jueves, 3 de noviembre de 2016

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica

Sobre los efectos secundarios de los derivados incretínicos hemos hablado largo y tendido, sin embargo, sobre su comportamiento en la enfermedad renal crónica (ERC) no. Se da por supuesto sus bondades, en este sentido, en los  inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4  (inh DPP4) pero se desconoce en buena medida en los análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1). En este aspecto, el Consenso sobre la ERC en el paciente con diabetes (DM) de la American  Diabetes Association (ADA), la American Society of Nephrology (ASN) y la National Kidney Foundation (NKF) que comentamos, recomienda que en los análogos GLP-1, el exenatide debería interrumpirse cuando la tasas de filtración glomerular estimada (TFGe) es inferior a  30 ml/min/1,73 m2; y cuando se llega a 60 ml/min/1,73 m2 con el liraglutide (aunque faltaban datos al respecto). Sin embargo, en los inh DPP-4 al tener bajo riesgo de hipoglucemias pueden utilizarse en la ERC, aunque  la sitagliptina, saxagliptina, y alogliptin requieren ajustar la dosis del fármaco según la TFGe. La linagliptina sería la única que no requeriría ajuste de dosis según el TFGe.
Sabemos que la ERC es una entidad prevalente en la diabetes tipo 2 (DM2), y ésta a su vez incrementa el riesgo cardiovascular (RCV) del paciente con DM2. De ahí que debamos ser cautos a la hora de prescribir los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) pues podemos empeorar  la ERC al tiempo que el RCV de nuestros pacientes.
Tanto la TFGe como las concentraciones de microalbuminuria (albuminuria, según terminología reciente) son factores de RCV independientes, de modo que según los ADNI podemos modificar estos parámetros, mejorando o empeorando la ERC y el RCV.
Las evidencias de los derivados incretínicos en el contexto de la ERC en estadios 3º, 4º, 5º, como hemos visto, son limitados, de ahí que sea interesante valorar la evidencia en forma de revisión sistemática con  metaanálisis.
Para ello se hizo una búsqueda en bases de datos médicas de la  Cochrane Library, PubMed,
Embase, y la International Pharmaceutical Abstracts y estudios no publicados incluidos en  National Kidney Foundation  hasta marzo del 2016, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre sujetos con DM2 y ERC moderada, grave o terminal en los que un grupo recibió inh DPP-4 o análogo GLP-1 y en el otro placebo o un comparador activo. No hubo restricciones en el seguimiento de los mismos.
De 1619 citaciones localizadas, solo 13 ECA se incluyeron en la revisión sistemática. Dentro de los inh DPP-4 se incluyeron a la  sitagliptina, la vildagliptina, la linagliptina, la saxagliptina, la alogliptina, y la  gemigliptina y entre los análogos GLP-1, el  albiglutide y el liraglutide. La mayoría de ECA tenían como comparador al placebo salvo alguno con sulfonilureas (glipizida o glimepirida) pero ninguno con metformina.
Se plantearon como objetivos primarios los cambios en la HbA1c, la hipoglucemia, la mortalidad, los cambios en la glucemia basal (GLU), los eventos cardiovasculares (ECV), y la enfermedad renal terminal (ERT).
Se encontró que en comparación con el placebo las terapias incretínicas en estas situaciones reducen los niveles de HbA1c significativamente (n = 9, diferencia media ponderada de – 0,64, intervalo de confianza -IC- 95% entre -0,79 a 0,48, I2 43%). Si bien es cierto que frente a comparadores activos no hubo diferencias (n= 4, diferencia media ponderada -0,07, IC 95% -0,25 a 0,12; I2 38%).
Las terapias incretínicas en estas situaciones incrementan significativamente el riesgo de hipoglucemia frente a placebo (n= 7, riesgo relativo -RR-  1,38 IC 95% 1,01 a 1,89; I2 0%) pero no se observó este efecto con otros comparadores activos (n= 4,  RR, 0,24; IC 95%  0,03-1,94; I2  52%). La evidencia en mortalidad por cualquier causa (MCC) fue limitada, frente a placebo (n= 7,
RR 1,21; IC 95% 0,64-2,29; I2 0%); y frente a comparadores activos (n=3, RR 0,70; IC 95% 0,32-1,54; I2 0%).
En general, las conclusiones están limitadas por el pequeño número de estudios,  la heterogeneidad entre los mismos y el alto riesgo de sesgos en 7 de los 13 ECA introducidos en el análisis.
Con todo, concluyen que en pacientes con ERC (TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2), las terapias incretínicas son efectivas en la reducción de los niveles de HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos. Sin embargo, los amplios IC de los resultados impiden dar conclusiones definitivas en MCC, ECV, y ERT.  Algo que no nos resuelve la cuestión de si estos fármacos son seguros a nivel cardiovascular en pacientes con ERC. 
Los datos del Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI), del Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), de los que hemos hablado, aun existiendo subgrupos con ERC no permitieron extraer conclusiones en ECV. Otros ECA en cambio como el  Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes (CAROLINA), por finalizar, dado que proporcionan datos con respecto a la TFGe desde el inicio (objetivo secundario) frente a los ECV serían útiles para futuros metaanálisis.

Howse PM1, Chibrikova LN2, Twells LK3, Barrett BJ1, Gamble JM4.  Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12.


Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2864-83. doi: 10.2337/dc14-1296