miércoles, 22 de noviembre de 2017

La pioglitazona y la función cardíaca

La pioglitazona y la función cardíaca

De la  pioglitazona (PIO) hablamos con frecuencia. Es la única glitazona comercializada en nuestro país, que a pesar de la fama contraída por la rosiglitazona, que al margen de su eficacia hipoglucemiante, tiene un buen comportamiento cardiovascular y sobre la esteatohepatitis no alcohólica. 
En el primer aspecto,  la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) mostró una reducción del 16%,  Hazard ratio (HR) 0,84 (p  0,027) en un objetivo compuesto  cardiovascular (infarto de miocardio -IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-y muerte cardiovascular -MCV) en individuos con diabetes (DM2) evolucionada. La PIO en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  (IRIS), a su vez, nos señaló en individuos resistentes a la insulina, pero sin DM2 pero con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente, que a los 4,8 años  reducía  en un 24% el AVC y el IAM  HR 0,76 (p= 0,007).
En un estudio reciente que comentamos, el el Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial (TOSCA.IT) comparando en la vida real  los efectos a largo plazo, en eventos cardiovasculares (ECV), control glucémico y seguridad, tanto las sulfonilureas -SU- o la PIO  asociadas a la metformina -MET- en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia, mostraron como la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria era equivalente. Si que es cierto que en el grupo de la PIO hubo menos hipoglucemias graves.
En otro orden de cosas, un tema que preocupa, en general y en la PIO en particular, es el de la insuficiencia cardíaca (IC), pues el 50% de los pacientes con DM2 que presentan esta condición mueren en 5 años. La disfunción diastólica sería la anormalidad más frecuente encontrada en la ecocardiografía, incluso en pacientes con DM2 sin síntomas, algo que señalan podría estar en relación con la insulinorresistencia. De ahí que la PIO podría tener alguna acción tanto con la disfunción ventricular como con la arteriosclerosis coronaria. Por contra, aunque en el  PROactive aumentó la incidencia de IC la mortalidad en el grupo de IC no se aumentó si no que se redujo, lo que lleva a pensar, dada la alta mortalidad,  que probablemente esta IC no fuera tal. En el estudio IRIS Kernan WN et al que hemos comentado, no se detectaron diferencias en la incidencia de IC (p  0,80) u hospitalización por IC (P  0,35).
El estudio que comentamos examina los efectos de la PIO sobre la insulinosensibilidad del miocardio y con ello su acción sobre la función cardíaca. Para ello usan la resonancia magnética nuclear cardíaca (RMN) con la que cuantificar la función sistólica y diastólica, y un clamp insulínico euglucémico con una tomografía de emisión de positrones (PET) con la que cuantificar la sensibilidad insulínica global y miocardica (captación de glucosa y perfusión miocardica) antes y después de 24 semanas de tratamiento con PIO.
Se trata de un estudio experimental con 12 individuos con DM2 y 12 con una tolerancia normal a la glucosa y con clamp euglucémico insulínico.
La PIO redujo la HbA1c un 0,9%,  y la presión arterial (PA) sistólica y diastólica 7±2 mmHg y 7±2 mmHg respectivamente (p inferior a 0,05), al tiempo que incrementaba la sensibilidad insulínica global estimulando la captación de glucosa un 71% (3,4±1,3 a 5,8±2,1 mg/kg por minuto, p inferior a 0,01) en los sujetos con DM2.
La PIO incrementó la captación de glucosa un 75% (0,26±0,14 a 0,42±0,13 mmol/minuto por gramo, p inferior a 0,01) y la perfusión miocárdica un 16% (0,95±0,16 a 1,10±0,25 ml/minuto por gramo, p inferior a 0,5). Según las mediciones de la función diastólica, tanto la velocidad del flujo  atrial a través de la mitral en la diástole temprana (1,04±0,3 a 1,25±0,4) y la velocidad final de llenado del ventrículo izquierdo (349±107 a 433±99 ml/minuto)  estuvieron aumentados (P inferior a 0,01)
El volumen telesistólico y telediastólico, la velocidad máxima de eyección del ventrículo izquierdo y el gasto cardíaco tendieron a aumentar (p no significativa), al tiempo que la fracción de eyección (61±6 a 66±7%) y el volumen sistólico aumentaron significativamente (71±20 a 80±20 l/minuto; para ambos, P inferior a 0,05).
Con este estudio se demuestra que la PIO no tiene efectos negativos sobre la función cardíaca en pacientes con DM2 sin enfermedad CV clínicamente manifiesta y que la disfunción diastólica se presenta precozmente en este tipo de pacientes sin que sea clínicamente manifiesta.
Concluyen que la PIO mejora la sensibilidad a la insulina de una manera general y la sensibilidad del miocardio, la función del ventrículo izquierdo sea sistólica como diastólica en el paciente con DM2 sin enfermedad CV.
La mejoría de la sensibilidad insulínica tanto esquelética como miocárdica con la PIO y la función sistólica y diastólica estuvieron fuertemente correlacionadas. 
Buenas noticias para la pioglitazona.

Clarke GD, Solis-Herrera C, Molina-Wilkins M, Martinez S, Merovci A, Cersosimo E, Chilton RJ3, Iozzo P, Gastaldelli A, Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Pioglitazone Improves Left Ventricular Diastolic Function in Subjects With Diabetes.Diabetes Care. 2017 Nov;40(11):1530-1536. doi: 10.2337/dc17-0078. Epub 2017 Aug 28.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.


2 comentarios:

Joan-Antoni Vallès dijo...

Muchas gracias por este excelente resumen. No obstante, no estoy de acuerdo en que, a partir de un estudio con solo 12 pacientes diagnosticados de DM2, se pueda afirmar ni concluir que "...se demuestra que la PIO no tiene efectos negativos sobre la función cardíaca en pacientes con DM2 sin enfermedad CV clínicamente manifiesta...". Los cambios en las variables subrrogadas a las 24 semanas de tratamiento son interesantes y positivos pero considero que se necesitan un estudio adicional a mayor largo plazo con una variable principal de morbimortalidad cardiovascular o de función cardiaca clinicamente relevante y con un mayor número de pacientes.

Mateu Seguí Díaz dijo...

Hola Joan-Antoni,
Gracias por tu comentario pues indica el interés por el tema y sobre todo que existen discrepancias al respecto.
La PIO a partir del PROactive Study, y por su capacidad de incrementar el peso, parecido a las SU (tal como ha mostrado el TOSCA, una media de 2 kg), dejó un poso de ser generador o precipitador de la IC. Sin embargo, los estudios en vida real más recientes no lo demuestran, el mismo TOSCA y otro que comentamos Hippisley-Cox J et al, incluso, éste último la posiciona en el lugar de prevención. Con lo que el tema no queda del todo aclarado. Sin embargo, si a esto le aplicamos una teoría explicativa como muestra el artículo que comentamos, esta cuestión está en vías de clarificarse.
Un estudio de intervención con pruebas objetivas (pruebas duras) comparando dos grupos, 12 con DM y 12 sin ésta, y con resultados claros, al menos de que pensar. Lógicamente deberá traducirse en más estudios en forma de ECA para que se pueda afirmar con rotundidad este extremo.
Con todo, el tema creo que cae dentro del diagnóstico de lo que consideramos la IC clínicamente manifiesta para poder empezar a conocer el alcance real, pues los datos de las IC del PROactive se empiezan a matizar. Las variables hemodinámicas en el tiempo que duró el estudio al parecer quedan claras.
Gracias por tu aportación

mateu seguí díaz


Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all cause mortality: cohort study in primary care. BMJ. 2016 Jul 12;354:i3477. doi: 10.1136/bmj.i3477.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27413012
http://redgedaps.blogspot.com.es/2016/07/el-riesgo-de-insuficiencia-cardiaca-y.html