domingo, 17 de junio de 2018

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

Tal como comentamos en el post dedicado a los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association cada vez cobra más importancia la utilización de la HbA1c en el 
cribado, el diagnóstico, clasificación y el control de la diabetes mellitus (DM); Sección 2 (pág S13).  Sin embargo, de la misma manera muestran su preocupación por utilizar esta prueba en pacientes con variantes de la hemoglobina tales como la anemia drepanocítica (sickelimia), en situaciones de deficiencia de hierro, en la insuficiencia renal, en pacientes con pérdidas sanguíneas recientes o transfusiones,..  y en aquellas situaciones fisiológica que afectan al recambio de los hematíes. Así, la HbA1c es sensible a la edad, la raza (distinta traducción según niveles de glucemia), la gestación…o en su utilización en el cribado de la prediabetes o la DM en los niños y adolescentes…También presenta interferencias analíticas con la hiperbilirrubinemia, los triglicéridos elevados, leucocitosis…
La HbA1c es un método indirecto de medir la glucemia media en el paciente con DM. Mide la cantidad de Hb glicada generada por su exposición a la glucemia durante la vida del hematíe. La HbA1c no sería más que la transformación en una forma permanente tras una reacción no enzimática a la glicación de ésta tras la exposición  a la HbA0. 
Así mide indirectamente los niveles de glucemia entre 8 a 12 semanas anteriores, teniendo una buena traducción con las complicaciones que la DM produce en su evolución. Hoy en día la HbA1c es considerada el “gold standard” en el control metabólico de la DM, sobre todo en la diabetes tipo 2 (DM2).
Desde hace algún tiempo, y tras el estudio ADAG (A1c Derived Average Glucosa), existen tablas que relacionan la HbA1c y la glucemia media plasmática. Del mismo se dió cuenta en su día en este blog.
La HbA1c tiene además otras ventajas que tienen que ver con el hecho de que el paciente no precisa hacer un ayuno previo, genera menos variabilidad interindividual con respecto a la glucemia al no estar influenciada por los cambios glucémicos súbitos, al tiempo que es más estable  entre la extracción y el procesado de la muestra sanguínea.
Sin embargo, si  la HbA1c es una forma permanente tras la glicación  de la HbA0, existen fracciones de HbA1c transitorias (o revesibles) conocidas como HbA1d (fracción de aldimina) con una cinética mucho más rápida. Ambas la HbA1c y la HbA1d son medibles habitualmente por cromatografía. La primera es considerada un marcador para el control metabólico (y el diagnóstico) y la segunda, sin embargo, un elemento distorsionador en el análisis. Esta fracción lábil ha sido considerada por algunos autores como un marcador biológico en ciertas situaciones que altera la glicación en las horas previas a la extracción sanguínea.
Cuantificar la interacción entre ambas HbA1 y su uso combinado potencial sería una manera más eficaz de evaluar los valores medios de glucemia al tiempo que detectar precozmente la DM con hemoglobinopatías que no se han estudiado hasta el momento. Por ello faltan modelos matemáticos con los que evaluar el papel de la HbA1d como un biomarcador complementario a la HbA1c con el que evaluar los niveles de glucemia. El estudio que comentamos, realizado por investigadores españoles, intenta validar un modelo matemático que describa la interrelación dinámica entre ambas HbA1c en respuesta a las variaciones temporales de la glucemia. Con ello se intenta mejorar la fiabilidad de la estimación glucémica y la aplicación potencial de la HbA1c en combinación con la HbA1c estandarizada.
Para valorar la relación dinámica entre ambas HbA1c el modelo matemático tiene en cuenta el proceso de envejecimiento y de recambio de los hematíes (habitualmente entre 110-120 días). En este envejecimiento se tienen en cuenta dos pasos: 1.- condensación de una molécula de glucosa con un grupo amino de la HbA10 libre produciendo una base con aldimina, la HbA1 lábil (HbA1d). Esta reacción es inestable y se disocia según la glucemia. Y, 2.- la producción de la forma estable con ketoamina con una tasa de reacción mucho más lenta y dando como resultado la HbA1c, que una vez formada permanece de forma irreversible en los hematíes y no desaparece hasta la muerte de éstos.
El objetivo principal fue evaluar la concentración media de glucosa teniendo en cuenta las diferentes fuentes de interferencias o discordancias entre las medidas de glucemia y los niveles de HbA1c. Este estudio proporciona un modelo biomatemático que incorporando la edad de los hematíes y datos clínicos de una amplia cohorte (más de 11.000 pacientes entre con y sin DM), describe la cinética de los dos biomarcadores descritos, la HbA1c y la HbA1d con lo que mejorar la fiabilidad de los mismos.
Hay que decir que es la primera vez que  la HbA1d se incorpora en un modelo matemático (lineal en función de la glucemia) de  como un biomarcador con el que detectar episodios de hiper e hipoglucemia. Así el modelo identifica las relaciones entre la HbA1d y los niveles de glucemia con lo que permite evaluar la evolución temporal de los mismos en el paciente.
Su introducción en la práctica no genera un coste extra al detectarse por cromatografía al  mismo tiempo que  la HbA1c, al tiempo que provee una herramienta más rápida (2-8 horas) que  la HbA1c (precisa evaluaciones cada 2-3 meses) para evaluar los cambios de la glucemia.

León-Triana O, Calvo GF, Belmonte-Beitia J, Rosa Durán M, Escribano-Serrano J, Michan-Doña A, Pérez-García VM. Labile haemoglobin as a glycaemic biomarker for patient-specific monitoring of diabetes: mathematical modelling approach. J R Soc Interface. 2018 May;15(142). pii: 20180224. doi: 10.1098/rsif.2018.0224.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1

Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1473-8. doi: 10.2337/dc08-0545. Epub 2008 Jun 7.


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