domingo, 22 de abril de 2018

Cáncer de páncreas: la oscura sombra sobre las terapias incretínicas

Cáncer de páncreas: la oscura sombra sobre las terapias incretínicas. Terapias basadas en la incretina y el riesgo a corto plazo del cáncer de páncreas: resultados de dos estudios de cohorte retrospectivos. Un comentario de Enrique Carretero

Sobre el grupo de las terapias basadas en el efecto incretínico: los inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4) y los agonistas de los receptores del glucagón likepeptido(GLP-1) siempre ha pesado la sombra de los posibles efectos adversos a nivel pancreático: pancreatitis y cáncer de páncreas.
Los efectos pleiotrópicos de las incretinas han planteado dudas sobre los posibles efectos a nivel del páncreas, incluyendo el cáncer de páncreas. Estas preocupaciones se vieron reforzadas por informes de la US Food and Drug Administration (FDA) y del Registro Alemán de Reacciones Adversas, que aunque presentaban numerosos sesgos, sugerían que el uso de terapias basadas en el efecto incretínico estaba asociado con un aumento de riesgo de cáncer de páncreas. Posteriores estudios de cohorte no han encontrado una asociación entre el uso de estos medicamentos y cáncer de páncreas. Sin embargo, si detectaron números relativamente pequeños de pacientes con cáncer de páncreas.

Un meta-análisis reciente de los seis ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más grandes realizados con fármacos basados en la incretina obtiene un riesgo relativo de cáncer de páncreas de 0,71 (Intervalos de confianza -IC -del 95% 0,45-1,11) tras 1,5-3,8 años de seguimiento. Sin embargo, los seis ECA analizados sólo detectaron un total de 75 pacientes con cáncer de páncreas, además con un alto nivel de heterogeneidad de los resultados entre ECA (índice I2 = 61%). Por lo tanto, estos ensayos no pueden corroborar la presencia o ausencia de un pequeño pero real aumento del riesgo de cáncer de páncreas.

El estudio que hoy comentamos forma parte de la estrategia de la European Medicines Agency (EMA) para evaluar el riesgo de cáncer de páncreas asociado con el uso prolongado de la terapia basada en la incretina.
Con el uso de las bases de datos de los servicios públicos de salud de Bélgica y de la región italiana de Lombardía, los autores crean dos cohortes retrospectivas que incluían pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a los que se les inicia tratamiento con terapia sincretínica o con otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), utilizando en ambos casos el mismo protocolo.
Las cohortes resultantes son: 525.733 pacientes DM2 tratados con fármacos antidiabéticos no incretínicos (ADNInc) (metformina, sulfonilureas, glitazonas, y repaglinida) y 33.292 con terapia incretínica (los GLP-1 exenatida y liraglutida y los inh DPP-4: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina). La lixisenatida no está incluida en el estudio porque aún no estaba comercializada en Lombardía.
Los resultados en ambas cohortes fueron similares: 85 sujetos con terapia incretínica desarrollaron cáncer de páncreas y 1.589 sujetos con ADNInc, lo que representa una hazard ratio -HR- ajustada de 2,14 (IC del 95%: 1,71 a 2,67) entre los pacientes en terapia incretínica  en comparación con ADNInc. Es decir, la reciente prescripción de las terapias incretínicas se asociaría con un mayor riesgo de cáncer de páncreas.
¿Indica este estudio que después del inicio de terapias basadas en la incretina se duplica el riesgo de cáncer de páncreas?
Afortunadamente no es así, la interpretación de que estas terapias puedan causar cáncer en el páncreas no está respaldado por varios motivos:
Solo existiría un efecto causal directo, así según se prolongue la exposición a los fármacos el riesgo debería ser cada vez mayor. Sin embargo, se observa mayor riesgo principalmente en los primeros meses tras el inicio de la prescripción, disminuyendo la HR ajustada según aumentaba la exposición:
- En los primeros 3 meses desde el inicio del tratamiento, HR ajustada de 3,35 (IC 95% 2,32-4,84)
- Tras 3-5,9 meses de exposición, HR ajustada 2,12 (IC 95% 1,22-3,66).
- Tras 6-11,9 meses de exposición, HR ajustada 1,95 (IC 95% 1,20-3,16).
- Después de 12 meses de exposición, HR ajustada 1,69 (IC 95% 1,12-2,55).
Además, el factor de riesgo más fuerte para el cáncer de páncreas encontrado en este estudio fue el tratamiento con insulina, HR ajustada 6,89 (IC al 95%: 6,05–7,85).
Es muy común el diagnóstico de cáncer de páncreas al poco tiempo de que un paciente debute con DM2.  El cáncer de páncreas es de tres a cinco veces más frecuente en el primer  año tras el diagnóstico de DM2 respecto a los pacientes que llevan más de 2 años diagnosticados de DM2.
El inicio temprano de terapia incretínica o con insulina en sujetos con cáncer de páncreas y el mayor riesgo de cáncer de páncreas en sujetos en tratamiento con insulina sugieren que la prescripción de un nuevo medicamento antidiabético o un cambio a un antidiabético más potente podría ser la consecuencia de que un cáncer de páncreas aún no diagnosticado induzca o agrave la DM.
Esta peculiar relación temporal también sugiere que la terapia basada en la incretina promueve el progreso de un cáncer de páncreas subclínico a un enfermedad clínica evidente (efecto no dosis dependiente). 
Este fenómeno de causalidad inversa se denomina sesgo protopático y se produce cuando se prescribe un agente farmacéutico para una manifestación temprana de una enfermedad que aún no ha sido detectada.
La influencia del sesgo protopático también ha sido planteada en otros estudios con ADNI, insulina y medicamentos incretínicos  en pacientes DM2. De hecho, en este estudio en el caso de nuevos tratamientos con ADNI también se observó una relación similar en el tiempo, el cáncer de páncreas era más frecuente durante el primer año de tratamiento. 
Por tanto, estos datos no sostienen un efecto específico de la incretina en el crecimiento del cáncer de páncreas, mientras que si apoyan la influencia del cáncer de páncreas oculto en la aparición y agravamiento de la DM2.
La razón de tal aumento es probablemente consecuencia de un cáncer de páncreas oculto que provoca o agrava la DM2. Será entonces que el cáncer de páncreas desencadena y empeora DM2 y no que el tratamiento con terapias incretínicas induzca cáncer.
De todas formas, debido a que el riesgo de cáncer de páncreas permaneció leve pero significativamente aumentado en el primer año con terapia incretínica, son necesarios estudios que evalúen a largo plazo este riesgo de cáncer.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Mathieu Boniol, Matteo Franchi, Maria Bota, AgnèsLeclercq, Joeri Guillaume, Nancy van Damme, Giovanni Corrao, Philippe Autier and Peter Boyle.Incretin-Based Therapies and the Short-Term Risk of Pancreatic Cancer: Results From Two Retrospective Cohort Studies. Diabetes Care 2017 Nov; dc170280.https://doi.org/10.2337/dc17-0280 

deHeer J, Goke B. Are incretinmimetics and enhancers linked to pancreatitis and malignant transformations in pancreas? Expert Opin Drug Saf 2014; 13:1469–1481.

Vangoitsenhoven R, Mathieu C, Van der Schueren B. GLP1 and cancer: friend or foe? Endocr Relat Cancer 2012;19:F77–F88.

Pannala R, Basu A, Petersen GM, Chari ST. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncol 2009;10:88–95.

Horwitz RI, Feinstein AR. The problem of “protopathic bias” in case-control studies. Am J Med 1980;68:255–258.

2 comentarios:

Francisco Carramiñana Barrera dijo...

Despues de leer el artículo me planteo si no deberíamos evitar la prescripción en el primer año de diagnostico de la DM2. Desde luego en mi observación personal no he encontrado ningún caso. Sabeis si esta cuestión está planteada en la EMEA?

Muchas gracias y felicitaciones por el trabajo que realizais en este blog.

Saludos

Enrique Carretero dijo...

Muchas gracias por tu pregunta.

Seguramente todos estamos de acuerdo al afirmar que en el debut de un paciente con DM2 el tratamiento de primera línea es la dieta y el ejercicio, y que ambos seguirán jugando un papel fundamental durante toda la evolución de la DM2.

Pero lamentablemente a veces estas medidas no son suficientes y es necesario iniciar un tratamiento farmacológico, entiendo que la elección de esta terapia farmacológica ira en función del desajuste metabólico y de las características del paciente, en definitiva la individualización terapéutica.

Si la magnitud del desajuste metabólico en el debut de DM2 precisa de tratamientos más agresivos no podemos permitirnos una actitud expectante que pueda conllevar a un empeoramiento clínico del paciente o incluso a una complicación secundaria. Para evitar males mayores no nos queda otra, si la situación del paciente lo demanda, que utilizar las mejores herramientas posibles del actual arsenal terapéutico.

En el caso concreto de este estudio que planteaba la posibilidad de que un cáncer de páncreas oculto pase a ser clínicamente visible, no creo que el inicio del tratamiento antidiabético, sea cual sea, vaya a cambiar el luctuoso pronóstico.

Gracias por tus palabras de ánimo, satisface saber que esta labor es reconocida.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero