domingo, 5 de febrero de 2017

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

La mortalidad cardiovascular (MCV) supone el 60% de la mortalidad  para el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) lo que hace que sea un tema que preocupe. Se trata de una complicación final en la evolución de la DM2 que puede o no estar agravada por los fármacos antidiabéticos.  Por ello y tras el affaire de la rosiglitazona en el 2008, la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) obligaron a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) en forma de grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Ya era conocido desde incluso antes del  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1977) las diferencias entre los RCV según las moléculas en tratamiento intensivo (metformina -MET-, sulfonilureas -SU- o la insulina). O metaanálisis posteriores mostraban de como la combinación de la MET+SU empeoraba el RCV en vez de mejorarlo, o de que la rosiglitazona incrementaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o de insuficiencia cardíaca (IC). En este aspecto el estudio  RECORD no avaló los resultados en el IAM de la rosiglitazona, pero metanálisis incluyendo dicho ECA instaron a retirar este fármaco en Europa.
Los requisitos que la FDA marcó desde entonces y que deben cumplir los  ESCV incluyen entre otros: 
1.-Descartar un RCV inaceptable en  ECA de la molécula con dos grupos (intervención y control) en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Cuando se hace metaanálisis de los ECA se necesita cumplir con los requisitos anteriores
3.- Los pacientes incluidos en los  ESCV deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
4.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
5.- Se deben realizar estudios prospectivos sobre ECV en fase 2 y 3.
Estos estudios incluyen la MCV, el IAM, el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y otros objetivos. Para evitar resultados equívocos todos ellos han de fijar como objetivo glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requisitos que deben cumplir los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ESCV fueron iniciados, de los que de 7 de ellos ya se tienen resultados, concluyendo el último en el 2020. Se trata de estudios multicéntricos con gran cantidad de población introducida que minimice la variabilidad, así como con la inclusión de diversos grupos raciales. El seguimiento de los mismos es de alrededor de 2,5 años.
En este documento se analizan los resultados de los estudios publicados hasta la fecha, sean el SAVOR-TIMI, TECOS, ELIXA, EXAMINE, EMPAREG OUTCOME, LEADER y el SUSTAIN-6.
Se establecen las diferencias en el diseño (rango de edad), en la población introducida, sea según gravedad CV, por ejemplo en el EXAMINE y el  ELIXA son pacientes que han padecido un síndrome coronario agudo; y otras variables estudiadas (pancreatitis, hipoglucemias, efectos renales o microvasculares...).
En general, los estudios con saxagliptina (SAVOR-TIMI), sitagliptina (TECOS), lixisenatide (ELIXA) y con la alogliptin (EXAMINE) el objetivo compuesto primario no difiere del grupo placebo, confirmando la no inferioridad CV de estos tratamientos y su  seguridad CV.
Sin embargo, el  EMPA-REG OUTCOME (empagliflocina) mostro su superioridad (HR 0.86) y el LEADER (liraglutide) también (HR 0,87), básicamente a expensas de los resultados en MCV. 
El SUSTAIN-6 con semaglutide, el último publicado, mostró también la superioridad frente al placebo (HR 0,74), pero diferenciándose de los dos anteriores en que sus resultados no se debieron fundamentalmente a la MCV si no a los AVC (HR 0,61). Una variable que aumentó (empeoró) sorprendentemente en el  EMPA-REG OUTCOME
En la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) existen diferencias, pues los estudios  EXAMINE (según este documento), TECOS, ELIXA, SUSTAIN-6 y el LEADER no muestran diferencias frente a placebo, ni tampoco disminuyen la hospitalización por esta causa, el estudio  SAVOR-TIMI (saxagliptina), sin embargo aumentó las tasas de hospitalización por ICC (HR 1,27), al tiempo que el  EMPA-REG OUTCOME las reducía (HR 0,61).
Un estudio interesante que hace un repaso riguroso de esta cuestión

Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.


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