La llegada de un arGLP1 oral como semaglutida (SEMA) a nuestras consultas supuso un gran avance en el mundo de la diabetes (DM). El beneficio potencial de los arGLP1 se ve en algunos casos limitados por la forma de administración, y muchos pacientes rechazan o mantienen una baja adherencia a los fármacos inyectables. El fármaco que no se toma, no hace efecto.
Sin embargo, hasta ahora, sólo contábamos con los resultados de los estudios PIONEER (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment) para poder otorgar seguridad (que no superioridad) cardiovascular -CV- a SEMA oral. En ellos (concretamente el PIONEER 6) se demostraba la no inferioridad frente a placebo en cuanto al MACE de tres puntos (MACE-3) (infarto -IAM- no fatal, ictus -ACV- no fatal y mortalidad CV -MCV-). Se trató de un estudio corto, con pocos eventos, que lo único que buscaba era demostrar seguridad, no superioridad. Hace escasos 4 días, se han presentado los resultados del estudio SOUL (Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL) en el Congreso de la American College of Cardiology de Chicago, aportando datos tras buscar la superioridad CV. Y como no podía ser de otra forma, El Blog de Mateu se los trae en primera mano para su estudio y análisis. (Sigue leyendo…)
El estudio SOUL es un ensayo clínico doble ciego que busca demostrar la superioridad CV frente a placebo de SEMA oral. Para ello, se aleatorizaron pacientes con DM2 con enfermedad CV y/o ERC conocida para tomar SEMA oral (hasta 14 mg) o placebo. A ambas mangas se sumaron los cuidados habituales para personas con DM2 (Standards of Care). Se incluyeron pacientes de más de 400 centros de 33 países y el seguimiento medio fue de 4 años.
El objetivo principal del estudio fue demostrar superioridad de MACE-3. Además, se buscó valorar como objetivos secundarios los eventos renales, la MCV, la mortalidad por cualquier causa -MCC-, la enfermedad arterial periférica (EAP), los eventos CV -EvCV- o los episodios de hipoglucemia grave.
Se incluyeron 9.650 pacientes de más de 50 años, con una HbA1c media de 8,0% y un IMC medio de 31,1 Kg/m2. El 56,6% de ellos presentaba antecedentes personales de ECV, el 13,1% de ERC, y el 27% presentaba ambas. -Los autores son conscientes que el total no suma 100%, y el 3,3% que resta son pacientes en los que se desconocía si tenían 1 o 2 criterios (ECV y/o ERC) al inicio de la aleatorización-.
Un dato importante para entender bien la importancia del estudio es el alto porcentaje de pacientes que contaban con un iSGLT2 en su tratamiento al inicio (26,9%), así como el porcentaje de ellos tuvieron un iSGLT2 en algún momento del estudio (48,9%). -Los resultados por subgrupos (con iSGLT2 y sin iSGLT2) los comentaremos en el blog en las próximas semanas-.
Los resultados obtenidos demuestran que SEMA oral aporta una reducción del riesgo de MACE-3 del 14% [HR 0,86 (IC 95% 0,77-0,96)]. La reducción absoluta del riesgo fue 2,0%, lo que supone un NNT (número necesario a tratar) de 50 personas. Estos resultados fueron consistentes en todos los subgrupos del análisis.
En cuanto a los objetivos secundarios, el riesgo de IAM (fatal, por un lado, y fatal y no fatal por otro lado) fue menor para el grupo de SEMA oral [HR 0,73 (IC 95% 0,61-0,88)]. El ACV y la MCV no obtuvieron significación estadística.
Dado que los desenlaces secundarios se analizaron de forma jerárquica, y los beneficios del Evento Renal mayor (5 puntos) y la MCV -los dos primeros- no fueron significativos, no debemos tomar como tal el beneficio obtenido en la EAP y sólo se consideraría exploratorio. Sin embargo, al analizarlo individualmente, esta sí fue significativo y presentó una mejora del riesgo de isquemia [HR 0,71 (IC 95% 0,52-0,96)]. Esto aporta calidad estadística al estudio para no acabar encontrando resultados al azar.
En comparación con el estudio SUSTAIN-6 que demostró superioridad CV para SEMA sc, en ambos se objetivó una mejora en MACE-3 de forma consistente con algunas diferencias. La mejora del MACE-3 para SEMA sc fue algo mayor HR 0,74 vs HR 0,86, pero en un plazo más corto de tiempo (2,1 años), lo que aporta más solidez al estudio SOUL en términos de realismo y tratamiento de fondo. Y por otro lado el estudio SOUL contó con un porcentaje más alto de personas con iSGLT2 frente al 2-3% que lo tenían en el SUSTAIN-6.
Muchas veces valorar una mejora del 14% de un riesgo es difícil de abstraer. ¿Es mucho?, ¿Es poco? Pues bien, si lo comparamos con otros fármacos como los iSGLT2 en sus estudios pivotales, la mejora de MACE-3 para empagliflozina en el EMPAREG-OUTCOME o de canagliflozina en el CANVAS fue exactamente del mismo 14%. No comparamos con dapagliflozina por no obtener mejora significativa en el MACE-3.
Lo mismo ocurre para un NNT de 50 pacientes en la obtención de un objetivo duro como el MACE-3. ¿Es mucho?, ¿Es poco? Por comparar con otros NNT que usamos ampliamente: las estatinas en prevención secundaria tienen un NNT en torno a 30 pacientes (5 años) y la antiagregación con aspirina postIAM un NNT de hasta 100 pacientes en algunos casos (2-5 años). Un NNT de 50 pacientes en un buen dato para mejoras CV en personas con DM2.
En conclusión, SEMA oral demuestra superioridad CV frente a placebo medido como MACE-3, en personas con DM2 y ECV previa y/o ERC. Todo ello de forma consistente entre grupos y con un porcentaje alto de empleo de iSGLT2.
Cuídense.
McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, Deanfield JE, Inzucchi SE, Pop-Busui R; SOUL Study Group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Mar 29. doi: 10.1056/NEJMoa2501006
Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118
Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, Arechavaleta R, Bain SC, Bajaj HS; SOUL study group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025 Mar 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545
Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019 Feb 2;393(10170):407-415. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31942-1
Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009 May 30;373(9678):1849-60. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1
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