Hace cuatro años hablamos de la posible relación entre la canagliflocina (CANA), un cotransportador de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y el riesgo de fracturas óseas, algo que hasta el momento solo se había achacado a las glitazonas (GTZ) y que se explicaba por su mecanismo fisiopatológico a nivel de la reabsorción tubular de los fosfatos, incrementándolos, y con ello, influyendo en la hormona paratiroidea (PTH), en la homeostasis de la vitamina D y en el factor de crecimiento de los fibroblastos, e influyendo de alguna manera en la densidad mineral ósea (DMO).
La sospecha venía del estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) en el que se observó un aumento de un 56% en el riesgo relativo de fractura. Si que es cierto que se trataba de pacientes mayores, la mitad tenían prescrito insulina (INS), y muchos presentaban algún evento cardiovascular (EvCV) previo. (Sigue leyendo...)
Esto hizo en su día (2015) que la US Food and Drug Administration (FDA) obligara advertir en el etiquetado de los iSGLT2 de este riesgo. Sin embargo, como vimos, este efecto secundario solo se observó en la CANA y no en otros iSGLT2 lo que hizo sospechar de otros factores concomitantes asociados a la diabetes tipo 2 (DM2), fuera la INS, la edad de los pacientes, la prevalencia de osteoporosis…
Y es conocido que el riesgo de fractura está incrementado en los pacientes con diabetes mellitus (DM). Una fragilidad ósea propia y no siempre relacionada con el incremento de la enfermedad osteoporótica, aunque los cambios en la DMO por la utilización de INS pudiera influir, o estas fracturas pudieran ser consecuencia de complicaciones de la misma DM y precipitadoras de caídas, por la retinopatía (RD), la neuropatía, las hipoglucemias…Y si la persona es mujer postmenopáusica este riesgo aumentaría al reducirse los niveles de estrógenos.
Con todo, se admite que la hiperglucemia acelera la formación de productos finales de la glicación avanzada como pentosidina y N-carboximetil-lisina responsables del estrés oxidativo en el hueso y responsable de la reticulación del colágeno aumentando con ello la rigidez ósea y el riesgo de fracturas.
En un estudio de Fralick M et al (Ann Intern Med. 2019), que comentamos, cuyo objetivo fue evaluar el riesgo de fractura no vertebral entre los individuos que utilizaban CANA en comparación con aquellos que utilizaban análogos del péptido1 similar al glucagón (arGLP1); 79.964 pacientes con CANA con 79.964 que iniciaron con arGLP1 al mismo tiempo no se encontraron diferencias, el HR de fractura fue de 0,92 (IC 95% 0,83 a 1,02).
Y otro, algo más reciente, de Zhuo M et al (JAMA Netw Open. 2021), también comentado, un estudio de cohortes de pacientes de más de 65 años de edad de Medicare seguidos un año en pacientes con DM2, en el que se compararon en 137.667 el riesgo de fractura de acuerdo al inicio en la toma de iSGLT2, de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP4) o arGLP1. Tampoco se demostró que hubiera mayor riesgo de fractura de los iSGLT2 frente a los iDPP4, HR 0,90 (IC 95% 0,73-1,11); ni frente a los arGLP1, HR 1,00 (IC 95% 0,80- 1,25). Y los metaanálisis al respecto, de Kaze AD et al, (Diabetol. 2022); o de Cheng L et al, (Diabetes Metab. 2019) tampoco han demostrado diferencias al respecto.
Faltaba conocer este comportamiento en mujeres postmenopausicas.
Hoy comentamos un estudio de cohortes de base poblacional que compara dos poblaciones de mujeres postmenopáusicas con DM2 mayores de 45 años, una que inició tratamiento con iSGLT2 o con iDPP4 y otra con iSGLT2 o con arGLP1. Los datos fueron obtenidos del National Health Insurance Service, el único proveedor sanitario de Korea del Sur, entre enero del 2013 y diciembre del 2020. El mismo se guió por las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC) Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).
Los pacientes fueron seguidos desde el día después del inicio del tratamiento hasta que se produjo la primera fractura, o el cambio o abandono del tratamiento, la muerte o la finalización del estudio. Los pacientes fueron analizados mediante comparación de puntuación por propensión (“propensity score fine stratification”).
En el primer grupo entre los 37.530 (edad media 60,6 ± 9,7 años) con iSGLT2 y los 332.004 (edad media 60,6 ± 9,9 años) con iDPP4 las tasas de fracturas incidentes fueron bajas, dando una HR 0,78 (IC 95% 0,72-0,84).
En el segundo grupo entre los 111.835 (edad media 61,4 ± 9,8 años) con iSGLT2 y los 8.177 (edad media 61,1 ± 10,3 años) con arGLP1 no se demostró una asociación en el incremento de fracturas incidentes entre uno y otro, o una HR, 0,92 (IC 95% 0,68-1,24).
El análisis por subgrupos no mostró diferencias con los resultados principales.
Concluyen que del análisis comparativo de dos poblaciones de mujeres postmenopáusicas con DM2, una que inició tratamiento con iSGLT2 o con iDPP4 y otra con iSGLT2 o con arGLP1, no se demostró un incremento de fracturas (o un modesto efecto protector frente a iDPP4) en aquellas que iniciaron el tratamiento con iSGLT2, algo que iría en el sentido de estudios previos.
Fralick M, Kim SC, Schneeweiss S, Kim D, Redelmeier DA, Patorno E. Fracture Risk After Initiation of Use of Canagliflozin: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2019 Jan 1. doi: 10.7326/M18-0567. [Epub ahead of print]
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