domingo, 29 de mayo de 2016

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Sobre las sulfonilureas (SU) y la mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) hemos hablado ampliamente (se puede pulsar el término sulfonilurea en el margen del blog para conocer los post dedicados a este tema), en general, con sus ventajas (coste y eficacia) y riesgos (hipoglucemias/ aumento de peso) son fármacos que van siendo arrinconados por las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO). Sin embargo, son fármacos útiles en general e imprescindibles en entidades como las diabetes monogénicas. 
Por otro lado, si bien es cierto que algunos trabajos y revisiones apuntan que  existe relación entre las SU y los eventos cardiovasculares (ECV), las diferencias entre estas moléculas hace que las conclusiones de los estudios puedan ser variopintas, según el peso de las SU de primera generación en estos. En el clásico Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) la glibenclamida (glyburide) no mostró diferencias frente a la rosiglitazona en los ECV, por ejemplo. La rosiglitazona fue retirada del mercado en Europa por justamente aumentar el riesgo de ECV. Las explicaciones que se dan para justificar estos datos son que las SU actuarían sobre los canales de potasio dependientes del ATP del miocardio en los pacientes con alto riesgo cardiovascular empeorando la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia (alteran el preacondicionamiento isquémico). Y otro, que su mayor riesgo de  hipoglucemia podría relacionarse con más cantidad de arritmias cardíacas. De todo ello hicimos un post comentando los pros y contras de su utilización.
Sin embargo, en la actualidad las SU prescritas suelen ser de segunda o tercera generación, y los estudios hechos en estas últimas no incrementarían el riesgo de MCV. Por otro lado se apunta que gran cantidad de los estudios son observacionales en los que se acusan sesgos de selección que pudieran hacer dudar de las conclusiones (asociación frente a causalidad).
En un metaanálisis anterior (Monami M et al), 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas, que comentamos, calculando la incidencia de ECV mayores que incluía, muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculocerebral (AVC), síndrome coronario agudo e insuficiencia cardíaca mostró que las SU se asociarían a mayor mortalidad (OR 1,22) y mayor riesgo de AVC pero globalmente no a mayor incidencia de ECV mayores. Por su lado, Phung OJ et al con otro metanálisis señaló que la utilización de las SU se asociaría a un incremento significativo de la MCV (RR) 1,27 y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43).
Algo que no era conocido era el distinto riesgo de MCC y MCV entre distintas moléculas de SU. Sin embargo una revisión sistemática (Simpson SH et al) que comentamos sobre 18 ECA y en comparación con la glibenclamida (comparador) el RR de  MCV fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipizida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según este la gliclazida sería la SU con menor riesgo de MCC y de MCV.
Hoy traemos aquí otro metaanálisis sobre el particular que intenta dar otra visión sobre la seguridad de las SU en relación con la MCV y los ECV.  El análisis en este caso se hace con una metodología estadística en forma de análisis secuencial (TSA) de los ensayos clínicos (ECA) con la que demostrar si las muestras utilizadas tendrían la suficiente fuerza estadística para avalar los resultados (si existirían diferencias clínicamente significativas). Se recabó información desde 1946 en Embase y entre 1966 hasta final del 2014 en MEDLINE sobre ECA de al menos 52 semanas de duración y evaluando las SU de segunda y tercera generación en el tratamiento de pacientes adultos con DM2. El objetivo primario fue la MCV y MCC, así como el IAM y el AVC.  Los datos se analizaron utilizando las tasas de probabilidad de Peto (odds ratios) y la fiabilidad de los resultados el sistema TSA. 
De 5.572 estudios identificados, se seleccionaron 192 referencias que tras criterios de exclusión quedaron 47 ECA analizados con 37.650 pacientes y 890 fallecimientos en el tiempo estudiado. 
La edad media de los pacientes fue de 57,3 años con una HbA1c al inicio de 7,2 (6,8-12,2%). La mayoría de ECA compararon las SU con grupo control con tratamiento activo. 
Según este análisis la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de AVC OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66]). 
La limitación más importante que señalan es la inclusión de estudios que no estuvieron diseñados para evaluar los resultados de seguridad.
Según este análisis las sulfonilureas (de segunda y tercera generación) no incrementarían el riesgo de MCC, MCV, IAM o AVC, o sea que serían seguras.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L1, Reck Remonti L1, Bauermann Leitão C1, Gross JL1. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.