Abundando en lo acaecido en el último EASD traemos a colación un interesante estudio de comparación de moléculas en el 2º escalón, cuando la metformina (MET) precisa asociarse, con moléculas que en la actualidad tienden a reactivarse, pero que estaban en buena medida en franca regresión. Y todo ello realizado en la práctica habitual.
Se tratan de las sulfonilureas (SU) y la única glitazona comercializada en Europa, la pioglitazona (PIO). Ambas familias tiene una potencia parecida, algunos efectos secundarios comunes (aumento de peso), o distintos (riesgo de hipoglucemia en las SU) y mecanismos fisiopatológicos diferentes (estimulación de las células beta en las SU, activación receptores insulínicos periféricos, las glitazonas). Ambas moléculas han sido cuestionadas en el área cardiovascular, en un caso con la rosiglitazona (retirada del mercado en Europa por aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio -IAM) y en el otro por el riesgo de hipoglucemias (las SU).
Al margen de la rosiglitazona, la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) hace 10 años señaló una reducción del 16% Hazard ratio (HR) 0,84 (p = 0,027)) en los eventos cardiovasculares (ECV) en un objetivo compuesto cardiovascular (IAM, accidente vásculo cerebral –AVC-, muerte cardiovascular -MCV) en individuos evolucionados. La misma molécula en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke ( IRIS) mostró a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero sin diabetes tipo 2 (DM2), y con accidente isquémico transitorio (AIT) reciente que reducía en un 24% el AVC y IAM (HR 0,76 (p= 0,007) con una ligera reducción de la mortalidad (7%), aunque no significativa.
Este estudio presentado en el EASD de este año, compara en el medio habitual los efectos a largo plazo, en ECV, control glucémico y seguridad, las SU o la PIO asociadas a la MET en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia.
Se trata de un estudio multicéntrico (57 clínicas de DM de Italia), aleatorizado en práctica habitual en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día). La aleatorización se hizo 1/1 y fueron estratificados según ECV previos a recibir 1535 PIO (15-45 mg) o 1493 alguna SU (fuera glibenclamida (2%) 5-15 mg, glimepirida (48%) 2-6 mg, o gliclacida (50%) 30-120 mg, según la práctica habitual). Al inicio 335 pacientes habían tenido un ECV previo. Fue un estudio “sin ciego” pero cada individuo no conocía que tipo de tratamiento hacía y se evaluó según “intención de tratar”.
El estudio fue parado precozmente con un seguimiento medio de 57,3 meses (2008-2014) al no encontrar diferencias en los ECV primarios entre los grupos (un objetivo compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM, AVC, o revascularización coronaria urgente.
El objetivo primario ocurrió en 105 pacientes que tomaban PIO (1,5 por 100 personas /año) y en 108 (1,5 por 100 personas/año) que tomaban SU, siendo el HR 0,96 (IC 95% 0,74–1,26, p=0,79). Hubo menos hipoglucemias en el grupo de la PIO que en el de las SU, (148) 10% frente a 508 (34%) en el de SU (p inferior a 0,001), al tiempo que la ganancia de peso fue moderada, menos de 2 kg de media en ambos grupos. Las tasas de insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga, o fracturas no difirieron significativamente entre los grupos.
Concluyen que la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria es parecida. Que ambos medicamentos serían eficaces y seguros, aunque la PIO se asociaría con menos hipoglucemias, mayores concentraciones de HDL-colesterol y mayor durabilidad en el control glucémico que las SU. Señalar que las diferencias de ECV entre este estudio y el PROACTIVE y el IRIS tendría que ver con que las poblaciones estudiadas eran distintas, con ECV previos cuando en el TOSCA-IT éstos correspondieron a un 11%, o sea de menor RCV.
Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group. The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.
*Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial,
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017
*Vivian A Fonseca, Dragana Lovre. Pioglitazone versus sulfonylureas: cardiovascular outcomes with older diabetes drugs. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology
Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30320-0
Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.
Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.
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