domingo, 12 de enero de 2020

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.



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