El estudio Credence. Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica.

El estudio Credence.  Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica. Empieza una nueva era en la protección renal de los pacientes con diabetes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la última década se ha incrementado el número de personas que mueren por enfermedad renal, se estiman de 5 a 10 millones de muertes anuales a nivel mundial. Esta elevada mortalidad se ha visto impulsada por el aumento de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión (HTA) y  enfermedades cardiovasculares (ECV), de todas ellas la DM2 es la principal causa de insuficiencia renal crónica (ERC) en todo el mundo.
Lamentablemente existen pocas alternativas terapéuticas a largo plazo salvo el control estricto de la glucemia y de la presión arterial que ralentizan pero no previenen el inicio de la nefropatía diabética. Actualmente el enfoque estándar para retardar la aparición de la nefropatía diabética y estabilizar la función renal ha sido el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, es clave desarrollar nuevos tratamientos que puedan prevenir o retrasar la progresión de la ERC. Estudios recientes han insinuado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  pueden ser medicamentos prometedores en la protección renal.  En este blog  hemos comentado un metaanálisis que analizaba 27 estudios (7.363 individuos) donde ya se preconizaba una reducción del riesgo renal, si bien es cierto no estaban específicamente diseñados en base a objetivos renales.
Los iSGLT2 son fármacos que mejoran el control glucémico en pacientes con DM2, por el momento están comercializados: empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina.
 A raíz del ensayo clínico aleatorio (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event TRIAL IN Type 2 Diabetes Mellitus)  se demostró  disminución del riesgo de  MCV  en pacientes tratados con empagliflozina en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos, el objetivo compuesto: MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente cerebrovascular (ACV) no fatal presentó hazard ratio (HR) de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Se detectó una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo (RR), en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC)  una reducción del RR del 35%  y en la mortalidad por cualquier causa (MCC) una reducción del RR del 32%.
Posteriormente, el ECA CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study) mostró beneficios cardiovasculares muy similares en una población algo distinta, lo que indica un probable efecto de clase de los iSGLT2. Estos datos están respaldados por estudios como el CVD-REAL (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) y el THIN (The Health Improvement Network).
Hasta ahora el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el único ECA  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. En contraste con otros ECA cardiovasculares realizados con iSGLT2, CREDENCE incluyó una población con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y estudia objetivos  primarios renales. La población también era de alto riesgo de cardiovascular (RCV).
En este ensayo aleatorizado doble ciego (ECAdc), multicéntrico y controlado por placebo se reclutó 4401 pacientes con DM2 y ERC. Los pacientes asignados aleatoriamente por emparejamiento recibieron canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día) o placebo con estratificación según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la captación (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
Los criterios de inclusión fueron: adultos mayores de 30 años, estadios 2 o 3 de ERC: FGe de 30- 90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y una relación albúmina/creatinina mayor de 300 , bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona al menos 4 semanas antes de la asignación al azar y DM2 en terapia básica durante dos semanas.
Un 60% de los pacientes tenía un FGe estimado de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2.
El objetivo primario fue un compuesto de ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV.
Los objetivos secundarios incluyeron resultados cardiovasculares: (MCV, ICC, IAM o ACV).
El ensayo se interrumpió antes de lo previsto (una media de seguimiento de 2,62 años) después de que en un análisis intermedio se detectase que se había alcanzado el objetivo primario.
El RR de presentar el objetivo primario fue casi un 30% inferior en el grupo de canagliflozina respecto al grupo del placebo (HR: 0,70 IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001).
El RR del objetivo compuesto ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC del 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001), y el RR de ERC terminal fue inferior en un 32% (HR: 0,68 IC del 95%: 0,54 a 0,86; p = 0,002). Los efectos también fueron consistentes en el resto de  componentes renales: doblar creatinina sérica y el compuesto de diálisis, trasplante de riñón o muerte renal.
La canagliflozina también presentaba menor riesgo del objetivo compuesto de MCV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) (HR: 0,69 IC del 95%: 0,57 a 0,83; P inferior a 0,001), de MCV, IAM o ACV (HR: 0,80; IC del 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y hospitalización por ICC (HR: 0,61; IC del 95% 0,47 a 0,80; P<0,001).
Las bajas tasas de ECV del CREDENCE son consistentes con los observados en el CANVAS, EMPA-REG OUTCOCOME y el DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular  Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58). La reducción de la hospitalización por ICC observada también es consistente con los resultados de estos ECA realizados con  iSGLT2.
Respecto a los eventos adversos: Las tasas de fracturas fueron similares en los dos grupos (HR: 0,98; IC del 95%: 0,70 a 1,37), las tasas de amputaciones de miembros inferiores, también fueron similares en ambos grupos (HR: 1,11; IC del 98% 0.79 a 1.56), las tasas de  cetoacidosis fueron bajas pero mayores en la canagliflozina (2,2 vs 0,2 por 1000 pacientes-años). Las tasas de amputación y fractura observadas con canagliflocina y placebo son tranquilizadoras y consistentes con los ensayos de otros iSGLT2 pero diferentes de los de CANVAS, el motivo del aumento de amputaciones en CANVAS sigue sin estar claro. Sobre la base de estos datos, se estima que de cada 1000 pacientes tratados durante 2.5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes el resultado compuesto primario de ERC terminal , duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC del 95%: 15 a 38), la prevención de 36 resultados renales compuestos de ERC terminal, duplicar creatinina sérica, o muerte renal (NNT, 28; IC del 95%: 19 a 54) y prevendría en 24 pacientes la enfermedad renal terminal (NNT, 43; IC del 95%: 26 a 121).
El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC del 95%: 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes el compuesto cardiovascular de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC del 95%: 23 a 165).
En conclusión, en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución de la IRC y de EvCV fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Estos resultados indican que la canagliflozina puede ser un eficaz tratamiento protector para las enfermedades renales y CV en pacientes con DM2 con ERC.
Así como desde el año 2015 varios ECA demuestran que existen moléculas que nos aportan, no ya seguridad, sino mejoría del pronóstico CV en los pacientes con DM2. Con CREDENCE puede estar empezando una nueva era en la protección renal de los pacientes con DM2.
Cabe reseñar que el ensayo fue patrocinado por el laboratorio dueño de la patente de la molécula.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Toulis KA, Willis BH, Marshall T, et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in The Health Improvement Network database. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 1719-25.

Comentario del editor del blog de la redGDPS

El estudio CREDENCE con respeto a la Canagliflozina viene a apoyar los resultados de metaanálisis que comentamos hace un  mes y medio sobre el particular de Toyama T et al sobre los iSGLT2 en general y en espera de los que se están desarrollando con el resto de moléculas, como con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
En aquel Toyama T et al  concluían que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC. En el  CREDENCE lo confirma con respecto a la canagliflozina, sin embargo, el margen de ERC en los pacientes incluidos es distinto. Así, si bien el  metaanálisis incluía a subgrupos de pacientes con DM2 y ERC de ECA de no inferioridad CV no diseñados para estos objetivos  con un FGe de corte inferior a 60 ml/min/1,73m2, en el CREDENCE el  margen se encontró entre 30-90 ml/min/1,73m2 , con una media de FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 (muy justa a mi entender para mostar diferencias) . 
Sin embargo, así y con todo, se corrobora que la reducción de la HbA1c del metaanálisis de Toyama T et   de – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19) es parejo al grupo del CREDENCE 0,31 (IC 95% 0,26- 0,37) a las 13 semanas de seguimiento, aunque se redujo a partir de entonces con respecto al grupo placebo hasta 0,25 (IC 95% 0,20 -0,31). Lo que confirma que en rango de ERC la influencia de estos fármacos sobre la glucemia es muy modesta y que para el control glucémico con probabilidad precisaremos añadir a otro ADNI, probablemente una iDPP4.
En cuanto a los objetivos CV el Toyama T et al  mostró una reducción del riesgo de MCV, de IAM o AVC en un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94)  idéntico al CREDENCE y de ICC RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78) ligeramente inferior, pero sin claros efectos sobre la MCC,  hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01).  
Y en los objetivos renales Toyama T et al  señalo que los iSGLT2 en general redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal a un HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95) un dato semejante al obtenido en el estudio CREDENCE, comentado.
Que los objetivos CV sean semejantes a otros ECA de no inferioridad CV señalan la poca influencia por un lado de ERC en este aspecto o que un FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 de media en el CREDENCE no fuera suficiente para mostrar las diferencias.

Mateu Seguí Díaz

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

AHA 2019-Philadelphia-La canagliflozina mantiene sus beneficios en pacientes con alto riesgo con buen control metabólico. Subanálisis del CREDENCE

AHA 2019-Philadelphia-La canagliflozina mantiene sus beneficios en pacientes con alto riesgo con buen control metabólico. Subanálisis del CREDENCE

Este post se realiza como el anterior en base a comunicaciones presentada en el American Heart Association´s Scientific Sessions 2019, en este comentamos nuevos datos del estudio (ya comentado en otros post) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), que como vimos se trata del único ensayo clínico aleatorizado (ECA) que hasta el momento se ha finalizado con el objetivo de  evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en espera de los ECA que sobre otras moléculas se están desarrollando como  la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).  Como vimos se realizó sobre una población (60%) con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y alrededor del 50% con eventos cardiovasculares (EvCV, MACE -Major Adverse Cardiovascular Events-,  en el original) previos.
Inicialmente se incluyeron a 4401 pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC), a los que se les aleatorizó a recibir o canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día)  o placebo. El objetivo compuesto primario incluyó a la ERC terminal,   el hecho de doblar el valor de creatinina sérica al menos en 30 días,  la defunción por ERC o enfermedad cardiovascular (ECV). Los objetivos secundarios incluyeron a la muerte CV (MCV), la hospitalización por  insuficiencia cardíaca (IC), el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculo-cerebral (ACV).
El  CREDENCE se interrumpió a los 2,62 años de su inicio  al alcanzarse el objetivo primario.
Los resultados como el objetivo primario fue un 30% inferior en el grupo de la canagliflozina, tasa de riesgo, hazard ratio (HR) 0,70 (IC 95% 0,59 -0,82; p 0,00001) y un riesgo  32% inferior de  presentar una ERC terminal HR 0,68 (IC 95% 0,54-0,86; p  0,002).
En números absolutos por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años con canagliflozina se prevendría un objetivo primario compuesto de ERC terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal en 47 pacientes, o número necesario de pacientes a tratar (NNT) para reducir un evento de 22 (IC 95% 15 a 38).  Del mismo modo la canagliflozina prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC 95% 29 a 124) y que 25 pacientes tuvieran un objetivo compuesto CV de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC 95%: 23 a 165).
Concluían que la canagliflozina en población con DM2 del alto RCV y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la IC.

*Abundando en ello publicamos una comunicación de la European Association for the Study of Diabetes (EADS) en Barcelona sobre aquellos individuos sin ECV conocida del CREDENCE y sobre resultados a nivel cardiovascular (CV).
En aquel posthoc que comentamos entonces los introducidos en el análisis fueron 2181 (el 49,6%). Los resultados de este subgrupo de bajo riesgo, mostró como la canagliflocina frente al placebo redujo el riesgo de eventos CV (EvCV), HR 0,8 (IC 95% 0,67-0,95; p 0,01) y el objetivo primario HR 0,68 (IC 95% 0,49–0,94) y el secundario HR 0,85 (IC 95% 0,69–1,06)  (p por interacción 0,25). A su vez según los EvCV (los llamados MACE) la MCV tuvo un HR de 0,78 (IC 95% 0,61–1,00),  el IAM HR 0,81 (IC 95% 0,59–1,10), y el AVC HR, 0,80 (IC 95% 0,56–1,15). A su vez los objetivos primarios renales como el compuesto por MCV o la IC fueron consistentes en ambos grupos (alto o bajo riesgo), fueran de prevención primaria o secundaria (p por interacción superior a 0,5 en cada resultado). Según aquel análisis la canagliflocina reduce de manera significativa los EvCV, así como el riesgo de IC en pacientes con DM2 con ERC, incluso en pacientes sin ECV previa.

*Hoy comentamos otro posthoc, un subanálisis del CREDENCE en pacientes con buen control metabólico, es decir determinar si la canaglifozina mantiene sus efectos preventivos CV y renales según los niveles de HbA1c. Así se analizaron los resultados según la HbA1c fuera inferior a 7%  (n=650), entre 7  y  8% (n=1406) o superior a 8% (n=2343).
Según éste el tratamiento con canagliflozina produjo una reducción parecida en los resultados renales y CV, fuera MCV o EvCV (p por interaccion sin significación estadística). Tampoco según las categorías de HbA1c se detectaron diferencias en los efectos adversos u otros aspectos de seguridad de la molécula.
Concluyen que la canagliflozina reduce el riesgo fallo renal y de EvCV en pacientes con DM2 y ERC independientemente de los niveles basales de HbA1c, incluido aquellos con HbA1c inferior al 7% al inicio del tratamiento.
Todo ello refuerza la idea de que los iSGLT-2 tienen una beneficios CV y renales independientemente de la HbA1c, lo que sería un prueba para utilizarlo en pacientes de alto RCV al igual que se prescriben estatinas, antiagregantes o IECAs, lo que podría colocarlos en la primera línea del tratamiento del paciente con DM y alto RCV.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2019. CREDENCE Abstract 287. Presented November 17, 2019.

American Heart Association´s Scientific Sessions 2019

Marlene Busko.  Canagliflozin Helps Heart, Kidneys Even in 'Well-Controlled' Diabetes. 
News -Medscape Medical News - Conference News - AHA 2019. December 09, 2019

Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019 Aug 27;140(9):739-750. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007. Epub 2019 Jul 11.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

EASD Barcelona 2019- Datos cardiovasculares del CREDENCE en prevención primaria

EASD Barcelona 2019- Datos cardiovasculares del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation

En abril de este año  nuestro redactor  Enrique Carretero Anibarro hizo un comentario sobre el estudio  CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), el único ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). 
Este ECA incluyó a  una población (60%) con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y superior a un 50% en alto riesgo cardiovascular (RCV).
Se trató de un ECA sobre 4401 pacientes con DM2 y ERC, en el que se comparó un grupo que recibió canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día)  y el otro placebo. El análisis se estratificó según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la introducción del paciente en el ECA (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
El objetivo compuesto primario estuvo integrado por una enfermedad renal crónica (ERC) terminal,   doblar el valor de creatinina sérica al menos en 30 días o defunción por ERC o enfermedad cardiovascular (ECV). Los objetivos secundarios incluyó la muerte CV (MCV), la hospitalización por  insuficiencia cardíaca (IC), el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculo-cerebral (ACV).
El  CREDENCE se interrumpió al detectarse que se había alcanzado el objetivo primario a los   2,62 años de media de seguimiento.
Los resultados mostraron que el  riesgo de presentar el objetivo primario fue un 30% inferior en el grupo de la canagliflocina, tasa de riesgo, hazard ratio (HR) 0,70 (IC 95% 0,59 -0,82; p 0,00001).
de presentar una ERC terminal hasta un 32%  inferior HR 0,68 (IC 95% 0,54-0,86; p  0,002).
En cuanto a los distintos objetivos secundarios el HR de MCV fue de un HR 0,69 (IC 95% 0,57 - 0,83; P inferior a 0,001) en MCV y IC; de HR 0,80 (IC95% 0,67 - 0,95; p  0,01) en  MCV, IAM y ACV, y un HR: 0,61 (IC 95% 0,47- 0,80; p inferior a 0,001) en IC.
Según este análisis por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes un objetivo primario compuesto de ERC terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC 95% 15 a 38).  El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC 95% 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes de presentar un compuesto CV de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC 95%: 23 a 165).
Según esto la canagliflozina en población con DM2 del alto RCV y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la IC.
El estudio CREDENCE con  la canagliflozina no ha hecho más que reforzar  los resultados de metaanálisis anteriores sobre subgrupos de pacientes en tratamiento con  iSGLT2 con dichas características   (Toyama T et al) y todo ello en espera de los ECA que sobre otras moléculas se están desarrollando, sea  la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).

*El mes pasado se publicó y se ha comunicado al Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EADS) que se celebra en Barcelona,  los últimos datos de este estudio, básicamente a nivel CV. Unos detalles que afectan al área CV incidiendo especialmente en aquellos individuos sin ECV conocida del CREDENCE.
En este caso los individuos introducidos en el análisis fueron 2181 (el 49,6%) ligeramente más jóvenes y del sexo femenino que el resto (61 frente a 65 años, 37 frente a 31%), y con una duración de la DM2 ligeramente menor (15 frente a 16 años), frente al resto (n= 2220, 50,4%).
En este subgrupo de bajo riesgo la canagliflocina frente al placebo redujo el riesgo de eventos CV (EvCV), HR 0,8 (IC 95% 0,67-0,95; p 0,01) y el objetivo primario HR 0,68 (IC 95% 0,49–0,94) y el secundario HR 0,85 (IC 95% 0,69–1,06)  (p por interacción 0,25).
Según EvCV la MCV tuvo un HR de 0,78 (IC 95% 0,61–1,00),  el IAM HR 0,81 (IC 95% 0,59–1,10), y el AVC HR, 0,80 (IC 95% 0,56–1,15).
Tanto los objetivos primarios renales como el compuesto por MCV o la IC fueron consistentes en ambos grupos, fueran de prevención primaria o secundaria (p por interacción superior a 0,5 en cada resultado).
En cuanto al riesgo absoluto, el NNT para prevenir algún EvCV  estuvo entre 29 y 40 en la población general, entre 36 y 53 en la prevención primaria y entre 21-44 en la prevención secundaria. Lo que está muy bien.
Hay que señalar con todo, que según la US Food and Drug Administration (FDA) y otras agencias han aprobado la canagliflocina en prevención CV en pacientes con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m2.
Concluyen que la canagliflocina reduce de manera significativa los EvCV, así como el riesgo de IR en pacientes con DM2 con ERC, incluso en pacientes sin ECV previa. Buenas noticias para esta sustancia.

Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019 Aug 27;140(9):739-750. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007. Epub 2019 Jul 11.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace años entendemos que dar un fármaco antidiabético no tiene como único objetivo disminuir las glucemias. Va más allá. Controlar el riesgo cardiovascular (RCV) es en muchos casos tan (si no más) importante como llevar al paciente al rango glucémico óptimo. Los mecanismos por los que algunos fármacos, y no otros, nos ayudan a controlar la diabetes (DM) -no confundir con controlar las glucemias- no están del todo esclarecido. Ya sabemos que los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y de la insuficiencia cardiaca (IC), pero dado que tienen un efecto antihipertensivo, ¿Podríamos emplearlos como tal?

Esta interesante cuestión ha sido valorada en el artículo “Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease”  de la revista Circulation, así como en el editorial de la misma edición que igualmente vamos a analizar.
El artículo “inicial” que hoy comentamos es un estudio post-hoc del estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) sobre las cifras tensionales y sus variaciones con la administración de canagliflozina (CANA) en pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC). Pueden acceder al comentario del estudio original en este desde el post.

Se trata, por tanto, del análisis de la presión arterial (PA) de 4.401 pacientes, de los cuales el 76% presentaba cifras de presión arterial sistólica (PAS) superiores a 130 mmHg, y un 31% podía encuadrarse en hipertensión (HTA) resistente al tratamiento -mal control de PA a pesar de 3 antihipertensivos y siendo uno de ellos un diurético-. Recordemos que, para la inclusión en el estudio original, los pacientes debían contar con un inhibidor de la enzima convertida de angiotensina (IECA) en dosis máximas toleradas. El periodo de valoración de la PA fue de 3 semanas en los pacientes con CANA 100mg vs placebo. 
La distribución de los participantes en cuanto a sus PAS fue similar en los subgrupos: menor 130, de 130 a 140, de 140 a 150 y mayor de 150 mmHg. El 48,4% de los participantes recibía de forma previa un antagonista de los canales del calcio, el 40,2% un betabloqueante y el 46,7% un diurético. Insistimos que todos tomaban un IECA además del resto de fármacos. 

Los resultados arrojaron una mejora de la PAS de 3,5 mmHg (IC 95% -4,27 a -2,72). Estos resultados tempranos (en la tercera semana) fueron similares en todas las categorías de PAS y no se encontraron diferencias significativas en cuanto a los distintos fármacos empleados previamente. CANA mostró un incremento de la posibilidad de disminuir la PAS en más de 5 mmHg con respecto a placebo con un odds ratio, OR 1,45 (IC 95% 1,28-1,64). Además, los pacientes que tomaron CANA redujeron de forma significativa la necesidad de iniciar un nuevo antihipertensivo, con un hazard ratio, HR  0,68 (IC 95% 0,61 – 0,75). Este último dato destaca más si cabe al analizar la población estudiada, donde el 61,3% del grupo de placebo inició otro antihipertensivo durante el seguimiento del estudio. En el grupo de CANA lo iniciaron un 39,8%.

Se estudió igualmente la variación de los resultados obtenidos en el CREDENCE en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV), mortalidad y objetivos renales. Estos datos se mantuvieron y fueron similares en todos los subgrupos de PAS, salvo en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (MCC). En esta última variable, la mejora fue mayor en los subgrupos que partían con menos antihipertensivos. Al analizar el “peso” del efecto de las variaciones de la PAS en los objetivos cardiorrenales, las reducciones de la PAS con CANA explicaron el 2,6% del efecto sobre el resultado compuesto primario y el 4,0% del efecto sobre el objetivo renal compuesto.

En conclusión, CANA disminuye la PAS en torno a 3,5 mmHg en comparación con placebo y ayuda a no necesitar una intensificación de la terapia antihipertensiva previa. Los autores del artículo creen que estos resultados aportan la evidencia necesaria para considerar a CANA (así como otros iSGLT2) como un antihipertensivo en pacientes con DM2 y ERC.

El autor del editorial es más cauto en este sentido. Insiste que, aunque significativo, la reducción de la PAS con CANA es moderada. El uso de CANA podría compararse con el uso de una hidroclorotiazida a dosis bajas. Sabemos de antemano que la disminución de 10 mmHg de PA con antihipertensivos convencionales ayuda a disminuir en torno a un 20% el RCV, sin embargo, los datos arrojados en el artículo original no se corresponden con esta disminución. Además, la magnitud de disminución de la PAS no se correspondía con la mejora de los objetivos. El autor valora la posibilidad de que la disminución de la PAS se corresponda con una simple regresión a la media.

Cualquier análisis post-hoc se convierte en un análisis observacional puesto que el estudio inicial no contemplaba las variables posteriormente estudiadas y no estaba planteado para ello. Por tanto, harán falta estudios ulteriores para discriminar la posibilidad de atribuirle a los iSGLT2 esta nueva cualidad.

Cuídense. 

Ye N, Jardine MJ, Oshima M, Hockham C, Heerspink HJL, Agarawal R, Bakris G, Schutte AE, Arnott C, Chang TI, et al. Blood pressure effects of canagliflozin and clinical outcomes in type 2 diabetes and chronic kidney disease: insights from the CREDENCE trial. Circulation. 2021;143:1735– 1749. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048740

Kario K. Are SGLT2 Inhibitors New Hypertension Drugs?.  Circulation. 2021;143:1750–1753. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053709

El nexo cardio-renal

El nexo cardio-renal

Sobre la relación entre el corazón y el riñón, sobre el nexo cardiorenal (CR) se ha escrito mucho tras la aparición de las últimas familias farmacológicas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La idea que subyace es que la afectación (disfunción) de un órgano puede por parecidos mecanismos afectar al otro.

El síndrome CR se divide en 5 tipos según el órgano que inicia el síndrome, sea la evolución aguda o crónica de este. Los tipos del 1º y 3º describen el comienzo y el 2º y 4º la posibilidad de cronificación. El 5º se caracteriza por una afectación parecida en el corazón y el riñón debida a alteraciones agudas o crónicas como sepsis o amiloidosis. Es una clasificación para facilitar el diagnóstico y con ello el tratamiento, sin embargo pueden existir cambios en su evolución que modifiquen el manejo, o sea no son inamovibles.

El documento que comentamos se refiere a los síndromes CR 2º y 4º, yendo desde la pato-fisiología, la epidemiología.. al manejo de los mismos, según una revisión no sistemática de la literatura a partir de PubMed.

En cuanto a la epidemiología algunos datos referidos a Estados Unidos (EEUU) nos muestran como el 9% de los adultos presentan enfermedad cardiovascular (ECV) entre los que el 20% tiene insuficiencia cardíaca (IC). Una patología que aumenta con la edad a la vez que van aumentando las comorbilidades.

La enfermedad renal crónica (ERC), por su parte, tiene una prevalencia del 15%, aumentando en relación a la hipertensión arterial (HTA) y la DM y también está relacionada con la edad.

Y lo más importante en relación con síndrome CR la prevalencia de la ERC en pacientes con IC va del 45 al 63%, que corresponde a una prevalencia del  síndrome CR tipo 2, del 1%. Sin embargo, la prevalencia de ECV en personas con ERC llega al 65% lo que sugiere un síndrome CR tipo 4º de alrededor de un 10%. Y como es sabido el mayor riesgo de presentar ECV y de ERC concomitantemente es e la DM, que supone un 12%  de la población adulta de EEUU (parecido en España).

Los estudios observacionales (George LK et al), por su parte, muestran los nexos de unión entre la evolución de la ECV y la ERC y viceversa. En sentido, un estudio entre veteranos de EEUU con o sin IC se muestra como aquellos con un filtrado glomerular estimado (FGe) al inicio, el riesgo de presentar una ERC (-5 ml/min/1,73 m2/año) eran el doble en aquellos con IC que en aquellos en los que no; hazard ratio (OR) 2,2 y  2,13 respectivamente durante un seguimiento medio de 7,6 años. 

Algo parecido nos mostró la cohorte del ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), de la que hemos hablado en ocasiones, en relación a la HTA (individuos normotensos frente a hipertensos) y la reducción del FGe. Hubo así mismo una asociación entre el FGe bajo con la ECV incidente que se incrementaba en aquellos con anemia. Y el estudio CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort)  (n=3791), en el que las hospitalizaciones por IC (HIC) se asociaban con un riesgo aumentado de ERC.

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) nos  dan una visión parcial pero certera de la historia natural de la IC y la ERC en base a sus morbilidades.
De éstos se comentan los ya conocidos como DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure),  EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction), ambos con IC  y fracción de eyección reducida (ICFER) y el EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) en IC con FE preservada (ICFEP), pero no los recientes datos del DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) cuyos datos surgieron tras la publicación de esta revisión.

En el DAPA-HF destacan como la incidencia del empeoramiento de la IC o de l muerte cardiovascular (MCV) en el grupo placebo fue un 50% más alta en aquellos con DM2 que en aquellos que no (19,4 frente a 12.7 por 100 paciente/años). En la rama placebo del EMPEROR-Reduced, sin embargo, las tasas de empeoramiento del IC, de la función renal, de MCV, y muerte por cualquier causa (MCC) fueron más altas tanto con o sin DM2, pero un 40% más altas  en aquellos con DM2 (24,6 frente a 17,6 paciente/años). De la misma forma la función renal se redujo al menos dos veces en aquellos con DM2 que en los que no.

En la rama placebo del EMPEROR-Preserved el 49% tenían DM2 y el 50% ERC  siendo las tasas de empeoramiento de la IC, función renal, MCV, MCC de 6,0, 2,2, 3,8, y de 6,7 por 100 paciente /años respectivamente. 

En cuanto a la ERC y DM2 se analizan los datos del DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), del CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), del FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), y del FIGARO-DKD (Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease) todos ellos comentados en este blog.

En la rama placebo del DAPA-CKD también las tasas de empeoramiento de la función renal, MCV, y MCC fueron superiores en aquellos con DM2 que sin esta enfermedad.

Los objetivos primarios se incrementaron a medida que aumentaba  la gravedad de la ERC (en forma de FGe y de cociente albúmina/creatinina) en el CREDENCE, FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD; y en el CREDENCE los objetivos primarios  fueron mayores en el subgrupo de IC que en el que no tenía IC (6,6 frente a 6,1 por 100 persona/años).

Se habla de la fisipatolología de este síndrome como la presencia crónica de una disfunción cardíaca se asocia a adaptaciones crónicas para reducir el gasto cardíaco en donde la tasa de flujo y el aumento de la presión venosa conducen a una hipoperfusión renal crónica.

Una revisión muy interesante sobre un tema del que se habla profusamente y del que muchas veces no se tienen suficientes conocimientos.

Peter A. McCullough; Alpesh Amin; Kevin M. Pantalone; Claudio Ronco. Cardiorenal Nexus: A Review With Focus on Combined Chronic Heart and Kidney Failure, and Insights From Recent Clinical Trials. J Am Heart Assoc . 2022 Jun 7;11(11):e024139. doi: 10.1161/JAHA.121.024139. Epub 2022 May 26. PMID: 35616212 PMCID: PMC9238695 DOI: 10.1161/JAHA.121.024139

George LK, Koshy SKG, Molnar MZ, Thomas F, Lu JL, Kalantar Zadeh K, Kovesdy CP. Heart failure increases the risk of adverse renal outcomes in patients with normal kidney function. Circ Heart Fail. 2017;10:e003825. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003825

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y el riñón. Una revisión

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y el riñón. Una revisión

En un post anterior hablamos de la Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular. Hablamos de los  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). En éste se presentaban en forma de consenso las  evidencias que sobre el particular existen hasta ese momento. 

Hoy hablaremos de los  iSGLT2 pero desde la vertiente del riñón y en pacientes sin diabetes tipo 2 (DM2) según una revisión de autores españoles (Beatriz Fernandez-Fernandez et al) publicada en Clin Kidney J el mes pasado.

La enfermedad renal diabética es la causa más común de la enfermedad renal crónica (ERC), que junto a factores como la edad, la hipertensión arterial (HTA), como segunda causa, y la obesidad contribuirían a aumentar la prevalencia y severidad de ésta.  A su vez, la ERC aumenta el riesgo cardiovascular (RCV), la mortalidad CV (MCV) y por cualquier causa (MCC), de ahí que la utilización de fármacos que actúen tanto a nivel glucémico, como en el control de la HTA, del peso y prevengan la evolución de la ERC, deben ser recomendados, pues a la vez que mejoran el pronóstico de la ERC lo hace sobre el RCV.

La piedra angular del tratamiento de la ERC en la actualidad y con ello de la ECV es el bloqueo del sistema renina-angiotensina (BSRA), pero tiene el inconveniente, el efecto secundario,  del aumento del potasio sérico, lo que limita su uso. De ahí que fármacos que ayuden a reducir este riesgo, como los iSGLT2 serán bienvenidos.

Comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA)  aprobó a  4 iSGLT2, la canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la ertugliflozina al tener todos ellos sus estudios de no inferioridad CV frente a placebo, sean el   EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose), el  CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), y el DECLARE-TIMI 58  (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial) y que con ellos demostraron beneficios CV en pacientes con diversos grados RCV.

Comentamos como la ertugliflozina con el estudio VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) aun manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los eventos CV  (EvCV) de pacientes con DM2 evolucionados con enfermedad CV arteriosclerotica (ECVa) y de reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC),  no modificó el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), de accidente vásculo-cerebral (AVC) o de mortalidad CV (MCV) al tiempo que sus  efectos beneficiosos a nivel renal no alcanzaban a la significación estadística. 

Los resultados de los iSGLT2 en los pacientes con DM2 han sido demostrados a nivel el control glucémico  no en vano son primariamente fármacos hipoglucemiantes; si bien es cierto también actúan sobre la HTA y el peso al aumentar la secreción de sodio y de calorías en forma de glucosa por la orina al actuar sobre la reabsorción de éstos a nivel glomerular. Y lo importante, que comentábamos al inicio de este post, la diuresis isoosmótica que producen mejora el control de la hipercaliemia.

Los estudios de seguridad CV que hemos nombrado anteriormente sugerían que tenían una función nefroprotectora en aquellos pacientes con DM2 de alto RCV. Algo que se demostró, como se comentó en un post específico, con el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) diseñado específicamente para evaluar el comportamiento CV y renal de la canagliflozina en pacientes con DM2 y ERC (estadios 2 o 3 de ERC; filtro glomerular estimado -FGe- de 30- 90 ml/minuto por 1,73 m2 y albúmina/creatinina mayor de 300) y BSRA  al menos 4 semanas antes de la asignación al azar. Según éste la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, hazard ratio (HR) 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Dado sus beneficios fue precozmente (una media de seguimiento de 2,62 años) concluido. 

Incluso el objetivo compuesto de ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001). A su vez el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV tuvo un HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; P inferior a 0,001).

Sin embargo, estos efectos beneficiosos contrastaron con la reducción de su efecto antidiabético al ir reduciéndose el FGe.

El tema, sin embargo, es que su mecanismo fisiopatológico de reducción de la presión intraglomerular, pérdida de glucosa por la orina, así como natridiresis  protegería del exceso de trabajo del túbulo proximal, tanto en personas con DM como que no, y ello podría explicar su efectos beneficiosos a nivel renal y CV. 

Y es que han empezado a aparecer los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de individuos tratados con iSGLT2 sin DM2 pero con IC. Así el Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  un ECA en fase 3 sobre 4.744 pacientes con IC y una fracción de eyección (FE) baja con o sin DM2 y un FGe ≥ a 30 ml/min/1,73m2 y durante una media de 18,2 meses mostró un HR del objetivo primario de empeoramiento de la IC o MCV del 0,74 (IC 95% 0,65–0,85). Unos resultados similares entre pacientes con o sin DM (HR de 0,75 frente a 0,73). Aunque la creatinina aumentó un poco hasta los 8 meses en el grupo de la dapagliflozina que en los controles (0,07±0,24 frente a 0,04±0,25 mg/dl; p inferior a 0,007), debido, achacan, a la reducción de la hiperfiltración glomerular,  análisis posteriores han mostrado que el riesgo de doblar la creatinina sérica se redujo con el iSGLT2 siendo el HR de 0,56 (IC 95% 0,39–0,83) una diferencia que se incrementó con el tiempo.

Así de la misma forma, ya sabemos que los iSGLT2 mejoran los resultados renales en pacientes sin DM2 pero con IC como hemos visto recientemente con el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y en el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, ambos comentados en este blog. 

Y el metaanálisis con los ECA EMPEROR-Reduced y el DAPA-HF, ya comentado, y un pequeño estudio de este último iSGLT2 en pacientes con ERC sin DM (el DIAMOND), también comentado en este blog, afianzó estos resultados.

El estudio EMPEROR-Reduced  cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Se trató de un  ECA sobre 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) con una FE igual o menor de 40% y unos niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la FE. Los resultados, del mismo, mostraron que la empagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) compuesto frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes a los aportados por el DAPA-HF, HR 0,74 (IC 95% 0,65–0,86) en el objetivo primario, aunque la MCV y MCC no alcanzó la significación estadística. Y lo más importante ambos no mostraron diferencias entre pacientes con DM o sin esta alteración metabólica (HR 0,72 frente a 0,78).

En relación a los objetivos renales, la caída en el FGe fue inferior en los pacientes con empagliflozina que en el placebo (–0,5560 frente a –2,2 ml/min/1,73m2/año; p inferior a 0.001), al igual que un objetivo renal compuesto (diálisis, trasplante renal..) fue del 0,50 (IC 95% 0,32–0,77). El metaanálisis posterior entre EMPEROR-Reduced and DAPA-HF confirmó estos resultados.

En cuanto a la mejoría de los resultados renales y CV en pacientes sin DM pero con ERC el estudio que nos proporciona más datos es el DAPA-CKD; un estudio que tuvo un seguimiento de 2,4 años, que fue interrumpido precozmente como el CREDENCE;  y como vimos se realizó en 4.304 pacientes con o sin DM2 con FGe entre 25-75 ml/min/1,73m2 (media de 43,1 desviación standard –DE- 12,4 ml)  y albuminuria entre 200-5000 mg (media de 949 mg/g, el 90% más de 300 mg/g), y una edad media de 62 años, La mayoría ellos tenían un BSRA (97%).

Según éste, la dapagliflozina redujo en riesgo de un objetivo compuesto renal, generando un número necesario para tratar (NNT) para evitar un evento primario de 19, es decir, muy bajo. Unos beneficios que se mantuvieron en pacientes sin DM2 o un HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) frente a 0,50 (IC 95% 0,35–0,72), o un HR 22%  más bajo en los que no tenía DM2.

Unos resultados que respaldaban al estudio CREDENCE.

Este repaso que nos da este artículo avala a los iSGLT2 como fármacos principalmente cardio y nefroprotectores que además de que mejoran la glucemia en pacientes con DM2 y función renal conservada. Y unos efectos renales que no solo se aprecian en los pacientes con DM2.

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al , American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El abordaje de la Diabetes tipo 2 (DM2) consiste en disminuir la hiperglucemia y reducir las complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo la Enfermedad Renal Crónica (ERC).

La reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina –CAC-) dan como resultado un incremento de eventos cardiovasculares (EvCV). Hasta el día de hoy, disponíamos de limitadas opciones de tratamiento más allá del control glucémico y antihipertensivo para retrasar la progresión de la ERC en estos pacientes. Las personas con Diabetes (DM) e insuficiencia renal crónica (IRC) tienen menos opciones de medicamentos hipoglucemiantes debido a las contraindicaciones, los efectos adversos o la farmacocinética alterada. 

Este artículo (financiado por Astra), se repasa brevemente los diferentes mecanismos de acción que pueden explicar los beneficiosos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en la IRC, los ensyos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados renales y una actualización de las Guías Clínicas (GPC) relacionadas.

**Mecanismos de acción de los iSGLT2 sobre la función renal.

La hiperglucemia crónica provoca la nefropatía isquémica asociada a la DM2. La sobre expresión de SGLT2 a nivel renal comporta un aumento en la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo proximal y reducción de la absorción de sodio en la mácula densa yuxtaglomerular, alterando la retroalimentación tubulo glomerular conduciendo a la hiperfiltración. Los iSGLT2 corrigen este desequilibrio, lo que explica en parte la renoprotección de estos agentes. 

Otros mecanismos propuestos son: incremento del hematocrito, la disminución del ácido úrico, reducción de mediadores inflamatorios y fibróticos inducida por la hiperglucemia en el túbulo proximal y mejora la hipoxia renal. Existe una acción cardio-renal a través de múltiples facetas interorgánicas.

**Beneficio renoprotector más allá del control glucémico.

El estudio (ya comentado en otros posts) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), fue el primer ECA con el objetivo de evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. Concluían que la canagliflozina en población con DM2 de alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un tratamiento eficaz en la prevención de eventos renales y cardiovascular (CV) sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) demostró una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la Muerte por Cualquier Causa (MCC). Éste, a diferencia del CREDENCE, también incluyó a personas sin DM2.  El ensayo EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) en curso seguirá evaluando resultados renales y mortalidad CV en pacientes con y sin DM2 (NCT0359 4110). 

Varios metaanálisis han concluido que los iSGLT2 reducen el riesgo (-39% al -33%) de resultados renales en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad renal previa.  Además, reducen significativamente la disminución anual en la pendiente de FGe frente a placebo, logrando una diferencia media de 1,35 ml/min/1,73 m2/año. 

Debido a los efectos renoprotectores demostrados en el ensayo DAPA-CKD, además de los resultados previos de seguridad CV, la dapagliflozina es el primer iSGLT2 aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la ERC independientemente de la presencia de la DM (https://www.ema.europa.eu/en/medicamentos/humanos/EPAR/forxiga). 

**Las diferentes sociedades científicas dan sus recomendaciones. 

La American Diabetes Association (ADA) (May 2022. Addendum) establece: ‘‘Para pacientes con DM2 y ERC, uso de iSGLT2 en pacientes con una FGe superior o igual a 20mL/min/1.73 m2 y un CAC superior o igual a 300 mg/g para reducir la progresión de la ERC y EvCV.’’

La European Society of Cardiology (ESC), en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), recomiendan los iSGLT2 como primera línea de tratamiento para la prevención y el manejo de la ERC (FGe entre 30 a 90 mL/min/1,73 m2) en pacientes con DM2 y ERC albuminúrica.  

Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) recomiendan el uso de la metformina (MET) en combinación con los iSGLT2 (con FGe superior o igual a 30 ml/min/1,73 m2) como primera línea de tratamiento hipoglucemiante en pacientes con DM2 y ERC. 

Finalmente, la American Heart Association (AHA) indica el uso de iSGLT2 en pacientes con estadios más tempranos de ERC. 

Los iSGLT2 están cambiando el manejo clínico de la DM2 gracias a la evidencia de su protección cardio-renal. Se recomienda seleccionar la mejor estrategia terapéutica en base a la comorbilidad de los pacientes, más allá del control glucémico y garantizar que los pacientes puedan beneficiarse de la protección metabólica, renal y cardiovascular asociado a estos fármacos.

González-Albarrán O, Morales C, Pérez-Maraver M, Aparicio-Sánchez JJ, Simó R. Review of SGLT2i for the Treatment of Renal Complications: Experience in Patients with and Without T2D. Diabetes Ther. 2022 Jul;13(Suppl 1):35-49. doi: 10.1007/s13300-022-01276-2. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 

Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816.

Addendum. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes–2022: DiabetesCare 2022;45(Suppl. 1):S175–S184. Diabetes Care 2022; dc22ad08a. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08a

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria


*No hace mucho hablamos del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation  (CREDENCE), un ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En este se demostró que se prevendría un objetivo primario compuesto de enfermedad renal crónica (ERC) terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular (CV) en 47 pacientes por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años utilizando la canagliflozina, o sea según éste la canagliflozina en población con DM2 del alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).
Estos resultados han hecho que recientemente la US Food and Drug Administration (FDA) aprobara a la canagliflozina en estas indicaciones, en espera de la finalización de otros ECA con otros inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) con diseño parecido,  el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (Dapa-CKD) con la dapagliflozina y el Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) con la empagliflozina. 

*De igual modo, hoy traemos aquí, a la  dapagliflozina, el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), un estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) sobre  17.060 pacientes mayores de 40 años con DM2 y portadores la mayoría de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (10.186) o con eventos cardiovasculares (EvCV)  previos y durante un seguimiento de 4,2 años de media, se demostrara  una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88). Además de su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC se encontró un efecto beneficioso en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Este hecho ha instado a  FDA, del mismo modo que con el CREDENCE, aprobara estas indicaciones diferenciadoras con el resto de moléculas del grupo. Así a partir de ahora se anuncia a la dapagliflozina como al único iSGLT2 que hasta el momento reduce la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros FRCV.
Todos lo iSGLT2 con ENICV están aprobados hasta el momento en pacientes con EvCV previos, o sea en prevención secundaria.
Este  ECA se diferenció del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME) y del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANAS)  en el que se siguieron a más número de pacientes (17.000) durante más tiempo (4,2 años)  y que el 60% de estos no tenían EvCV previos,  es decir  eran de prevención primaria.

Lisa Nainggolan. FDA OKs Dapagliflozin to Reduce HF Hospitalization in Diabetes. Medscape  October 21, 2019

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

EASD 2025.- Influencia de los fármacos en los objetivos cardiovasculares

OP 01 Influencing cardiovascular outcomes: medications and behaviours. Tuesday, 16 September 2025, Vienna Hall

Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

Oral semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline A1c and BMI in people with type 2 diabetes in the SOUL trial.

¡Qué suerte he tenido…! Empezar un congreso así es como que te sirvan el postre antes del primer plato: inesperado… y con ganas de repetir.

En la primera sesión del congreso de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) 2025 he podido escuchar a Silvio E. Inzucchi presentando los resultados del ensayo SOUL (Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL) sobre semaglutida oral en personas con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa) y/o enfermedad renal crónica (ERC). Analizaron si el efecto sobre los eventos cardiovasculares variaba según los valores basales de HbA1c y el índice de masa corporal (IMC).

El ensayo SOUL incluyó a 9.650 personas con DM2, HbA1c basal entre 6,5% y 10%, que fueron aleatorizadas a recibir semaglutida oral 14 mg una vez al día o placebo, con un seguimiento medio de 47,5 meses. El objetivo primario fue el tiempo hasta la aparición del primer evento cardiovascular mayor -MACE- (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal). (Sigue leyendo...)

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Si en algo se ha caracterizado el 2020 dentro del campo de la diabetología ha sido en la consolidación en el plano terapéutico de los familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón(aGLP-1) y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como alternativas con un valor añadido al paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que además presenta eventos cardiovasculares (EvCV), renales o un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado. Y sobre todo en su influencia sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) y la enfermedad renal crónica (ERC), en pacientes con DM2 o sin ella, habida cuenta que el paciente con DM2 presenta con frecuencia ambas patologías.

En este sentido,  un escrito de Kamlesh Khunti en Nat Rev Endocrinol (@kamleshkhunti) nos ha inspirado a volver sobre este tema y escribir este post,  pues hace hincapié en estas dos causas de morbimortalidad en el paciente con DM2 y en concreto sobre los resultados de los iSGLT2 en los eventos cardiovasculares (EvCV), muerte cardiovascular (MCV), y hospitalización por IC y resultados renales;  y es que como hemos visto, son diversos los estudios que han aportado resultados sorprendentes al respecto. No es la primera ni será la última vez que hablaremos de esta importante familia y su relación con la IC y el riñón; a este respecto les conminamos a la lectura del comentario que sobre la revisión de Beatriz Fernandez-Fernandez et al hicimos recientemente.

El Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) fue el primer ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) que demostró los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la MCV, los EvCV, la IC y sobre el riñón de pacientes con DM2 y alto RCV. Algo más tarde del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) ambos  poblaciones distintas en los que se incluía prevención primaria, mostraron sus beneficios sobre las hospitalización por IC y en la evolución de la ERC. Metaanálisis al respecto sobre ECA respaldaron estos resultados sobre los EvCV hazard ratio (HR 0,88, IC 95% 0,82–0,94), MCV y hospitalización por IC (HR 0,76, IC 95% 0,70–0,82) y progresión de la ERC en pacientes con DM2 (HR 0,59, IC 95% 0,52–0,66) sin enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) previa (Qiu M et al). 

Estas conclusiones alentaron sobre la posibilidad de utilizar los iSGLT2 en población sin DM2, habida cuenta que los resultados no se debían a sus efectos sobre la glucemia, o a la pérdida de peso, o sobre la presión arterial (PA), si no sobre otros mecanismos, de los que hemos hablado en otros post, pero aún hoy, no del todo conocidos.

El  Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  como vimos, evaluó la eficacia y seguridad de la dapagliflozina en 4.744 individuos con IC (clase II, III o IV de la New York Heart Association) y una fracción de eyección (FE) reducida (ICFER) del 40% o ECVa y múltiples FRCV e independientemente de que tuvieran o no DM2. En este se mostró como la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). La dapagliflozina presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, al tiempo que una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM.

A nivel renal el primer estudio publicado, también comentado en diversas ocasiones, fue el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); que en 4.401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con filtrado glomerular (FGe) inferior a 60ml/min/1,73m2, la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, HR 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Del mismo modo tuvo efectos beneficiosos en el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV o una HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; p inferior a 0,001).

El VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) con ertugliflocina recientemente, ya mostramos como, siendo un ECANICV al igual que los anteriormente comentados, manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo (HR 0,97, IC 95% 0,85–1,11) en la reducción de EvCV y en la IC,  mantuvo los beneficios de clase en  la reducción de la hospitalización por IC (HR 0,70, IC 95% 0,54–0,90), aunque no mejoró el IAM, el AVC y la MCV ni un objetivo renal compuesto (HR 0,81, IC 95% 0,63–1,04). 

No hace mucho hablamos del el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y como éste con el DAPA-HF, evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Mostrando como la empagliflozina fue capaz de reducir significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes al DAPA-HF. No encontrando como en aquel diferencias entre pacientes con DM o sin DM (HR 0,72 frente a 0,78). El metaanálisis ad hoc entre ambos reafirmó estos resultados.

En este sentido, al igual que el estudio el CREDENCE con canagliflozina, el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, pero en pacientes con o sin DM, demostró como esta molécula fue capaz de reducir un objetivo compuesto renal en pacientes sin DM HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) o con DM  0,50 (IC 95% 0,35–0,72).  

La idea del comentario, al modo del escrito de Kamlesh Khunti, es la de recalcar como los iSGLT2 tienen un futuro prometedor tanto en individuos con DM como sin esta alteración metabolica, como en paciente con ECVa o sin ella, pero con enfermedad renal o IC.

Kamlesh Khunti. SGLT2 inhibitors in people with and without T2DM. Nat Rev Endocrinol . 2020 Dec 8. doi: 10.1038/s41574-020-00453-2. Online ahead of print. PMID: 33293703 DOI: 10.1038/s41574-020-00453-2

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Qiu M, Ding LL, Zhang M, Lin JH, Gu JS, Zhou X, Tang YX, Wei XB, Liu SY. . SGLT2 inhibitors for prevention of cardiorenal events in people with type 2 diabetes without cardiorenal disease: A meta-analysis of large randomized trials and cohort studies. Pharmacol. Res. 161, 105175 (2020).

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al, American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En la Enfermedad Renal Crónica (ERC ) la reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina -CAC-) incrementan el riesgo de la Enfermedad CardioVascular (ECV) y de la mortalidad. 

En la actualidad el tratamiento de la albuminuria con inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (ISRAA), los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los Antagonista del receptor Mineralocorticoide (ARM) no esteroideos, la fineronona reducen el riesgo de progresión a insuficiencia renal (IR).

El estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con Canagliflozina (CANA), en pacientes con un FGe de 30 a 90 ml/min/1.72 m2 y un CAC de 300 a 5.000 mg/g, demostró una protección renal y cardiovascular (CV) en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ERC. Los datos basales del estudio: 4.401 pacientes, con un seguimiento medio de 2,62 años, 60% un FGe 30-60 ml/min/1,72 m2, FGe medio 56,2 ml/min/1,72 m2 y CAC medio 923 mg/g). 

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con Dapagliflozina (DAPA), en pacientes con FGe 25-75 ml/min/1,72 m2 y CAC 200-5.000 mg/g, mostró beneficios consistentes en pacientes con o sin DM, FGe (inferior y superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2) y CAC (inferior o igual y superior a 1gr). Los datos basales: 4.304 pacientes, 2,4 años de seguimiento, 67,5% DM, 37,4% con ECV, FGe medio 43,1 ml/min/1,72 m2, 14,5% FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2, CAC medio de 949,3 mg/g, 10,3% CAC inferior a 300 mg/dl).

El estudio Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD), con Finerenona en pacientes con DM2 y FGe 25 a 90 ml/min/1,72 m2  y CAC 30-300 mg/g  o  un FGe inferior a 60 ml/min/1,72 m2 y CAC 300 a 5.000 mg/g,  redujeron el riesgo de progresión con mejora de los objetivos CV. Datos basales: 7.437 pacientes, 3,4 años de seguimiento, FGe medio de 67,6 ml/min/1,72 m2  y CAC medio de 302 mg/g. 

Hasta ahora los estudios publicados se centraban en pacientes con ERC y algún grado de albuminuria, se desconocía los resultados en pacientes con niveles muy bajos o normales de albuminuria. Es de agradecer la valentía a la Universidad de Oxford por dirigir el diseño y análisis del estudio. 

-Presentamos el Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) randomizado (1:1), doble ciego con empagliflozina (EMPA) (10 mg una vez al día) comparado con placebo. 

Criterios de inclusión: adultos con FGe al menos 20 ml/min/1,72 m2 pero inferior a  45 ml/min/1,72 m2  independiente del nivel de albuminuria o un FGe al menos 45 ml/min/1,72 m2 pero menos de 90 ml/min/1,72 m2 con CAC de al menos de 200 mg/g. Se requería que los pacientes estuvieran tomando una dosis clínicamente apropiada con ISRAA. Se excluyeron los pacientes con poliquistosis renal y los que habían recibido un trasplante renal. 

El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o progresión de la Enfermedad Renal (definida como enfermedad renal terminal -ERT-, una reducción mantenida de FGe mayor o igual al 40 %  o inferior a 10 ml/min/1,72 m2 desde el inicio o muerte por causa renal). También, la progresión de la enfermedad renal, la MCV y un compuesto de ERT o MCV. 

Los objetivos secundarios fueron un compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o MCV,  hospitalización por cualquier causa y muerte por cualquier causa (MCC) .
Se aleatorizaron 6.609 pacientes, edad media de 63,8 años, 33,2 % mujeres y 54 % sin DM.  La FGe media de 37,3 ml/min/1,72 m2 y 34,5 % tenían un FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2. El CAC medio de 329 mg/g, y 48,3 % un CAC de 300 mg/g o menos. Un comité independiente, sobre la base de 624 eventos, interrumpió el ensayo (ECA) al cumplirse ambas condiciones. El seguimiento fue de 2 años (rango intercuartil, 1,5 a 2,4).

El objetivo primario combinado de MCV o progresión de la enfermedad renal, una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativo del 28 %, con una razón de riesgo (HR) 0,72 (IC 95%; 0,64 a 0,82, p inferior a 0,001). La progresión de la enfermedad renal, hubo una clara reducción del 29 % en el riesgo relativo, con un HR 0,71 (IC 95 %, 0,62 a 0,81) y la tasa MCV fue bajo e inferior al esperado, un HR 0,84 (IC 95 %; 0,60 a 1,19). El tiempo hasta la primera diálisis, trasplante renal o MCV fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,59 a 0,89).
Los objetivos secundarios: la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa fue menor en el grupo de EMPA (24,8 frente a 29,2 hospitalizaciones por 100 pacientes-año), HR 0,86 (IC 95 %, 0,78 a 0,95; P = 0,003).  El resultado compuesto primera HIC o MCV,  HR 0,84 (IC 95 %, 0,67 a 1,07; P  0,15) y la MCC , un HR 0,87 (IC 95%, 0,70 a 1,08; P = 0,21).
Hubo 3 subgrupos clave analizados : resultados consistentes en pacientes con y sin DM,  independientemente del FGe inicial (inferior a 30 ml/min/1,72 m2 , (una nueva evidencia en este grupo menos estudiado), 30 a 45 ml/min/1,72 m2, superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2 ) y reducción del riesgo solo en los pacientes con niveles más altos de albuminuria (superior a 300 mg/g).

La tasa anual de cambio en FGe: la diferencia del FGe fue de 0,75 ml/min/1,72 m2 (IC 95 %; 0,54 a 0,96) por año, a favor de EMPA. La EMPA ralentizó la progresión en un 50 %. Un análisis exploratorio de subgrupos (Supplementary Appendix) demuestra que el grupo de EMPA, la tasa de disminución de FGe se ralentiza en todos los subgrupos de albuminuria frente a placebo. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.
Las fortalezas del ensayo: elevado número de pacientes, un alto nivel de adherencia (90%) y el seguimiento casi completo de todos los pacientes. También, analizar un perfil de pacientes muy diferenciado de los estudios publicados con anterioridad (niveles muy bajos o normales de albuminuria). 

La interrupción temprana del estudio (es el de menor duración) y los pocos eventos presentados redujo el poder estadístico para la evaluación de los resultados CV. 

Restamos a la espera de  posteriores análisis de subgrupos que “aporten luz” a los resultados. 

EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Epub ahead of print. PMID: 36331190.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PMID: 30990260.

Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):22-31. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30369-7. PMID: 33338413.

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34449181.