domingo, 26 de noviembre de 2017

La insuficiencia cardíaca entre los inhibidores DPP-4 y los inh SGLT-2 en el mundo real

La insuficiencia cardíaca entre los inhibidores DPP-4 y los inh SGLT-2 en el  mundo real

El tema de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) siempre nos preocupa, pues si bien, como vimos en el post anterior, puede encontrarse de forma asintomática, cuando se manifiesta clínicamente tiene una supervivencia a los 5 años de entre el 25-50%, según las fuentes.  
Son varios los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) relacionados con la IC según los  ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) como hemos visto.
La pioglitazona, controvertida según el análisis del post anteriormente comentado, con el estudio PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive) se sugirió que aumentaba en el riesgo de IC en los pacientes que utilizaban estos fármacos.
Los inhibidores de las dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), ya vistos en otros post, los resultados aunque idénticos a nivel de no inferioriedad CV, son distintos en IC según las moléculas. Así, si bien con la saxagliptina con el The Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 53 (SAVOR-TIMI 53) hubo un 27% de incremento de las hospitalizaciones por IC, con la alogliptina el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) en población de alto riesgo, fue ligeramente testimonial, pero no significativo. En cambio, con la sitagliptina  en el 
Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin (TECOS) no se detectó un aumento en el riesgo de hospitalización por IC.
El estudio de Hippisley-Cox J et al, que comentamos, investigó la asociación entre las diferentes clases de ADNI en el riesgo de IC, enfermedad CV (ECV), mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) en pacientes con DM2 en una cohorte de Atención Primaria (AP) de United Kingdom (UK). En este se compararon básicamente las glitazonas (GTZ) y los inh DPP-4. En general los que utilizaban los inh DPP-4 frente a los que no, tuvieron un 18% de descenso de MCC y un 14% de descenso del riesgo de IC, sin cambios en el riesgo de MCV. Al tiempo que sorprendentemente las GTZ, contra todo pronóstico,  descendieron el riesgo en un 23% en la MCC, un 26% en el IC y un 25% en ECV.
Según éste análisis, tanto la utilización de las GTZ (pioglitazona) como de los inh DPP-4 se asociaron con una disminución del riesgo de IC, de ECV y de MCC si se comparan con el no uso de las mismas. 
Con todo, los datos de registros retrospectivos pueden tener sesgos debidos a la adherencia a la medicación, dosis utilizadas…que condicionen los resultados, pero tiene el valor de la validez externa de haberse realizado en nuestro medio.
En cuanto a la comparación de los inh DPP-4 y la nueva familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) en el mundo real no hay mucho.
Nos hicimos eco del Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL Study)  en el que se evaluaba  el riesgo de ingreso hospitalario por IC con la utilización de los inh SGLT-2 frente a otros ADNI en diversos países y en un entorno poblacional, así como el riesgo de MCC entre ambos grupos. Sabíamos del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), con la empagliflocina, que demostró reducir la hospitalización por IC y la MCV en corto espacio de tiempo, en un estudio de no inferioridad CV; y del CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study), con canagliflocina, que sugirió a su vez esta tendencia.
El CVD-REAL, en este sentido, demostró que sobre todo canagliflocina y la dapagliflocina en el mundo real  en comparación con otros ADNI, reducía en un 39% los ingresos por ICC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o por MCC. 
Por ello, como ambas familias podrían tener un efecto beneficioso sobre la IC no estaba de más hacer una comparación de las mismas en cuanto a la asociación con el riesgo de hospitalización por IC. Es decir, evaluar el riesgo relativo (RR) de hospitalización por IC de los inh SGLT2 y de los inh DPP-4, en un análisis retrospectivo, de pacientes mayores de 18 años con DM2 extraídos de una base de datos poblacional, que empezaron esta medicación entre abril del 2013 y diciembre del 2014. Para el análisis se agruparon los pacientes en cohortes de un grupo u otro de ADNI evaluando el riesgo de hospitalización por ICC, según un modelo estadístico de regresión múltiple Cox. Se intentó reducir el peso de las variables confusoras con un sistema estadístico de coincidencia (1:2), según una puntuación de propensión. También se estratificó según la presencia de complicaciones al inicio de la DM2 y edad (menor o mayor de 65 años).
Las cohortes apareadas incluyeron a 4899 individuos con inh SGLT2 y 9798 con inh DPP4. En el tiempo analizado la hospitalización por IC fue inferior en los individuos que utilizaban los inh SGLT2 en comparación con sus pares tratados con inh DPP-4, así hubo  un 2 % de inh de SGLT2 frente a un  3,1% de inh de DPP4, o un hazard ratio ajustado (aHR) de 0,68 (IC 95% 0,54–0,86; p 0,001). 
Con todo, en un análisis estratificado no se encontraron diferencias entre la mayoría de pacientes analizados, así en aquellos menores de 65 años (85% de los pares analizados) la aHR fue de 0,78 (IC 95%  0,57–1,05; p 0,09); y en aquellos sin complicaciones previas (69% de los pares analizados) la aHR fue de  0,83 (IC 95% 0,54–1,27; p 0,40).
Concluyen que en la vida real y con un seguimiento medio de dos años, las tasas de hospitalización por IC fueron significativamente más bajas en aquellos individuos que iniciaron su tratamiento con inh SGLT2 frente a aquellos que lo hicieron con inh DPP-4, en especial en los enfermos mayores (65 años o más) o que presentaban alguna complicación de la DM2.

Gautam S, Agiro A, Barron J, Power T, Weisman H, White J. Heart failure hospitalization risk associated with use of two classes of oral antidiabetic medications: an observational, real-world analysis. Cardiovasc Diabetol. 2017 Jul 31;16(1):93. doi: 10.1186/s12933-017-0575-x.

Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all cause mortality: cohort study in primary care. BMJ. 2016 Jul 12;354:i3477. doi: 10.1136/bmj.i3477.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]



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