domingo, 28 de febrero de 2021

Resultados de las glitazonas en el paciente con diabetes y cirrosis

Resultados de las glitazonas en el paciente con diabetes y cirrosis

Como hemos visto otros post la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), el conocido como el hígado graso, está relacionado con la insulinorresistencia, fundamento de la diabetes tipo 2 (DM2),  y con todas aquellas situaciones que la incrementan como la  vida sedentaria y la obesidad. Una situación en la que se aumentaría la  lipogénesis, la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos desde el hígado. 

A su vez sabemos que la NAFLD en la DM2  aumenta del riesgo cardiovascular (RCV), y se relaciona con el mal control metabólico. En su evolución la  esteatohepatitis no alcohólica  (NASH), el paso siguiente de la NAFLD,  puede llevar a la necrosis celular, a la fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática, llegando incluso al carcinoma hepatocelular.
Desde la Atención Primaria (AP) la ecografía hepática sería la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD. Su sensibilidad va del 60 al 94% según los estudios. 

Existen varias intervenciones terapéuticas en esta patología:
1.- Intervención sobre los estilos de vida.- la pérdida de peso de al menos un 3-5%  con una dieta hipocalórica y ejercicio físico.
2.- La cirugía bariátrica, pues reduce la  NAFLD  hasta en un 90%, un 80% en la NASH y un 65% en  la fibrosis.
3.-En el tratamiento farmacológico las glitazonas -GTZ- (pioglitazona), la vitamina E, el liraglutide, el ácido obeticólico, el orlistat…aunque todos ellos han tenido efectos desiguales.

En una revisión que comentamos de Mills EP et al  las GTZ (pioglitazona) tendría unos resultados correctos en la fibrosis y en la resolución de la  NASH. Aunque la mitad de los pacientes no respondieron al mismo. 
Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), como vimos en algún post anterior,  también tendrían un buen comportamiento en la NAFLD leves o moderadas, en la reducción de las transaminasas y de la esteatosis al aumentar la  sensibilidad a la insulina y la pérdida ponderal. Pero  no mejorarían la  NASH ni la fibrosis.

Hoy hablaremos de las GTZ en la cirrosis y de su efecto colateral sobre el RCV.
La cirrosis, como consecuencia de la NASH, o por otra causa, empeora en el paciente con DM2 e incrementa las tasas de mortalidad. La DM2 afectaría a la ascitis, a las varices esofágicas, la encefalopatía hepática, las infecciones bacterianas, la alteración renal y sobre la evolución de esta  entidad hacia el carcinoma hepatocelular.
Por otro lado el tratamiento de la DM2 se dificulta en el paciente con cirrosis al afectar a la dieta, el ejercicio, la utilización de fármacos como la metformina (MET) (aumenta el riesgo de acidosis láctica, sobre todo si existe alcoholismo), los secretagogos y la insulina (INS), esto últimos con riesgo de hipoglucemias.

Las GTZ son unos fármacos sensibilizadores de la INS al unirse a los receptores PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) lo que a priori los haría especialmente útiles en el paciente con DM2 y cirrosis, y aunque históricamente la troglitazona fuera retirado del mercado al generar reacciones hepáticas graves, las dos existentes, tanto la rosiglitazona como la pioglitazona, no han mostrado aumentar el riesgo de toxicidad, aunque sí el incremento ponderal y descompensación de insuficiencia cardíaca (IC) previa.
En este sentido faltaba conocer la efectividad en forma de mortalidad por cualquier causa (MCC) y eventos cardiovasculares (EvCV) y resultados hepáticos a largo plazo de las GTZ en los pacientes con DM2 que a la vez tuvieran cirrosis.

Para ello se estudiaron a 1.705 pacientes con DM2 con cirrosis compensada de la cohorte de la Taiwan National Health Insurance Research Database, unos pacientes en tratamiento con GTZ y otros sin ellas, entre enero del 2000 y diciembre del 2012,  que fueron seguidos hasta diciembre del 2013. Se aplicó un modelo aleatorio proporcional Cox con el que calcular el riesgo de presentar los objetivos en pacientes en tratamiento o no con GTZ.
La incidencia de EvCV durante el seguimiento fue de 2,14 por 100 pacientes/año en el grupo de la GTZ frente a 1,30 por 100 pacientes/año en los que no, siendo la tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,7 (IC 95% 1,32-2,19). Entre las dos GTZ,  la rosiglitazona (suspendida la comercialización en Europa) tuvo un HR 1,67 (IC 95% 1,26–2,20) más alto que la pioglitazona 1,12 (IC 95% 0,90–1,64) frente a los que no utilizaban GTZ.
Concretamente la HR de las GTZ en general en el accidente vásculo cerebral (AVC) fue de 1,81 (IC 95% 1,28–2,55), en la enfermedad isquémica cardíaca de 1,59 (IC 95% 1,03–2,44) y en insuficiencia cardíaca (IC) de 2,09 (IC 95% 1,22–3,60).

No se detectaron diferencias apreciables entre los que utilizaban las GTZ y los que no en cuanto  a  la MCC, el carcinoma hepatocelular, la descompensación cirrótica, y el riesgo de fallo hepático.

Concluyen que frente a los pacientes que utilizaban no GTZ aquellos pacientes con DM2 y cirrosis que si utilizaban esta medicación tuvieron mayor riesgo de EvCV.
Si bien es cierto que las complicaciones CV son bajas en los pacientes con cirrosis básicamente al tener una esperanza de vida reducida y factores debidos a la cirrosis que reducen el riesgo, sean la trombopenia y reducción de los factores de coagulación, el incremento de los EcCV básicamente fueron debidos a la utilización de la rosiglitazona no de la pioglitazona.

Fu-Shun Yen, James Cheng-Chung Wei , Lu-Ting Chiu, Chih-Cheng Hsu, Ming-Chih Hou, Chii-Min Hwu. Thiazolidinediones were associated with higher risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and cirrhosis. Liver Int . 2021 Jan;41(1):110-122. doi: 10.1111/liv.14714. Epub 2020 Nov 11.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.


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