25 de abril de 2021

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos 

Si hay un tema que nos preocupa es el de la utilización de la insulina (INS) en las personas mayores, y sobre todo con criterios de fragilidad, como vimos en el anterior post. 

El tema de las diferencias entre el riesgo de hipoglucemias por la utilización de INS basales (INSB) sean Human neutral protamine Hagedorn (NPH) o análogos prolongados (INSAL) como las  INS glargina (IGLA) -300 (GLA-300) o degludec-100 (DEG-100) daba la sensación que quedaba claro en edades intermedias pero aún se nos planteaban dudas en los ancianos y sobre todo en aquellos frágiles.

Ya sabíamos de sus diferencias en la reducción  del riesgo de hipoglucemia nocturna; sin embargo, las evidencias no apoyaban que redujeran el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. 

Una revisión de la  Cochrane de hace algunos años (2007), y un metaanálisis al efecto (Singh SR et al, 2009) o no encontraron diferencias, o muy pequeñas, entre ambos tipos de INS en las hipoglucemias graves; y el estudio Lipska KJ et al ( JAMA. 2018), que ya comentamos, siguiendo a  25.489 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 60,2 años durante 1,7 años que iniciaron terapia con INS, encontrando una diferencia de eventos hipoglucemicos entre INSAL y INS NPH de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07), que analizados según parejas  por puntuación de propensión (4.428 pacientes) el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. Al año de iniciarse la terapia con INS,  las diferencias ajustadas en HbA1c   fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%). Con ello quedaba la idea de que en la práctica habitual  la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. 

A partir de aquí, al parecer no existirían ventajas pero si diferencias en los costes entre un tipo u otro de INS. Sin embargo, el rango  de edad del estudio de Lipska et al y de los ECA previos se encontraba entre 55-60 años lo que no reflejaba el comportamiento de las INS en edades más avanzadas, como es el caso de los mayores de 65 años, en los que el riesgo de hipoglucemia es más alto con consecuencias más graves.

Para llenar este vacío de información se planteó un estudio observacional retrospectivo con los datos de Medicare (EEUU) en beneficiarios mayores de 65 años con los que evaluar el riesgo de acudir a los servicios de urgencias o ingresar por  hipoglucemias entre los pacientes mayores con DM2 que iniciaron su insulinizacion con IGLA (407.018)  o DEG-100 (141.588) en comparación con aquellos que lo hicieron con NPH (26.402) entre enero del 2007 y julio del 2019. Fue un estudio realizado siguiendo las indicaciones del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). 

El objetivo primario fue la visita a un servicio de urgencias por hipoglucemia o ingreso por esta causa:

Se utilizó en su análisis un sistema ponderado por puntuación por propensión (Propensity score) con el que calcular mediante un sistema de regresión aleatoria COX las tasas aleatorias tipo hazard ratios (HR). El riesgo de recurrencia de eventos hipoglucemicos se calculó mediante un modelo de Andersen-Gill.

Los 575.008 pacientes que iniciaron una terapia con INS tenían una edad media de 74.9±6,7 años, siendo el 53% mujeres. En las 7347 visitas o ingresos relacionadas con las hipoglucemias, 5194 lo hicieron por IGLA, 1693 por DEG-100 y 460 por NPH en un seguimiento medio en las tres cohortes de 0,37 años (rango intercuartil de 0,20-0,76):

Según este la utilización de IGLA o DEG-100 estuvo asociado con una reducción del riesgo de hipoglucemia en comparación con la NPH, siendo los HR de IGLA frente a NPH de 0,71 (IC 95% 0,63-0,80) y de DEG-100 frente a NPH  de 0,72 (IC 95% 0,63-0,82). En el riesgo del análisis de recurrencia de hipoglucemias los HR fueron parecidos, al tiempo que el efecto protector de los INSAL vario con la edad y desapareció con la utilización de INS prandial concomitantemente.

Según este análisis los pacientes en tratamiento con INSAL en pacientes ancianos estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que requirieran asistencia médica hospitalaria que los que utilizaban NPH, un efecto que desaparecería si se utilizara a la vez INS prandial. En términos absolutos se necesitarían tratar a 154 individuos con IGLA o 167 con DEG-100 en lugar de INS NPH para prevenir un caso de hipoglucemia grave.

En cuanto a las limitaciones del  estudio, el hecho de ser observacional y durante un tiempo limitado podría generar algún sesgo. Las variables socioeconómicas (INS más baratas) tan frecuentes en EEUU, los niveles de Hba1c, o las dosis de INS fueron tenidas en cuenta a la hora a la hora del análisis al utilizar un modelo de puntuación por propension.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2): CD005613. doi:10.1002/14651858.CD005613.pub3

Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180(4):385-397. doi:10.1503/ cmaj.081041.

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