domingo, 4 de abril de 2021

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

Recientemente se ha llegado a la conclusión de que la mortalidad por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2), en adelante  COVID-19 (coronavirus disease), es hasta dos veces más frecuente en las personas con diabetes tipo 2 (DM2) que en aquellas sin este trastorno metabólico (Holman N et al) de manera que la influencia de la terapia antihiperglucemiante, sean los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) o la misma insulina (INS), en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCv) y la seguridad del paciente con esta infección sea muy importante. 

Con todo, como hemos visto en otros post,  los datos, como en casi todo en esta infección, son diversos y muchas veces contradictorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) han ido dando bandazos,  de ser beneficiosos, a tener efectos adversos habida cuenta su posible actividad biológica en la respuesta inmune a la infección, y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) de incrementar el riesgo al aumentar la expresión renal del receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Y los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) de incrementar la expresión de estos receptores en los pulmones y tejidos cardíacos. En sentido contrario, hemos visto como la mortalidad intrahospitalaria se reducía en las personas con DM2 que tenían prescrita la metformina (MET) antes de ser ingresadas en el hospital, o de la sitagliptina en el momento del ingreso.

Sobre los iSGLT2 se los desaconsejó dado su riesgo de cetoacidosis diabética y la MET por su riesgo de acidosis láctica en el momento del ingreso hospitalario. La pioglitazona (PIO) ha sido poco estudiada, pero podría, dado su mecanismo de acción, tener un comportamiento correcto. De las sulfonilureas (SU) por su parte, se sabía poco, más por su mala fama del riesgo de hipoglucemias sobre todo en pacientes ancianos, como es el caso, aunque sus resultados iniciales las han dejado en un resultado neutro.  A la INS les ocurre algo parecido que a las SU, si bien es cierto el riesgo de hipoglucemias y tipo de población (diabetes más evolucionadas) aumentaría a priori el riesgo de EvCV.

Con todo, la retirada de dichas medicaciones podría descompensar la DM2 y aumentar según la familia el riesgo de EvCV y renales. Entonces, ¿dónde estamos?. Hoy traemos aquí un gran estudio en vida real, la  mayor cohorte en dicho ámbito, señalan los autores, que intenta responder sobre la influencia de estos fármacos y la mortalidad de los pacientes con DM2 cuando presentan esta infección.

Se trata de un amplio estudio observacional de base nacional con los datos correspondientes a Inglaterra. Un estudio realizado según los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) RECORD-PE (The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology) a los efectos del diseño de estudios fármaco epidemiológicos a partir de los datos registrados de forma rutinaria. El National Diabetes Audit (NDA) se encargó de recabar la información de los pacientes con DM2 desde el 2003. Estos datos se relacionaron a través del National Health Service (NHS) con la información de los ingresos hospitalarios y los registros civiles de defunción según el Office for National Statistics (ONS). Se aplicó un sistema estadístico de regresion múltiple tipo Cox con el que estimar el riesgo aleatorio, en forma de hazard ratio (HR) de fallecer por la COVID-19 en personas con DM2 dependiendo de tipo de fármaco antidiabético estuviera recibiendo. Se aplicaron ajustes covariantes y un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score”) según variables demográficas, socioeconómicas y factores clínicos.

Según esto de 2.851.465 personas con DM2 incluidos en el análisis 13.479 (0,5%) fallecieron en relación a la infección por la COVID-19 entre 16 de febrero y el 31 de agosto del 2020, lo que supuso una tasa de 8,9 por 1000 persona/año (IC 95% 8,7-9,0). El HR ajustado asociado a la medicación registrada frente a la no registrada fue de 0,77 (IC 95% 0,73-0,81) para la MET y de 1,42 (IC 1,35-1,49) a la INS.

Los HR ajustados según prescripción de otros tipos de ADNI fueron de  0,75 (IC 95% 0,48–1,17) para las metiglinidas,  de 0,82 (IC 95% 0,74–0.91) para los iSGLT2, de 0,94 (IC 95% 0,82–1,07) para las glitazonas (GTZ), de 0,94 (IC 95% 0,89–0,99) para las SU,  de 0,94 (IC 95% 0,83–1,07) para los aGLP1,  de 1,07 (IC 95% 1,01–1,13) para los iDPP-4, y de 1,26 (IC 95% 0,76–2,09) para los inhibidores de las α-glucosidasas.
Según estos resultados existe una asociación entre algunos ADNI y la INS con la mortalidad relacionada con la COVID-19, y aunque las diferencias de riesgo son pequeñas, los resultados, señalan, pueden no estar exentos de sesgos o factores  confusores por indicación  al utilizarse los mismos fármacos en distintos estadios de la enfermedad (a pesar de utilizar una metodología por “propensity score”).

A pesar de esto la MET, los iSGLT2,  la metiglinidas y las SU tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19; sin embargo las INS, sobre todo y los iDPP4 tendrían un mayor riesgo de muerte relacionada con esta infección, en comparación con aquellos a los que no se les prescribieron estos fármacos.

En opinión de este bloguero, estos sesgos pudieran darse en la INS claramente, pues se selecciona un tipo de paciente específico, con el resto no me queda claro, máxime que los iDPP-4 se utilizan en pacientes más ancianos o frágiles que las SU o metiglinidas, sin embargo, el emparejamiento por propensión debería evitar estas diferencias.
Por tanto, creen que no están claras las indicaciones para cambiar de un fármaco a otro en los pacientes con DM2 en el curso de la infección por la COVID-19. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 823–33

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026

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