domingo, 8 de diciembre de 2019

El semaglutide 1 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario, el estudio SUSTAIN 10

El  semaglutide 1 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario, el estudio SUSTAIN 10

Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos pero que en conjunto los metaanálisis al respecto nos hacen tener una idea de efectos de familia. Con todo, estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.
El semaglutide en el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes-6 (SUSTAIN-6)  nos demostró  que tiene unos beneficios cardiovasculares (CV) claros, pues este ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre  3.297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%)  o enfermedad renal crónica (ERC)  aleatorizados a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo,  cumplió el objetivo de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo. El hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de  0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). Se demostró una reducción significativa de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%) si bien es cierto que por contra un  empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética. De ello hemos  hablado en un post anterior.
Vimos por otro lado que este aGLP-1 tiene dos presentaciones, una conocida en nuestro país el semaglutide semanal, y que se fundamente en  los estudios SUSTAIN y otra, solo en EEUU, el oral, que se fundamenta en los estudios PIONEER  (Peptide InnOvatioN for Early DiabEtes TReatment), de los que hemos hablado, aunque queda alguno por comentar (PIONEER-6). De ello dimos buena cuenta hace escaso tiempo con un metaanálisis de actualización de Giugliano D et al.
Los estudios SUSTAIN intentan demostrar la superioridad del semaglutide semanal frente a diferentes comparadores aGLP-1 como el exenatide de liberación prolongada, el dulaglutide y /o la insulina (INS) glargina (IG) en aspecto como el control metabólico (HbA1c), peso…y perfil de seguridad.
Este estudio que comentamos el SUSTAIN 10 compara la eficacia y seguridad del semaglutide 1,0 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario en pacientes con DM2. Una comparación muy interesante pues el liraglutide  es hasta el momento el aGLP-1 más potente utilizado incluso en el tratamiento de la obesidad.
El SUSTAIN 10 se trata de un ECA multicéntrico (11 países en Europa) con dos brazos y durante 30 semanas que incluyó a 577 individiduos con DM2 mayores de 18 años, con una HbA1c entre 7,0-11,0% y una dosis diaria estable de algunos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) desde al menos 90 días antes el inicio del estudio, fueran biguanidas, metformina (MET 1500 mg, o dosis máxima tolerada), sulfonilureas (SU) o los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Se excluyeron pacientes con Filtrados Glomerulares estimados (FGe) inferiores a 30 ml/min/1,73 m2; la presencia de insuficiencia cardíaca (IC) en clase IV según New York Heart Association;  una retinopatía proliferativa o maculopatía que requiriera tratamiento agudo, …
Los objetivos primarios y secundarios se basaron en los cambios en la HbA1c y el peso corporal desde el inicio en la semana 30.
Según éste la HbA1c media (al inicio 8,2%) se redujo un 1,7% con el semaglutide y un 1,0% con el liraglutide, siendo  la diferencia estimada del tratamiento (DET)  entre ambas de –0,69% (IC 95% 0,82 a 0,56, p inferior a  0,0001).
En cuanto al peso corporal de un valor inicial medio de 96,9 Kg se redujo 5,8 kg con el semaglutide y de 1,9 Kg con el liraglutide, siendo el DET de 3,83 kg (IC 95% CI 4,57 a 3,09, p inferior a 0,0001).
La proporción de individuos que alcanzaron los objetivos glucémicos de HbA1c inferior a 7% y 6,5%, y pérdida de peso de 5 y 10%, en un objetivo compuesto inferior a 7% sin síntomas de hipoglucemia sintomática o grave confirmada o aumento ponderal, fue mayor en el grupo del semaglutide que en el del liraglutide (todo p inferior a 0,0001).
En cuanto al perfil de seguridad fue similar entre ambas moléculas, con excepción de las alteraciones gastrointestinales, los eventos adversos (EA) más comunes se dieron en un 43,9% en semaglutide frente al 38,3% del liraglutide, y aquellos EA que condujeran a la interrupción del tratamiento del 11,4% al 6,6% respectivamente.
Concluyen que el semaglutide 1 mg semanal sería superior al liraglutide 1,2 mg diario en la reducción de la HbA1c y del peso corporal a las 30 semanas en un tratamiento combinado con otros ADNI. Los efectos secundarios se darían en proporciones parecidas.
Los resultados del SUSTAIN 10 son consistentes con otros anteriores como el SUSTAIN 3 o el  7 cuando se comparaba con otros aGLP-1 (exenatide liberación prolongada o dulaglutide semanal) en los que el semaglutide 1 mg semanal se asociaba a mayores descensos en el peso corporal y en la HbA1c que los comparadores.
En cuanto a las limitaciones cabe destacar que se trata de  un ECA con diseño abierto habida cuenta la diferencia de la frecuencia de la administración (semanal frente a diario) y dosis. Una duración corta que tanto en la HbA1c y el peso no se demostrara la estabilización temporal del semaglutide y que el estudio no incluyó todas las dosis disponibles en el  mercado para ambas moléculas.
Este estudio fue diseñado y financiado por el laboratorio que comercializa ambas moléculas.

Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, Janez A, Price HC, Tadayon S, Vergès B, Marre M. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2019 Sep 10. pii: S1262-3636(19)30132-6. doi: 10.1016/j.diabet.2019.101117. [Epub ahead of print]

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]


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