miércoles, 31 de marzo de 2021

¿Es posible que los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de GLP1 desbanquen a la metformina como primera opción en la prevención cardiovascular?

¿Es posible que los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de GLP1 desbanquen a la metformina como primera opción en la prevención cardiovascular?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En 1998, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostró que la metformina (MET) se asocia a una reducción de la mortalidad por todas las causas, del infarto de miocardio (IAM) y a una mayor supervivencia. Desde entonces, las intervenciones sobre el estilo de vida, junto con la MET, son el tratamiento de primera línea en la diabetes tipo 2 (DM2).

En ensayos clínicos (ECA) recientes, algunos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (arGLP-1) han demostrado reducir el riesgo cardiovascular (RCV). En consecuencia, hoy en día los objetivos terapéuticos en pacientes con DM2 no deben basarse únicamente en el control glucémico, sino también en la reducción de los eventos CV. De hecho, las recientes directrices recomiendan estos nuevos fármacos en pacientes con DM2 y enfermedad CV o con alto riesgo de sufrir un evento CV (EvCV). Por este motivo, algunos autores han sugerido que estos fármacos pudieran reemplazar a la MET como primera elección. 

El objetivo del trabajo que hoy comentamos fue evaluar la eficacia de los arGLP-1 y los iSGLT-2 administrados sin MET sobre los resultados CV en pacientes con DM2.

Se realizó una revisión sistemática según las normas metodológicas de Cochrane y los resultados se comunicaron de acuerdo con la declaración PRISMA  (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Se incluyeron ECA de pacientes con DM2, en los que se evaluó la eficacia de los iSGLT2 y los arGLP-1 en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes y/o ECA que presentaran datos de un subgrupo de pacientes con DM2 sin uso de MET al inicio. El resultado principal fue la reducción del riesgo de cualquier EvCV mayor adverso notificado individualmente o como resultado compuesto.
Se incluyeron en este metanalisis cinco ECA (CANVAS y CANVAS-R, EMPA-REG, EXSCEL, HARMONY OUTCOMES y LEADER) reuniendo 50.725 pacientes con DM2, de los cuales 10.013 no habían recibido MET. Todos los ECA fueron financiados por empresas farmacéuticas.

Más de la mitad de los participantes tenían DM2 desde hacía 10 o más años y más de dos tercios de ellos tenían antecedentes de EvCV o factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (del 65% al 99,9%).
La edad media de los participantes era de 64 años y entre el 64% y el 71% de los pacientes eran hombres. El seguimiento varió entre los ensayos, desde 1,6 años en el estudio HARMONY a 7 años en el estudio EXSCEL.
Todos los estudios incluían un alto porcentaje de pacientes en tratamiento con MET al inicio del estudio, pero informaron de un análisis de subgrupos de pacientes sin MET (ensayos EMPA-REG, CANVAS, HARMONY y LEADER); o realizaron un análisis de los pacientes sin fármacos hipoglucemiantes (estudio EXSCEL). 

Los resultados mostraron que en los pacientes sin MET al inicio, los arGLP-1, en comparación con el placebo, redujeron el riesgo de EvCV significativamente en un 20% (hazard ratio -HR-: 0,80; IC del 95%: 0,71-0,89). Los iSGLT2 también redujeron significativamente el riesgo de EvCV en un 32% (HR: 0,68; IC del 95%: 0,57-0,81).

Esta revisión sistemática tiene algunas limitaciones que están condicionadas por la selección de subgrupos de pacientes incluidos en los ECA. La calidad de las pruebas se calificó de muy baja a baja por los sesgos de selección.
En primer lugar, ningún estudio se diseñó específicamente para centrarse sólo en los pacientes que no recibían MET al inicio del estudio. Los datos se basaron en subgrupos de pacientes que cumplían esta condición. Esta es la razón por la que no se incluyeron todos los estudios relevantes en la revisión.
En segundo lugar, ningún estudio estratificó la secuencia aleatoria para uso de MET al inicio del estudio y no se sabe con certeza si las características de los pacientes incluidos estaban equilibradas. Esto afecta especialmente a los subgrupos con un tamaño de muestra pequeño. Sin embargo, se incluyeron subgrupos con suficiente tamaño para minimizar este posible sesgo. Además,ningún estudio especificó las características basales de la población del subgrupo de pacientes sin MET. En consecuencia, no podemos excluir algunas posibles características diferenciales de la población incluida en esta revisión sistemática.
Además, en la revisión se incluyó un resultado CV compuesto porque, en general, los estudios no informaron de los datos de los EvCV individuales. 

Los iSGLT-2 y los arGLP-1 administrados sin MET al inicio del tratamiento pueden reducir el riesgo de EvCV en comparación con placebo en pacientes con DM2 con un mayor riesgo de EvCV. Sin embargo, es necesario realizar estudios bien diseñados que evalúen la eficacia de estos fármacos en los resultados CV individuales.

Escobar C, Barrios V, Cosín J, Gámez Martínez JM, Huelmos Rodrigo AI, Ortíz Cortés C, Torres Llergo J, Requeijo C, Solà I, Martínez Zapata MJ. SGLT2 inhibitors and GLP1 agonists administered without metformin compared to other glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes mellitus to prevent cardiovascular events: A systematic review. Diabet Med. 2021 Mar;38(3):e14502. doi: 10.1111/dme.14502. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33368612.

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Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26378978. 

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Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-1239. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28910237. 


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