Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot
Ertugliflocina es el cuarto fármaco Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que informa sobre los resultados cardiovasculares (CV), después de la empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina. Hasta la fecha parecía haber un efecto de clase consistente con respecto a las reducciones en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC), pero las reducciones de eventos cardíacos adversos mayores (“MACE”) fueron estadísticamente significativas sólo para canagliflozina y empagliflozina. Merck anunció previamente que la ertugliflozina no había logrado igualar a sus rivales en los MACE, compuesto de muerte CV (MCV) u hospitalización por IC, MCV y el objetivo renal. A pesar del anuncio esperábamos los resultados.
En los estudios iniciales la ertugliflozina presenta una reducción media de la HbA1c 0,8-1,2% en mono o biterapia. Una pérdida media de peso de 3 Kg, una reducción de la presión arterial sistólica (PAS) de 4-6 mmHg, un descenso transitorio de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) consistente a la clase de los iSGLT2.
El objetivo del estudio fue la NO inferioridad frente a placebo al evaluar la seguridad CV de la ertugliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ECVa).
Objetivo primario (no inferioridad, margen 1,3 )
• Objetivo compuesto de MACE: MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (ACV) no fatal.
Objetivo secundario (superioridad) :
• Objetivo compuesto de MCV u Hospitalización por IC
• MCV
• Objetivo renal (muerte renal, diálisis/trasplante, doblar la creatinina )
• Componentes individuales de los MACE
• Hospitalización por IC
• Todas las causas de mortalidad (MCC)
Diseño del estudio: Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego donde los pacientes (n 8.246) fueron asignados al azar de forma 1: 1: 1 a ertugliflozina 5 mg (n = 2.752), 15 mg (n = 2.747) o placebo (n = 2.747). Seguimiento de 3,5 años. Edad media de 64 años, duración de la DM2 de 13 años, un 70 % hombres. HbA1c media 8,2%, índice de masa corporal (IMC) 32. FGe medio 75 ml / min / 1,73 m2 ; sin embargo, el 22% de los participantes tenían un FGe inferior o igual a 60 ml/min.
Criterios de inclusión: DM2, edad ≥ 40 años, ECVa establecida (enfermedad coronaria, ACV y/o arteriopatía periférica). Fármacos hipoglucemiantes estables durante al menos 8 semanas antes de la participación en el estudio.
Criterio de exclusión: DM1 o antecedentes de cetoacidosis. FGe inferior a 30 ml/ min en la visita de selección. IC de clase IV de la New York Heart Association (NYHA).
Resultados principales:
Reducción media de la HbA1c de Ertugliflozin 5 mg: –0,5% (–0,5 a –0,4); p inferior a a 0,001 y Ertugliflozin 15 mg: –0,5% (–0,6 a –0,5); p inferior a 0,001. Reducción media de peso a las 52 semanas Ertugliflozin 5 mg: 2,4 Kg y Ertugliflozin 15 mg: 2,8 Kg y placebo 0,4 Kg. Reducción media de PAS a las 52 semanas Ertugliflozin 5 mg: –2,6 mmHg (–3,3 a –1,9); p inferior a 0,001; Ertugliflozin 15 mg: –3,2 mmHg (–3,9 a –2,5) p inferior a 0,001.
Objetivo compuesto MACE, hazard ratio (HR) 0,97;IC 95%; 0,85-1,11, p inferior a 0,001) para no inferioridad. Sin diferencias entre 5 y 15 mg del fármaco. La MCV HR 0,92 (0,77-1,11), el IAM no fatal HR 1,0 (0,86 a 1,27) , el AVC no fatal HR 1,0 (0,76 a 1,32).
MCV o Hospitalización por IC HR0,88 (IC 95% CI, 0,75 a 1,03) sin diferencias por subgrupos. La Hospitalización para IC HR 0,70; (IC 95%, 0,54- 0,90). La MCV HR, 0,92 (IC 95%, 0,77-1,11), la IC HR, 0,70 (95% CI, 0,54-0,90), el objetivo renal HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04) P=0,08
En general es seguro y con buena tolerancia. Infección de orina e infección genital ya conocidas, baja frecuencia de daño renal, cetoacidosis y amputaciones sin significación, sin ninguna gangrena de Fournier.
Los resultados de este ECA indican que la ertugliflozina no es inferior al placebo para reducir los MACE en pacientes con DM2 y ECV establecida. Los resultados indican el potencial de la ertugliflozina para reducir el riesgo de hospitalización por IC y se observa una tendencia para el efecto beneficioso sobre los resultados renales, aunque esto no fue estadísticamente significativo. Es importante destacar que las definiciones de resultados compuestos relacionados con el riñón variaron entre los ECA.
Cannon CP, McGuire DK, Cherney D, et al. Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS CV). Presented at: 80th American Diabetes AssociationScientificSessions; June 16, 2020.
McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E. Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.
Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23
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