domingo, 5 de enero de 2020

Seguridad cardiovascular de la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2: PIONEER 6

Seguridad cardiovascular de la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2: PIONEER 6

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Semaglutida es un agonista del receptor GLP-1(aGLP-1) que en su presentación subcutánea ha demostrado en el estudio SUSTAIN reducir el riesgo cardiovascular (RCV) en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2) HR: 0,74 (IC del 95%: 0,58-0,95).
Actualmente todos los aGLP-1 aprobados se administran por vía subcutánea. Aunque todavía no está comercializada en nuestro medio ya estamos recibiendo datos sobre la primera formulación oral de semaglutida. Esto puede suponer un avance porque a pesar de las recomendaciones de las guías actuales los aGLP-1 están siendo infrautilizados, quizás una presentación oral puede mejorar la aceptación y adherencia, conduciendo a un inicio más temprano del tratamiento con arGLP-1 en la DM2.
PIONEER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment) es un programa donde se evalúa el perfil de riesgo-beneficio y la seguridad cardiovascular (CV) de la semaglutida oral. En varios estudios se compara la eficacia de semaglutida oral versus placebo:PIONEER 1, 5, 8, y la eficacia respecto a otras moléculas: PIONEER 2, 3, 4, 7 (empagliflozina, sitagliptina y liraglutida respectivamente).
Hemos comentado en post previos alguno de las fases del programa PIONEER pero nos habíamos dejado atrás una de los ensayos (ECA) más relevantes: el PIONEER 6 donde se evalúa la seguridad CV de la semaglutida oral. PIONEER 6 es un ECA controlado por placebo realizado en pacientes DM2 con alto RCV definido como: edad mayor de 50 años con enfermedad CVestablecida (ECV) o enfermedad renal crónica (ERC), o mayor de 60 años con factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
El objetivo compuesto  primario es el clásico MACE (Major Adverse Cardiovascular Events -eventos adversos cardiovasculares mayores, EvCV) de tres puntos: (muerte cardiovascular –MCV-, infarto de miocardio –IAM- no mortal o accidente cerebrovascular –ACV- no mortal). 
Los objetivos secundarios incluyen: cada uno de los compuestos del objetivo primario valorados individualmente, otro objetivo compuesto por MCV, IAM y ACV más angina inestable que requiere hospitalización u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), y además otro objetivo compuesto: IAM y ACV más muerte por todas las causas (MCC).
Los objetivos de eficacia fueron la reducción de hemoglobina glucosilada (HbA1c), peso y lípidos.
En cuanto a la seguridad se investigó: eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento, eventos adversos graves, retinopatía diabética (RD) e hipoglucemia severa.
Un total de 3.183 pacientes fueron asignados al azar a recibir semaglutida oral o placebo. El tiempo medio del ECA fue de 15,9 meses. Los pacientes eran predominantemente hombres (68,4%), la mayoría de los pacientes (84,7%) tenían 50 años o más y padecían ECV o ERC, mientras el resto (15,4%) tenía más de 60 años y FRCV. La edad media de los pacientes fue de 66 años, el índice de masa corporal medio (IMC): 32,3, la HbA1c media: 8,2%, el FGe medio fue 74,2 mL/min/1.73 m2 y la duración media de la diabetes 14,9 años.
El objetivo primario ocurrió en 3,8% con semaglutida oral y 4,8% con placebo (Hazard Ratio(HR): 0,79; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,57-1,11; p<0,001) para no inferioridad. 
Los resultados de los objetivos secundarios: MCV:(HR:0,49; IC 95%: 0,27-0,92); IAM no mortal: (HR: 1,18; IC 95%: 0,73-1,90) y el ACV no mortal:(HR: 0,74; IC 95%: 0,35-1,57). La MCC: (HR: 0,51; IC 95%: 0,31-0,84). Para el objetivo compuesto secundario: HR: 0,82; IC del 95%: 0,61 a 1,10), El compuesto MCC, IAM no mortal o ACV no mortal HR: 0,77; IC del 95%: 0,56 a 1,05).
En cuanto a los resultados de eficacia: la HbA1c disminuyo más con semaglutida oral (-1,0 vs. -0,3 puntos porcentuales), así como el peso corporal (-4,2 kg frente a -0,8 kg) y la presión arterial sistólica. Los niveles de colesterol y triglicéridos fueron modestamente más bajos en la semaglutida oral
Los eventos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes con la semaglutida oral (6,8% frente a 1,6%) siendo la razón principal para interrumpir el tratamiento. Se objetivaron menos eventos adversos graves y menos muertes con semaglutida oral.
El porcentaje de hipoglucemias graves fue del 1,4% con semaglutida en comparación con el 0,8% con placebo, todos los eventos hipoglucémicos severos ocurrieron en pacientes tratados con insulina o sulfonilureas.
Tanto en SUSTAIN-6 como PIONEER 6 la semaglutida presenta mayor riesgo de RD, la mayoría detectadas al principio del tratamiento, posiblemente atribuible a la magnitud y rapidez de la reducción en los niveles de HbA1c en pacientes con RD preexistente. Está en curso un ECA  para investigar los efectos de la semaglutida sobre el desarrollo y la progresión de la RD
Aunque PIONEER no alcance la significación estadística de SUSTAIN 6 la semaglutida oral parece presentar un perfil de seguridad CV similar al de la forma subcutánea.
En PIONEER 6 los pacientes estudiados presentan aspectos similares a otros ECA realizados con aGLP-1 pero existen diferencias en el diseño que sugieren cautela al comparar los resultados.
Cabe reseñar que el estudio ha sido financiado por el laboratorio que comercializa la molécula.

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].


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