Durante la reunión de la EASD se habló de la amilina. Se hizo referencia a rasgos generales relacionados con la molécula y a su aplicación clínica en enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad. Introdujo la fisiopatología el Dr Thomas Lutz. La amilina es una hormona cuyas investigaciones se están centrado en el manejo de la obesidad. Se libera, de manera similar a la insulina, por las células beta pancreáticas y, aunque en estudios con animales se ha observado que se deposita en los islotes pancreáticos forma de amiloide induciendo resistencia a la insulina, en humanos se libera a la sangre y regula el metabolismo energético por interferir en el proceso de la ingesta.
El Dr Luz hace referencia a sus cuatro fases. La primera, el hambre, la segunda el mantenimiento de la ingesta, la tercera la saciedad y la cuarta la inhibición de la ingesta postprandial. La amilina, como otras hormonas que ya son más conocidas como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y la colecistoquinina (CCK), interviene en el tercer paso, en la inducción de saciedad, pero este efecto es aún mayor posiblemente con amilina al aumentar la sensibilidad a la leptina. Estos beneficios han demostrado que además de condicionar una pérdida de peso significativa mejoran la enfermedad cardiometabólica (DM2, hipertensión arterial, hiperlipemia) y tendrían un efecto antinflamatorio (mejora de las cifras de proteína C reactiva). Es de suponer que los científicos y la industria farmacéutica estén buscando como utilizar esta molécula en personas que padecen ciertas enfermedades. (Sigue leyendo...)
Una vez presentada la fisiopatología de la amilina, la Dra. Kirsten Raun hizo referencia a los estudios relacionados con la misma ¿cuáles son? ¿desde cuándo se llevan realizando? ¿en qué fase de encuentran?. El primer análogo de la amilina aprobado por la FDA para el tratamiento de la diabetes como complemento a insulina fue pramlintida comercializado en 2005 bajo en nombre de Symlin®. De administración subcutánea, varias veces al día (antes de cada comida principal) por tener una vida media de 48 minutos, pramlintida demostró mejorar el metabolismo de la glucosa, disminuir la hemoglobina glicada (HbA1c) y el uso de fármacos antidiabéticos como insulina al enlentecer la motilidad gástrica, reducir la síntesis de glucosa hepática y la liberación de glucagón postprandial e inducir saciedad. Años después surgió Davalintida, un análogo de la calcitonina (DACRA) que, a diferencia de pramlintida tiene una vida media de 5 horas. No obstante, los estudios con este se detuvieron y no será hasta 2014 cuando se empezara a estudiar Cagrilintida, nuevo análogo de la amilina con vida media de 180 horas. Recientemente están surgiendo otros análogos de amilina como: petrelintide, eloralintide, AZD6234, colulintide y GUBamy/GUB014295, y otros con dianas terapéuticas diferentes siendo un ejemplo Amycretin/NNC0487-0111, co-agonista GLP-1/AMYR.
Y en la clínica diaria actual ¿qué fármacos podemos usar para tratar a personas con obesidad? La Dra. Ania Jastreboff cerró el simposio resolviendo esta pregunta. Se fue hasta 1959, año en el que la FDA aprobó fentermina el primer fármaco para el tratamiento de la obesidad. Un estimulante de la liberación de catecolaminas que inhibía el hambre. 40 años más tarde, a finales de la década de los 90, surgió orlistat, fármaco aún en uso, seguido de fentermina-topiromato, naltrexona-bupropion, liraglutide, setmelanotide, semaglutide (SEMA) y tirzepatide (TIRZE), autorizado este último recientemente, en 2023. Hizo referencia a fármacos en fases de desarrollo con indicación específica en obesidad. SEMA oral, con el estudio Oasis, la combinación de cagrilintida (CAGRI) y SEMA, bajo el estudio Redefine, retatrulide, survodutide con el estudio Synchronize, orforglipron, maritide, anticuerpos monoclonales, etc. La mayoría de estos se basan en la estimulación de hormonas. Pero también existen anticuerpos monoclonales que inhiben la vía de la miostatina-activina.
Dado que la mayoría de los fármacos que están en fases más avanzadas de estudio se dirigen a la estimulación de hormonas como los análogos de la amilina y los GLP1, se centró en ellos. Habló de sus beneficios. Los análogos de la amilina, sobre el sistema nervioso central, disminuyen el apetito y la ingesta además de aumentar la sensación de saciedad. A nivel digestivo disminuyen la secreción de glucagón e inducen el enlentecimiento del tracto gástrico. A nivel renal aumentan la secreción de renina y aldosterona interviniendo en la regulación de la tensión arterial, reduciéndola. Finalmente, tienen un efecto sobre el hueso. Inducen su formación al disminuir la actividad de osteoclastos y aumentar la de osteoblastos. Al centrarse en los GLP1 menciona que sus beneficios son similares a los anteriores, aunque con algunas diferencias. Por ejemplo, a nivel gastrointestinal además inducen la secreción de insulina. A nivel renal, no solo aumentan la secreción de renina y aldosterona sino también la captación de glucosa. A nivel cardiovascular mejoran el gasto cardiaco. No obstante, los GLP1 no han demostrado aún beneficios sobre el tejido óseo.
Y el análogo de la amilina que podemos tener disponible próximamente por estar sus fases de desarrolla avanzadas es cagrilintida. Se está estudiando en monoterapia para personas con obesidad y combinado com SEMA. En estudios en fase 2 se ha comparado con placebo y otros fármacos usados para el tratamiento de la obesidad como liraglutida 3mg y SEMA. Cagrilintida, con las dosis más altas (4,5mg), en monoterapia, ha demostrado que más de la mitad de la muestra alcanza pérdidas de peso de al menos un 10% manteniendo los resultados de seguridad similar al resto de fármacos usados con estos mismos fines. Y cuando se usa combinada a SEMA ha reflejado alcanzar pérdidas de hasta un 17,1%. Otros análogos de la amilina, aunque aún es fases de investigación más iniciales, también han ofrecido datos sobre pérdida de peso. Así, la ponente mostró una diapositiva en la que se reflejaban pérdidas con SEMA subcutánea de hasta 16,9% a las 68 semanas de tratamiento, de hasta 22,5% con TIRZE tras 72 semanas, 17,1% con CAGRISEMA después de 20 semanas de uso y 18,7% con survodutide tras las 46 semanas. También menciona a retatrulide que puede conducir a reducciones de hasta 24,2% a las 48 semanas, de SEMA oral con indicación para obesidad y orforglipron, que alcanzan a pérdidas de hasta el 17,4% después de 68 semanas de tratamiento y 14,7% después de 36 semanas de tratamiento respectivamente.
Podemos pensar que algunos estudios son más largos y por ello es más probable que la pérdida de peso sea mayor. No obstante se ha verificado que la pérdida de peso sigue una morfología normal y las mayores tasas de pérdida de peso se alcanzan durante las semanas 21-35 de tratamiento.
Pero dado que la obesidad se ha relacionado con más de 200 condiciones clínicas, los estudios con los análogos de la amilina no se están centrando solo en personas con obesidad, sino que también se están realizando en personas con DM2. Habla de un estudio en fase 2 publicado en la revista The Lancet por Frías et al. en el que se analizaba la eficacia y seguridad de CAGRISEMA subcutánea semanal en personas con DM2 en comparación con otros tratamientos como CAGRI 2,4mg y SEMA 2,4mg ambos también con administración subcutánea semanal después de 32 semanas. Incluía datos relacionados con el uso de sistemas de monitorización continua de glucosa (MCG). La mediana de valores de la HbA1c era similar en todos los grupos. Se observó que en el grupo de CAGRI se pasaba del 8,1% a al 7,3%, en el de SEMA, de 8,6% a 6,7%, y en el de la combinación de 8,5% a 6,3%. Se analizó además el tiempo en rango (TIR) medio conseguido. Se consideró TIR cifras de glucemia intersticial entre 70 y 180mg/dL. En la muestra del grupo de CAGRI el TIR medio era de 71,1%. En el grupo de SEMA la media fue de 76,2% mientras que en la combinación de ambas moléculas se alcanzó el 88,9%. En personas co nDM2 también se han observado reducciones de PA con la asociación cagrisema de hasta -13 mmHg y de -5mmHg de diastólica.
Pero también se pueden tratar muchas otras enfermedades y prevenirlas, especialmente por la mejora de la obesidad. Y es porque la obesidad se ha relacionado con otras 200 enfermedades o condiciones como alteraciones del ánimo, hepatopatías, problemas genitourinarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, artropatías, SAHS, etc.
El tratamiento de la obesidad, por tanto, va más allá de la pérdida de peso, se quiere conseguir mejorar la salud.
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