Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas.
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV), no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la semaglutida, la dulaglutide, la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.
**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida. Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida, sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5 kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de 0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto. El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study) un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida o la glipizida.
Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.
Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.
Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.
Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print
Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]
No hay comentarios:
Publicar un comentario