encontraron que la actuación de los niveles elevados de glucosa actúa sobre los canales de potasio dependientes del ATP (CKATP) y  como la intervención farmacológica sobre estos CKATP en el hipocampo alteraba los niveles de Aβ y del lactato en el FIH y la actividad neuronal.
Esto abre un campo de investigación importante, pues sugiera que la activación del CKATP en las neuronas del hipocampo está mediada por la hiperglucemia, lo que afecta a la actividad neuronal y a los niveles de Aβ. O sea que existe una relación entre la glucemia y el depósito de placas amiloides, sustrato de la EA; eso sí, en ratones.

Cooper C, Sommerlad A, Lyketsos CG, Livingston G.  Modifiable predictors of dementia in mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2015 Apr 1;172(4):323-34. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14070878. Epub 2015 Feb 20.

Macauley SL, Stanley M, Caesar EE, Yamada SA, Raichle ME, Perez R, Mahan TE, Sutphen CL, Holtzman DM. Hyperglycemia modulates extracellular amyloid-β concentrations and neuronal activity in vivo. J Clin Invest. 2015 May 4. pii: 79742. doi: 10.1172/JCI79742. [Epub ahead of print].