miércoles, 3 de marzo de 2010

Estatinas y riesgo de diabetes: pocos inconvenientes para tanto beneficio

Estatinas y riesgo de diabetes: pocos inconvenientes para tanto beneficio

A veces la ciencia se repite y se intentan buscar cinco pies al gato, por si buscando y buscando se puede llegar a encontrar una diferencia que haga dudar de la efectividad de la molécula cien veces comprobada. Un poco de esto hay detrás del metaanálisis que nos han presentado Sattar N et al hace escasos días en The Lancet. Realizada tras una búsqueda exhaustiva en Medline, Embase, y la Cochrane sobre todos los ensayos clínicos entre 1994 y 2009 relacionados con la utilización de estatinas (2841) y su relación con la posibilidad de generar diabetes mellitus. Como criterios de exclusión se desecharon entre otros los estudios con menos de 1000 pacientes. Al integrarse 5 tipos de estatinas tuvieron que aplicarse técnicas estadísticas que minimizaran la heterogeneidad, habida cuenta que las tasas de diabéticos en cada estudio varió considerablemente, existiendo estudios importantes como el JUPITER y el PROSPER en los que ya se sabía que existía una relación entre la utilización de estatinas y la incidencia de diabetes y otros como el WOSCOPS en los que las estatinas eran preventivas de tal situación metabólica.
Y a partir de los 13 ensayos y de 91140 personas, se identificaron a 4278 personas como diabéticas en los 4 años que duró el estudio (2226 que utilizaban estatinas y 2052 sin ellas), de modo que hubo un exceso de 174 casos incidentes de DM2 en el grupo que utilizaba estatinas que significó un 9% de incremento del riesgo de padecer diabetes 2 ( OR 1,09; 95% CI 1,02–1,17); si bien es cierto que existía mayor incidencia en aquellos pacientes de mayor edad. Concluyendo que por cada 255 pacientes tratados con estatinas (95% CI 150–852) en los cuatro años de estudio existía la posibilidad que uno debutara como diabético (o sea, un paciente de cada 1000 tratados al año).
¿Es todo esto un gran inconveniente en el tratamiento del riesgo cardiovascular?. Se preguntará más de uno. La verdad es que puede interpretarse como una pequeña mancha en un mar de beneficios en la esfera cardiovascular. Y una pequeña mancha, por otra parte conocida y controvertida, dada las diferencias entre estudios, que en mi opinión no hacen sombra a los NNT tanto en prevención primaria como secundaria que tienen las estatinas en prevención de eventos CV. En este, se estima según datos del Cholesterol Treatment Trialists Collaborators que aportan, que se evitarían 5.4 muertes por IAM, el mismo número de AVC y de revascularizaciones miocárdicas en el mismo período de tiempo, quedando un beneficio neto de 1 a 9 –dicen- a favor de los eventos cardio y cerebrovasculares prevenidos.
Que esta relación se encuentre fundamentalmente en pacientes mayores es un punto a favor de las estatinas por dos razones; una porque la prevalencia de la diabetes en estas edades es ya de por sí elevada (> 20%) y por que el debut de esta patología a estas edades influye poco en la patología macrovascular del diabético y modifica por ende poco la esperanza de vida de estos.
**Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, SeshasaiSR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010 Feb 16.
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61965-6/fulltext
**Cannon CP. Balancing the benefits of statins versus a new risk-diabetes. Lancet. 2010 Feb 16.

12 comentarios:

Javier Díez dijo...

¿Va a cambiar mi forma de actuar?,¿tendria que retirar algún tratamiento en función de este estudio?,¿Me ayuda a tomar decisiones mañana en mi consulta?,
Coincido con el título : pocos inconvenientes para tanto beneficio. Habitualmente usamos estos fármacos en grupos de alto riesgo de desarrollar diabetes, pero tambien les damos diuréticos, beta bloqueantes e incluso corticoides, todos los cuales pueden poner en evidencia una diabetes latente ¿pero provocan diabetes? eso ya es buscar causalidad y en semejante batiburrillo de factores de confusión afirmarlo es un tanto temerario.
Las estatinas en paciente con riesgo cardiovascular, dan mucho más que quitan.

Juan Carlos dijo...

Tal vez esto lo único que nos diga es que hay que dar las estatinas a los no DM (que es lo que analiza el estudio) con la prudencia que indican las múltiples tablas de riesgo cardiovascular (que todos tenemos y que poca gente emplea, aún menos los cardiólogos). Que a una mujer de 55 años, normotensa y no fumadora no le vamos a mejorar su futuro cardiovascular con estos fármacos aunque tenga 300 de colesterol y que, a lo mejor, a ella es a la que le toca la hiperglucemia por el fármaco. En el fondo, este estudio lo único que hace es incidir en lo que dice en las conclusiones, que no merece la pena el tratamiento de las personas de bajo riesgo (Conflicto de intereses: ninguno, hace años que no recibo más que bolis de los laboratorios y los pocos osados que me han pagado alguna charla no se les ha ocurrido repetir)

artero dijo...

Ha estas alturas de la historia de las estatinas, no entiendo a que vienen estas conclusiones basadas en estudios de resultados contradictorios, donde no se tiene encuenta los sesgos de estos, por ejemplo, no es ningun objetivo primario de estos estudios.
Por tanto me parecen un tanto tendenciosas las conclusiones, tendentes a mi parecer en la idea economicista de reducir costes en nuestra sanidad. No creo que sea este el camino.

manel mata dijo...

amigos:
este blog es una maravilla, no solo de diseño (que ha mejorado mucho) sino porque la persona que lo "conduce" lo hace de una manera tan entregada y al mismo tiempo con unos comentarios que sientan cátedra. Felicidades Mateu, el mérito es sobre todo tuyo, a ver si al igual que ha pasado con este tema (este es el tercer comentario) lo utilizamos cada vez más gente (la lista de usuarios de este blog es muy pequeña, verdad?).
En cuanto a tu comentario de las estatinas, suscribo tus afirmaciones y me apunto a la interpretación de que seguramente aumenta el riesgo de diabetes porque los supervivientes se hacen más mayores que los que fallecen y por tanto aumenta el riesgo de ser diabético, pues la prevalencia de la diabetes aumenta con la edad. "Si non e vero, e ben trobato", como diriamos los melómanos...
un abrazo
manel

Josep Franch dijo...

I Mateu nos acaba de pasar otro articulo en el que los que toman estatinas con regularidad tienen menos accidentes de tráfico y laborales, publicado en Circulation. A ver si tendremos que poner estatinas en el agua del grifo?

Juan Carlos dijo...

Lo siento, pero discrepo en lo de que se va haciendo más viejo el grupo que toma estatinas. Por una parte se calcula que se va a desarrolla una diabetes por cada 250 personas que tomen el fármaco en cuatro años. De otros metaanálisis se deduce que evitarán 5 eventos cardiovasculares (que no muertes). Aún en el peor de los casos, no creo que 5 muertos más en el grupo placebo descompense la edad.
Lo cierto es que mirando el metaanálisis, firmado por más de 30 autores de todo el mundo (llamaron a todos los amigos para no meter la pata) la que se lleva el peso del resultado adverso es la ROSU, mientras que la prava tiene un resultado incierto. ¿Y si realmente no es un efecto de clase? Desgraciadamente no tenemos pruebas para asegurarlo ni negarlo.

Galo dijo...

Cáceres, 11 de marzo de 2010
A: Red GEDAPS
De: Galo Sánchez.
Asunto: Apoyo los comentarios, aunque los preciso, respecto al metaanálisis de Sattar

Un grupo de compañeros “Grupo GRADE FormSES” hemos evaluado el metaanálisis de Sattar como uno más de una más amplia revisión de la rosuvastatina en prevención primaria y en prevención secundaria.
Los comentarios del blog no parecen muy juiciosos. Y, por cierto, el metaanálisis es de libro, de validez alta, y casi con seguridad lo incluiremos si logramos reclutar a gente para un curso avanzado de metaanálisis.
Aunque para metaanálisis los NNT se calculan de distinta forma (lo veríamos en el curso), curiosamente si alguien utiliza la hojita de cálculo que proporcionamos a los alumnos en nuestros cursos, verá que el NNT coincide con el publicado por los autores (auque en este caso sería más bien un NND o número necesario para dañar)
Hay en la última hoja del metaanálisis una metarregresión que muestra una mayor asociación con incidencia de diabetes en personas mayores (se observa cómo recta de regresión se eleva a medida que asciende la edad). Y es ahí donde los comentarios de prudencia para individualizar tratamiento tienen más valor, porque si esta persona mayor toma una estatina para prevención primaria, ya es posible que los riesgos y los beneficios se estén tocando. Los NNT de beneficios de las estatinas en prevención primaria son baja o muy baja relevancia clínica en casi todos los ensayos clínicos (intentaremos publicarlo, destacando las pocas evidencias de relevancia clínica moderada). Para alcanzar NNT de relevancia clínica moderada los investigadores se han visto obligados a construir en sus respectivos ensayos clínicos variables combinadas, como por ejemplo [Muerte CV, IAM no fatal, ACV no fatal, hospitalización por angina o revascularización], que sería el caso de la variable principal del JÚPITER.
Por recordar, en el JÚPITER se investigó rosuvastatina 20 mg frente a placebo en pacientes de mediana 66 (IQR 60-71) años, normolipémicos, normotensos con mediana PCR 4,2 (IQR 2,8-7,2) mg/dl, durante 1,9 años. En este caso, por ejemplo, la variable principal combinada (que está formada por 5 riesgos graves), obtiene un beneficio con relevancia clínica baja en su resultado, NNT 82 (60 a 127), porque su estimación puntual es alta (lo que significa baja relevancia clínica) y su intervalo de confianza es impreciso (por su amplitud), siendo un resultado conclusivo por su elevada potencia estadística de 99,98%. La baja relevancía clínica, dada esta elevada potencia, es debida al bajo riesgo basal.
Continuemos con los daños añadidos por la rosuvastatina en el JUPITER. Cuando los calculamos, encontramos una diferencia estadísticamente significativa en contra de rosuvastatina en Incidencia de Diabetes (riesgo moderado): pues hubo 270 (0,3%) frente a 216 (2,4%); con Aumento Relativo del Riesgo, AAR 0,61% (0,13 a 1,09) y NND 165 (92 a 781) en 1,9 años, lo que implica muy baja relevancia clínica.
Nunca se hace, pero imagínate que nosotros construimos una variable combinada de [Incidencia de diabetes, hospitalización por rabdomíolisis, hospitalización por hepatopatía o dolor muscular crónico]. Supónte que tuviéramos un sistema de registro que pudiera incluir todos los eventos. Los números serían bien distintos en esta variable combinada que sueltos y desperdigados. Y en este caso, ya con elevada probabilidad, las estatinas en prevención primaria (sin que el riesgo cardiovascular basal mejore con la administración de la estatina) no justificarían los riesgos añadidos...
Agradecemos el blog y los comentarios.
Galo Sánchez

Mateu Seguí Díaz dijo...

Querido amigo Galo:
Aunque te diriges a la red-GEDAPS, quienes hacen los comentarios son miembros de la misma pero no reflejan la postura unitaria del grupo. Por iniciar el tema te contesto a nivel particular.
Es conocido que existen las “verdades, las mentiras y la estadísticas” y el arte de seleccionar poblaciones, unir estudios distintos o diversos (al final un metanálisis tiene un protocolo de investigación con sus criterios de inclusión y exclusión), o de redefinir o agrupar variables –estudios posthoc- con el fin de conseguir una “p” significativa es algo corriente. Por ello no dudo que las NND, como señalas puedan superar a las NNT, si son debidamente redefinida y agrupadas las variables, sin embargo “la importancia”, la relevancia o si me apuras la “validez externa” no es la misma. Pues evitar eventos cardiovasculares es mucho más relevante que “etiquetar” de diabético a una persona mayor, cuando esto no va a modificar su supervivencia ni su calidad de vida.
Si buscamos en las estatinas (fruto de variables confusoras o no, da lo mismo), y creamos una variable combinada y la comparáramos sus NNT con sus NND otro gallo cantaría, pues, como sabes, las estatinas además no solo son beneficiosas a nivel CV, si no que tienen multitud de efectos en la prevención o tratamiento de las demencias, el cáncer de próstata, de colon, el SIDA... ¿Qué diríamos entonces?. Creo que a estas alturas buscar justificaciones en prevención primaria de las estatinas no tiene mucho sentido, antes que el JÚPITER, el CARDS, el ASCOT-LLA, el HPS, el ALLHAT-LLT ...y metanálisis ad hoc han dejado bastante claro el asunto.

Un abrazo
Mateu Seguí Díaz

Anónimo dijo...

En todo este juego de intereses, al final prevalecerá lo autentico.En su dia el metamizol también fue novedad terapeutica que no aportaba nada nuevo". El omeprazol y la ranitidina habia que usarlas con mucha precaución y ni hablar en gastritis; ahora no se concibe el mundo sin el omeprazol. Pasará lo mismo con las estatinas, pues dudo mucho que haya un farmaco que de tanto con tan poco, aparte de su manifiesta y sorprendente eficacia. Esto es como discutir que los diabeticos no son de alto riesgo vascular, todo no, como aún se oye a algunos experto.
Deberíamos dejar que el tiempo ponga a cada uno en su sitio, incluidos a los que saben desmenuzar los ensayos clínicos y lucirse de paso tan bien, aunque yo prefiero sacar muis propias conclusiones

patxi dijo...

Lógicamente estamos hablando de prevención primaria con estatinas en pacientes NO diabéticos.
Excepto en el estudio JUPITER , las poblaciones en prevención 1ªtenían poco porcentaje de mujeres en los estudios y las poblaciones en general eran menores de 70 años( excepto el PROSPER que era una mezcla de 1º y 2ª) y en el que en el grupo de prevención 1º aisladamente su variable principal no fue significativa. El perfil de los pacientes en los estudios eran de RCV moderados-altos. Los estudios hasta la fecha no habian encontrado disminución de mortalidad CVS o total pero si morbilidad CVS. En resumen hasta la fecha la actuación con estatinas en prevención 1º debiera realizarse en varones entre 40-75 años con RCV moderado-alto.
Sin embargo con el JUPITER ( que produjo disminución de morbimortalidad CVS en prev.1ª) , tendríamos que aplicar el tratamiento a las mujeres > de 60 años y hombres >50 años que tengan una PCR ultrasensible > 2mgr( según el estudio serían el 72% de este rango de edad), no diabéticos y con un factor RCV añadido , para un NNT de 95 personas en 2 años para prevenir un evento coronario, en un estudio que se suspendió a los 1,9 años por ser favorable.
La FDA ha aprobado su utilización en prevención primaria y el debate es que esta intervención, si nos llevaría a tratar a mucha más gente con rosuvastatina 20 mg y habría que hacer la determinación de proteina C ultrasensible que sólo la tiene dicho laboratorio.

Patxi Ezkurra

artero dijo...

He estado recientemente en la Reunion Nacional de Hipertension y en los foros a salido este tema, y entre otro el Dr. Rui lopez oponaban que esta meyor incidencia de diabetes en los tratamientos con estatinas estaba sesgado por la edad, es logico pensar que en el transcurso del tiempo la aparicion de nuevos casos de diabetes en el rango de edad del estudio es esperable y no tiene que ser por el uso de estatina. Por otra parte es tan claro el beneficio en la prevencion de morbi-mortalidad de eventos cardiovasculares sobre todo cardiacos, que no creo que se deba de momento cambiar la prescipcion de estatinas, aunque solo sea el unico factor de riesgo.

Anónimo dijo...

Sin restarle méritos a rosuvastatina en reducción de eventos, recuerdo que atorvastaina en sus estudios en prevención primaria demostró beneficio clínico significativo en población diabética, sobre todo el CARDS donde todos los pacientes tratados fueron diabéticos y donde se logró disminuir puntos duros con la dosis de 10mg. Es decir, no es población relativamente sana como en Jupiter. Me pregunto en este caso si se demostró con atorvastatina reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos, cómo se puede cuestionar el beneficio clínico?...y qué hubiera pasado si se hubiera utilizado una dosis equipotente de atorvastatina que la de rosuvastatina en Jupiter (es decir 40mg de atorvastatina)? Es probable que las disminución de ECV de Cards hubiera sido mucho más importante y significativa?...seguiría este cuestionamiento?