Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)
La tirzepatida (TIRZE) y la semaglutida (SEMA) son medicamentos altamente eficaces para el tratamiento de la obesidad, con reducciones de peso medias reportadas de hasta un 22,9% tras 3-5 años de tratamiento con TIRZE y del 16,7% después de 2 años de tratamiento con SEMA. Ambos tratamientos disminuyen el apetito y regulan las conductas alimentarias, presumiblemente mediante la expresión de sus respectivos receptores diana en las regiones subcorticales del cerebro que regulan la ingesta de alimentos.
Los patrones de expresión central de los receptores GIP no se superponen completamente con los de los receptores GLP-1, y se plantea la hipótesis de que esta variación contribuye a la mayor pérdida de peso observada con el agonismo dual de los receptores GIP y GLP-1. Los adipocitos carecen de receptores GLP-1 funcionales, pero sí cuentan con receptores GIP funcionales. Se postula que los mecanismos de acción adicionales proporcionados por el agonismo dual de TIRZE contrarrestan, con mayor eficacia que el monoagonismo, las complejas vías para reducir el peso corporal y mantener esta reducción. (Sigue leyendo...)
Sí que conocíamos el resultado del estudio “cara a cara” de estas dos moléculas (SURPASS-2), en pacientes con DM2, comentado en este blog, si bien este tuvo una duración de 40 semanas, donde se concluyó: “En pacientes con DM2, TIRZE fue no inferior (en dosis de 5 mg) y superior (en dosis de 10 y 15 mg) a SEMA (en dosis de 1 mg) en cuanto al cambio medio en el nivel de HbA1c”.
En el ensayo que hoy nos ocupa, SURMOUNT-5 ClinicalTrials, financiado por Eli Lilly, es un ensayo clínico de fase 3b, abierto, multicéntrico (32 centros de Estados Unidos y Puerto Rico), controlado, siendo los participantes adultos con obesidad, pero sin DM2. Se incluyeron participantes mayores de 18 años, con un índice de masa corporal (IMC) ≥30, o un IMC ≥27 y al menos una complicación preespecificada relacionada con la obesidad (hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular), y que reportaran al menos un intento fallido de dieta para bajar de peso; fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir la dosis máxima tolerada de TIRZE 10 mg o 15 mg (se comenzó con dosis de 2,5 mg subiendo la dosis cada 4 semanas hasta la dosis máxima tolerada). Con SEMA se inició con una dosis de 0,25 mg una vez a la semana, y se incrementó cada 4 semanas (de 0,25 mg a 0,5 mg, 1,0 mg, 1,7 mg y 2,4 mg) hasta alcanzar la dosis de 2,4 mg. El tratamiento fue administrado por vía subcutánea por los participantes una vez a la semana durante 72 semanas.
Los criterios de exclusión incluyeron diagnóstico de diabetes, tratamiento quirúrgico previo o planificado para la obesidad, tratamiento con un medicamento para bajar de peso o un agonista del receptor GLP-1 en los 90 días previos a la selección, o un cambio de peso corporal de más de 5 kg en los 90 días previos. La aleatorización se realizó mediante un sistema interactivo de respuesta web y se estratificó según el IMC basal (<35 o ≥35), el sexo y el estado de prediabetes, determinado mediante pruebas de laboratorio realizadas en ayunas en los participantes.
El criterio de valoración principal fue el porcentaje de cambio de peso desde el inicio hasta la semana 72; criterios de valoración secundarios fueron reducciones de peso de al menos el 10%, 15%, 20% y 25%, y el cambio en la circunferencia de la cintura desde el inicio hasta la semana 72.
Si se presentaban efectos secundarios inaceptables con la dosis de 2,4 mg, el participante pudo continuar recibiendo la dosis de 1,7 mg como dosis de mantenimiento, esto ya se había contemplado en el ensayo STEP1 (con SEMA en personas con obesidad) y lo mismo con TIRZE, bajando dosis de 15 a 10 mg, al igual que se contempló en los protocolos de los ensayos SURMOUNT anteriores.
Si el IMC de un participante disminuía a 22 durante el tratamiento del ensayo, se intentaba mantener el peso corporal en ese nivel; el asesoramiento incluía recomendaciones para ajustar la ingesta calórica. Además, el investigador tenía la opción de reducir la dosis (p. ej., disminuir la dosis de TIRZE de 15 mg a 10 mg o de 10 mg a 5 mg, o disminuir la dosis de SEMA de 2,4 mg a 1,7 mg).
Se aleatorizó a un total de 751 participantes y 750 recibieron al menos una dosis de TIRZE o SEMA. En general, el 85% de los participantes completaron el ensayo (85,1% en el grupo de TIRZE y 84,8% en el grupo de SEMA) y el 80,2% completó las 72 semanas de tratamiento del ensayo (81,6% en el grupo de TIRZE y 78,7% en el grupo de SEMA). En el grupo de TIRZE, el 89,3% de los participantes recibió al menos una dosis de 15 mg, y en el grupo de SEMA, el 92,8% recibió al menos una dosis de 2,4 mg.
La edad media de los participantes fue de 44,7 años; la mayoría eran mujeres (64,7%) y de raza blanca (76,1%). El peso corporal medio fue de 113,0 kg, el IMC medio de 39,4 y la circunferencia de cintura media de 118,3 cm. La duración media de la obesidad reportada fue de 16 años; el 50,1% de los participantes presentó al menos dos complicaciones relacionadas con la obesidad.
El cambio porcentual de la media de mínimos cuadrados en el peso en la semana 72 fue del -20,2% (IC 95%, -21,4 a -19,1) con TIRZE y del -13,7% (IC del 95%, -14,9 a -12,6) con SEMA (p < 0,001). TIRZE fue superior a SEMA en cuanto a la reducción de peso (diferencia estimada entre tratamientos: -6,5 puntos porcentuales; IC 95%: -8,1 a -4,9; p < 0,001).
Los participantes del grupo de TIRZE tuvieron 1,3, 1,6, 1,8 y 2,0 veces mayor probabilidad que los del grupo de SEMA de tener reducciones de peso de al menos el 10%, 15%, 20% y 25%. El 19,7% de los participantes del grupo de TIRZE presentó una reducción de peso corporal de al menos el 30% (criterio de valoración exploratorio), en comparación con el 6,9% del grupo de SEMA, lo que indica que la probabilidad de alcanzar este objetivo de reducción de peso con TIRZE fue 2,8 veces mayor que con SEMA.
El cambio en la circunferencia de la cintura fue de -18,4 cm (IC 95%, -19,6 a -17,2) con TIRZE y de -13,0 cm (IC 95%, -14,3 a -11,7) con SEMA (p < 0,001), (diferencia estimada entre tratamientos: -5,4 cm; IC del 95%: -7,1 a -3,6; p < 0,001). En un gran análisis conjunto de la circunferencia de la cintura y la mortalidad, cada aumento de 5 cm en la circunferencia de la cintura predijo un aumento del 7% en la mortalidad en hombres y del 9% en mujeres.
Las reducciones de peso más altas se asociaron con mayores mejoras en cada factor de riesgo cardiometabólico. La presión arterial sistólica mostró mejoras con TIRZE (cambio de la media de mínimos cuadrados: -10,2 mmHg; IC del 95%: -11,4 a -8,9) y con SEMA (-7,7 mmHg; IC del 95%: -8,9 a -6,4), lo cual puede ser clínicamente relevante, considerando que se ha demostrado que reducciones de la presión arterial sistólica de 2 a 5 mmHg reducen el riesgo de eventos cardiovasculares. La presión arterial diastólica también mostró mejoras con ambos tratamientos. También mejoraron la HbA1c, la glucosa sérica en ayunas y los niveles de lípidos con ambas sustancias, así como mejoras en la calidad de vida y de la función física.
El 76,7% de los participantes tratados con TIRZE y el 79,0% de los tratados con SEMA informaron al menos un evento adverso. Los más frecuentes en ambos grupos fueron gastrointestinales, la mayoría de ellos de intensidad leve a moderada, y se presentaron principalmente durante el aumento gradual de la dosis. El tratamiento se interrumpió debido a eventos adversos en el grupo de SEMA en 21 participantes (5,6%) y en 10 participantes (2,7%) en el grupo de TIRZE. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron más frecuentes en el grupo de TIRZE que en el de SEMA (8,6% frente a 0,3%). Treinta y un participantes (4,1%) notificaron eventos adversos graves, con una incidencia similar en el grupo de TIRZE (4,8%) y en el grupo de SEMA (3,5%). Se confirmó un caso de pancreatitis en el grupo de SEMA.
SEMA ha demostrado un beneficio en cuanto a los resultados cardiovasculares en personas con obesidad y antecedentes de enfermedad cardiovascular en el ensayo SELECT (Efectos de la semaglutida en los resultados cardiovasculares en personas con sobrepeso u obesidad). El ensayo SURMOUNT-MMO en curso con TIRZE podría proporcionar datos sobre la prevención de enfermedades cardiovasculares en personas con obesidad con antecedentes de enfermedad cardiovascular y en aquellas con alto riesgo de padecerla.
Este estudio “cara a cara”, una comparación directa del fármaco a estudio con uno de los más efectivos de los que disponemos a día de hoy, nos permite posicionar los fármacos en cuanto a la mejora de peso. Este ensayo presenta ciertas fortalezas y limitaciones. Una fortaleza es la diversidad de los participantes: el 19% reportó ser de raza negra y el 26% de grupo étnico hispano o latino, lo cual es representativo de las poblaciones con obesidad. Al evaluar la dosis máxima tolerada para ambos tratamientos, el ensayo abordó una pregunta del mundo real potencialmente más significativa que la que se habría abordado con un enfoque de dosis fija. Una limitación es que el ensayo no fue ciego; sin embargo, la consistencia de los hallazgos actuales con los de ensayos ciegos previos respalda su generalización.
En este ensayo, el tratamiento con TIRZE, un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, fue superior al tratamiento con SEMA, un agonista selectivo del receptor GLP-1, en cuanto a la reducción del peso corporal y la circunferencia de la cintura en la semana 72.
Este artículo fue publicado el 11 de mayo de 2025 en NEJM.org.
Cuidaos y cuidad a vuestras familias.
Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2025 May 11. doi: 10.1056/NEJMoa2416394. PMID: 40353578.
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