jueves, 28 de agosto de 2014

¿Cuál es la verdadera importancia de la acidosis láctica en la utilización de metformina?

¿Cuál es la verdadera importancia de la acidosis láctica en la utilización de metformina?

Una de las leyendas negras de las biguanidas es la posibilidad de producir acidosis láctica (AL). Digo leyenda negra, porque se magnificó este riesgo retirando del mercado tanto a la fenformina como a la metformina (MET) en EEUU en los sesenta, para con el tiempo diferenciarse ambas y volver a comercializarse la MET más tarde (1972 en Canadá y en 1995 en EEUU). A partir de aquí,  ha quedado la idea de que este efecto secundario se encuentra entre ser extremadamente raro en la MET a no existir. Pero, realmente ¿cuál es la realidad de la AL y la MET?.
Sabemos que la MET aumenta la sensibilidad del tejido hepático y muscular a la insulina, a la vez que actúa sobre el lactato del cuerpo, sin alterar, en principio, la concentración plasmática ni el turnover plasmático del mismo. La AL se causaría en general por acumulación de ácido láctico en el cuerpo. Hablaríamos de AL cuando los niveles de lactato arterial estuvieran por encima de 5 mmol/l al tiempo que el PH sanguíneo fuera igual o inferior a 7,35 que sucede en situaciones en los que la presión de oxígeno cae (hipoxia).
Por otro lado, la MET se elimina sin modificarse por los riñones de modo que su aclaramiento disminuye proporcionalmente a la disminución de la función renal según la tasa de filtración estimada (eFG), de modo que éste sería el principal factor que influiría en la concentración de esta sustancia.
La AL se la estima en 4,3 casos por 100.000 personas y año que toman MET, con lo que es realmente una rareza. La AL en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), aun siendo extremadamente rara, es importante ya que su tasa de mortalidad puede llegar al 50% (Kajbaf F et al). Sin embargo, existen discrepancias sobre si AL está realmente asociada con el consumo de la MET, dado que estudios con gran cantidad de pacientes/año no encontraron esta asociación, al tiempo que en otros y referidos a otros antidiabéticos (ADO) la tasa de AL podía llegar a 16,7 por 100,000 personas, lo que plantea un problema. Una revisión de la  Cochrane (Salpeter SR et al) del 2010 sobre 347 ensayos clínicos y estudios de cohortes no encontraron casos de AL fatales en 70.490 pacientes /año  que utilizaban MET y en 55.451 que no la utilizaban, si bien es cierto que la incidencia de AL fue de 4,3 casos por 100000 pacientes /año en el grupo de MET y de 5,4 casos en el grupo que no tomaba MET.
El objetivo de este estudio es determinar si la utilización de MET se asocia con un aumento en el riesgo de AL en pacientes con DM2 con función renal normal, o alteración leve, media o grave, y dentro de la situación habitual del primer nivel asistencial.
Se trata de un estudio realizado en base a la base de datos de la Clinical Practice Research Datalink
(CPRD) del British National Health Service referidos al primer nivel asistencial. Los datos se refieren a 545 Centros de Atención Primaria (CAP) relativos a 13 millones de pacientes, lo que significó 68 millones de pacientes/año en el 2012.
Los datos se extrajeron entre enero del 2007 y diciembre del 2012 de registros con al menos 180 días de antigüedad. Se agruparon los pacientes por consumo de MET o por combinación de MET con otros antidiabéticos (ADO) y se distribuyeron según el último valor de función renal. Normal  eFG superior a 90 ml/min/1,73 m2, insuficiencia renal leve (estadio 2) eFG  90-60 ml/min/1,73 m2, moderada (estadio 3) eFG 60-30 ml/min/1,73 m2, e insuficiencia renal grave (estadio 4 o 5 ) inferior a 30 ml/min/1,73 m2.
El objetivo primario fue la tasa de incidencia de AL en el grupo de MET según el estadio de insuficiencia renal, y el secundario, la proporción de pacientes con insuficiencia renal normal, moderada o grave. Se analizaron las causas potenciales de la AL.
Se identificaron a 77.601 pacientes con DM2 en tratamiento con MET, en éstos hubieron 35 casos de AL lo que supuso una tasa de incidencia de 10,37 (IC 95% 7,22–14,42) casos por 100,000 pacientes y año, de los cuales ninguno de ellos falleció y 23 estuvieron relacionados con alguna comorbilidad existente. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de AL entre los diferentes estadios de función renal: normal 7,6 (0,9–27,5), leve 4,6 (2,00–9,15), moderada 17 (10,89–25,79) o grave 39 (4,72–140,89) casos de AL por 100.000 pacientes y año.
Concluyen, que las tasas de incidencia de AL en los pacientes que utilizan la MET se encuentra dentro de los márgenes que se referencian en la bibliografía actual, no existiendo diferencias estadísticamente apreciables según la función renal.

Richy FF, Sabidó-Espin M, Guedes S, Corvino FA, Gottwald-Hostalek U. Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2291-5. doi: 10.2337/dc14-0464. Epub 2014 May 30.

Kajbaf F1, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Jul 31. doi: 10.1002/pds.3689. [Epub ahead of print]

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA,Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis
with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;4: CD002967