Diez años de evaluaciones y buenos resultados en los diabéticos de la red-GEDAPS

Diez años de evaluaciones y buenos resultados en los diabéticos de la red-GEDAPS

En 1993 se publicó la primera edición del la Guía para el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 en Atención Primaria del GEDAPS (Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud) a partir de las indicaciones de la a Declaración de Saint Vincent (DSV), esto permitió fijar una serie de indicadores de calidad asistencial, que dentro el denominado Programa MCC de la RedGEDAPS, ha permitido evaluar y mejorar la salud de nuestros pacientes diabéticos.
Las distintas actualizaciones de la Guía en el 1995,1998, 2000 y 2004 (y una actual pendiente de impresión) han sido la cara visible del programa, pero lo verdaderamente importante han constituido las diferentes evaluaciones del mismo que han permitido, mediante un mecanismo de retroalimentación de los profesionales, ir mejorando la práctica asistencial en relación al manejo de los DM2. El artículo que publica Medicina Clínica no es más que el análisis de la evolución de esta iniciativa desde 1996 hasta el 2007 en España.
La constitución de grupos autonómicos a partir de 1995 compuesto por una red de profesionales (la red-GEDAPS), coordinadores responsables de las CCAA y una comisión de coordinación, permitió iniciar a partir del 1996, mediante unos indicadores de proceso y de resultados, una primera evaluación de la calidad asistencial del DM2 en España. Evaluaciones realizadas a partir de muestras aleatorizadas de todas las historias clínicas (HC) de los DM2 censados en los diferentes centros de salud (CS). Tras unos criterios de inclusión y exclusión, a los diabéticos elegidos se extrajeron sus indicadores de procedimiento y de resultados. Las evaluaciones se hicieron periódicamente en los años 1996,1998, 2000,2002 y 2007. Destacándose un lapsus entre el 2004-6 debido a las iniciativas de informatización de las diferentes HC en el territorio nacional.
En total, han participado 335 CS con un tamaño muestral entre 5.121 y 8,366 casos evaluados por año. Los resultados, que se describen en el artículo de Medicina Clínica, muestran una mejoría en la evolución en los indicadores de resultados intermedios y finales (lo fundamental), registrándose descensos significativos (p<0,001) en las retinopatía diabética (18,7 puntos), lesiones en el pie diabético (2,6 puntos), amputaciones (1,9 puntos) y de las complicaciones macrovasculares, tipo infarto de miocardio y Ictus (6,9 puntos). Algo que va parejo con la mejora de los indicadores de procedimiento (determinaciones analítica y exploraciones periódicas) y de la educación diabetológica y la práctica del autonálisis capilar. La mejora de los factores de riesgo cardiovascular ha incidido en la disminución del riesgo coronario a los 10 años de la evaluación tanto en hombres como en mujeres. En fin, un meritorio trabajo que se demuestra en una mejora de los resultados de salud de los diabéticos tipo 2.

FranchNadal J, Artola Menendez S, Diez Espino J, Mata Cases M y en
representación de la Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud. Evolución de los indicadores de calidad asistencial al diabético tipo2 en atención primaria (1996–2007). Programa de mejora continua de calidad de la Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud. The evolution of quality care indicators of patients with type2 diabetes in the Spanish primary care (1996–2007).The RedGEDAPS quality of care program. MedClin (Barc). 2010;135(13):600–607

¿Varía la validez y seguridad del punto de corte del la HbA1c con la repetición de la glucemia?

¿Varía la validez y seguridad del punto de corte del la HbA1c con la repetición de la glucemia?

El diagnostico de la diabetes (DM) es controvertido, y más ahora que se ha introducido a la HbA1c, pues no existe un Gold Standar –GS- fiable con el que compararse a la hora de saber la validez de la prueba. Hasta ahora se ha comparado a la HbA1c con la prueba de tolerancia oral a la glucosa -SOG-, pero esta tiene una variabilidad mucho mayor que la misma HbA1c lo que afecta a los resultados de esta como test diagnóstico. De manera que Selvin et al se propone comparar directamente la glucosa basal (GB) con distintas definiciones, como si fuera el patrón de referencia, con la HbA1c para un umbral diagnóstico del 6,5% -el propuesto por el ADA para el diagnóstico.
Se utilizó la población de la cohorte poblacional del The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, a 15 792 personas entre 45-64 años a las que se les realizó dos actuaciones, en la primera entre 1987- 1989 se determino información sobre el estado físico, medicación, medición de la GB (tres visitas); y una segunda entre 1990-1992, sobre 14 348 personas, que se ciño a la toma de muestras sanguíneas para medir los niveles de HbA1c. Al final la muestra analizada fue de 12 485 personas.
Por otro lado, se utilizó el segundo examen del Third National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III Second Exam), un subestudio del NHANES III realizado entre 1988-94
sobre una muestra no aleatoria de 2596 personas (excluyendo a los diagnósticados de diabetes, menores de 18 años...), quedando al final 691 personas. Se realizó la SOG solo sobre personas entre 40 y 74 años (n=317).
Se definió a la diabetes -GS- no diagnosticada -DND- en el ARIC Study, o como a una determinación de GB > 126 mg/dl en la primera visita (definición 1), o dos determinaciones separadas > 126 mg/dl en visitas posteriores (definición 2). En la subpoblación del NHANES III se definió a la DNI como al hecho de encontrar una glucemia a las dos horas de la SOG > 200 mg/dl en dos ocasiones repetidas.
En los participantes de NHANES III con HbA1c > 6,5% en el primer examen, el 80% (entre el 61 y el 92%) también tuvieron la HbA1c > 6,5% en el segundo examen (17 días después).
Entre las personas con GB > 126 mg/dl en el primer examen el 70% (50-86%) tenían una GB > 126 mg/dl en el segundo. Del mismo modo, en el ARIC study el 60% (57- 64%) de las personas con > de 126 mg/dl en la primera visita tenían una GB > a 126 mg/dl a los tres años. No pudieron compararse las HbA1c en el estudio ARIC.
La exactitud de la HbA1c fue más baja en las persona de peso normal que en los con sobrepeso o obesos. El área debajo de la curva -AUC- de la HbA1c fue el GS en la definición 1 del NHANES III (0.938, IC 95% 0.881-0.995) pero con una muestra muy pequeña (29 casos). La SOG en este sola o repetida mostró una AUC parecida, sin embargo el número de casos también fue pequeño (14 casos).
En el ARIC Study la sensibilidad y especificidad de la HbA1c > 6,5% para identificar los casos de diabetes según la definición 1 (GB única > 126 mg/dl) fue del 47 y 98% respectivamente. En la definición 2 ( GB > 126 mg/dl, dos veces en 3 años), la sensibilidad subió a 67% y la especificidad al 97%.
Concluyen que la fiabilidad de la HbA1c para el diagnóstico de diabetes es alto en todas las definiciones y se mantiene en todas las subpoblaciones (IMC, sexo...AUCs >0.80). Sin embargo, la sensibilidad y la especificidad de la HbA1c > 6,5% para identificar casos de DNI varió dependiendo del tipo de definición que se utilizó como Gold standard.
Sugieren que una HbA1c > 6,5% confirmada por una GB > 126 mg/dl en la misma ocasión tiene un alto valor predictivo positivo (88%) de riesgo de diabetes a los diez años.
En fin, un trabajo que apoya la utilización de la HbA1c en el diagnóstico con un punto de corte en 6,5% siempre que la definición de referencia (GS) sea tener una GB > 126 mg/dl en dos ocasiones, algo que por otra parte hacemos en nuestra práctica habitual, pues es suficientemente sensible y específico, y/o predictor de una DM.


Selvin E,Steffes MW, MD,Gregg E,Brancati FL, Coresh J. Performance of Glycated Hemoglobin for the Classification and Prediction of Diabetes. Diabetes care 2010.Diabetes care 2010.Published online before print September 20, 2010, doi: 10.2337/dc10-1235

¿Previenen las grasas vegetales la diabetes tipo 2

¿Previenen las grasas vegetales la diabetes tipo 2

Es conocido que la epidemia actual de diabetes (DM2) es debida a los cambios en los estilos de vida -EV- en nuestra sociedad, que se traduce en un aumento del sedentarismo, de las dietas hipercalóricas y de la falta de ejercicio físico. Todo ello se manifiesta en un aumento imparable de las tasas de sobrepeso y obesidad en nuestra sociedad.
Está demostrado que los cambios en los EV, que impliquen dietas hipocalóricas y aumento del ejercicio físico en pacientes con trastornos del metabolismo glucídico (prediabetes), son capaces de prevenir la DM2 con reducciones del riesgo del orden del 30 al 70%. Si bien es cierto que la relación con la reducción del peso corporal sería el principal condicionante, no todos los estudios se muestran esta condición. Por otro lado, las dietas ricas en vegetales y bajas en carnes rojas y con productos lácteos son capaces de disminuir el riesgo de DM2.
La dieta meditarránea (MedDiet), de alguna manera, sería el paradigma de este tipo de dietas al introducir en la alimentación vegetales, legumbres, frutas, frutos secos, aceite de oliva, pescado, vino, y productos lácteos. Existen indicios que sugieren que este tipo de MedDiet pueden relacionarse con la baja incidencia de diabetes en pacientes normales o con cardiopatía isquémica. Por ello, estos investigadores diseñaron un estudio aleatorizado (ECA) que comparara la influencia de tres tipos de dietas sin restricción calórica en la incidencia de la DM2: una dieta hipolipemiante (dieta control), una dieta MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos.
El estudio PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) fue un estudio multicéntrico y aleatorizado con las tres dietas comentadas en individuos entre 55-80 años con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Se reclutaron a 1125, pero solo 870 cumplieron los criterios de inclusión, y 452 fueron excluidos por tener el diagnóstico previo de diabetes. De modo que solo 418 fueron aleatorizados en las tres intervenciones entre octubre del 2003 y junio del 2008. Los individuos incluidos tenían al menos tres factores de riesgo cardiovascular (FRCV) e historia familiar de ECV prematura, pero no presentaban enfermedad CV clínicamente manifiesta y no eran diabéticos.
Todos ellos tuvieron intervenciones educativas por grupos mediante un dietista. Los asignado a la MedDiet con aceite de oliva se les sumistró un litro por semana, y al de los frutos secos, 30 gr por día. El grupo la dieta hipolipemiante se le dieron recomendaciones para reducir este tipo de grasas. Todos ellos fueron seguidos anualmente mediante cuestionarios sobre estilos de vida, adherencia a la dieta ... valorando los objetivos dietéticos planteados. Además, se determinó el peso corporal, analitica y SOG (en un centro). El primer objetivo fue determinar el diagnóstico de DM mediante la GB > 126 mg/dl en dos ocasiones o a las 2 h de la SOG > 200 mg/dl (anualmente)
La media de seguimiento fue de 4 años y los cambios en el peso corporal al final del período fueron de -0.2±4.6 kg en el grupo del aceite de oliva, -0.6±4.2 kg en el de los frutos secos y -0.6±4.3 kg de la dieta hipolipemiante. En este período 54 personas debutaron como diabéticas, de tal modo que las tasas de incidencia por 1000 personas y año según dietas fueron: 24.6 (IC 95% 13.5- 40.8) MedDiet con aceite de oliva , 26.8 (15.3-43.0) MedDiet con frutos secos, y 46,6 (30.1-68.5) en el grupo control (hipolipemiante). Los hazard ratios (HR) para la diabetes fueron de 0.49 (0.25-0.97) en la MedDiet con aceite de oliva y 0.48 (0.24-0.96) MedDiet con frutos secos, en comparación con el grupo control. Tras hacer ajustes estadísticos de varias variables confusoras la incidencia de la DM2 fue 51% inferior con la MedDiet y aceite de oliva y de 52% MedDiet con frutos secos en comparación con el grupo control.
Se observó, también que en los grupos los de la MedDiet y grasas vegetales no hubieron diferencias en el peso y el ejercicio entre aquellos que fueron diabético o no, algo que sí ocurrió en el grupo control (mayor peso en aquellos con DM2).
Se concluye que sin restringir las calorías la MedDiet enriquecida mediante grasas vegetales (aceite de oliva o de frutos secos), sin cambios en el peso o el ejercicio físico, previene la incidencia de nuevos casos de diabetes en personas con alto riesgo cardiovascular después de un seguimiento medio de 4 años.

Salas-Salvadó J,Bulló M, Babio N, Martínez-González MA, Ibarrola-Jurado N, Basora J, et al, For the PREDIMED Study investigators. Reduction in the Incidence of Type 2-Diabetes with the Mediterranean Diet: Results of the PREDIMED-Reus Nutrition Intervention Randomized Trial.
Diabetes care 2010. Published online before print October 7, 2010

El ADVANCE y sus hipos

El ADVANCE y sus hipos
Es conocido que el control estricto con secretagogos insulínicos (sulfonilureas o metiglinidas) o con insulina puede ser causa de hipoglucemias a veces graves, sobre todo si se administran en pacientes mayores. También es conocido que en pacientes coronarios un control metabólico intensivo (HbA1c) puede ser causa de muerte y que este mismo control en pacientes evolucionados no mejora la mortalidad cardiovascular. En este aspecto en el the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) study, ya comentado, se observó una mayor mortalidad en el brazo intensivo, si bien es cierto -como también comentamos- en estudios posthoc no se pudo demostrar que las altas tasas hipoglucemias de este grupo fueran la causa principal de la mortalidad.
Siguiendo este antecedente, se examinó la relación entre la hipoglucemia grave, el riesgo cardiovascular y la muerte entre 11 140 diabéticos tipo 2 (DM2), mayores de 55 años o con más de 30 años de evolución, o antecedentes de enfermedad micro o macrovascular y algún otro factor de riesgo cardiovascular (FRCV) del estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) study, durante 5 años.
Como sabemos el ADVANCE es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) doble ciego en el que se evaluó la eficacia de la combinación de perindopril–indapamida frente a placebo, en tratamiento antihipertensivo, por un lado, y de los efectos de un tratamiento hipoglucémico intensivo (HbA1c < 6,5%) con una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional, con respecto al riesgo cardiovascular en este tipo de pacientes.
La hipoglucemia fue definida como un nivel inferior a 2.8 mmol/ l (50 mg/cc) de glucosa, o la presencia de síntomas inequívocos de hipoglucemia sin otra causa aparente. Con este concepto, 231 pacientes (2,1%) tuvieron 299 hipoglucemias graves. En el grupo intensivo 150 DM2 (2,7%) tuvo 195 hipos graves, y 81 del grupo standard (1,5%) 104. La tendencia fue a incrementarse las hipos graves en el grupo intensivo mientras en el convencional se estabilizaban. Las hipoglucemias menores se produjeron en 4975 DM2 (44.7%), en los que 2898 (52.0%) correspondían al grupo intensivo y 2077 (37.3%) al convencional
Como factores independientes de riesgo de hipoglucemias graves se encontraron la edad (mayor cuanto más edad), mayor duración de la DM2, altos niveles de creatinina, IMC bajo, alteraciones cognitivas, la utilización de dos o más fármacos hipoglicemiantes, tabaquismo, enfermedad microvascular presente o encontrarse en el brazo de tratamiento intensivo (P<0.05 en todas la comparaciones).
Las hipoglucemias graves estuvieron asociadas con un incremento del riesgo de eventos macrovasculares HR 2.88; (IC 95% 2.01-4.12), y microvasculares HR 1.81; (IC95% 1.19 -2.74), con la muerte cardiovascular HR 2.68; (IC 95% 1.72 -4.19) y con la muerte por cualquier causa HR 2.69; (IC 95% 1.97 -3.67) (P<0.001 para todas las comparaciones).
Los resultados tras la estratificación según tratamientos fueron consistentes en ambos grupos P>0.10, sin existir relación dosis-respuesta entre los episodios de hipoglucemia grave, resultados cardiovasculares o muerte.
En cuanto a la asociación entre aquellos pacientes con episodios de hipoglucemias menores y los que no, con respecto al riesgo de eventos macrovasculares y muerte, fueron, sorprendentemente, menores en los primeros que en los segundos , aunque hubo un incremento de los eventos microvasculares -OR 1.25; (IC 95%, 1.11-1.42); P<0.001
Se concluye que en el ADVANCE los episodios de hipoglucemia grave estuvieron claramente relacionados con un incremento del riesgo de padecer eventos macro y microvasculares y muerte tanto cardiovascular como no CV.
Con todo, se hacen eco los investigadores del bajo número de episodios de hipoglucemias graves

Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Biostat M, el alt for the ADVANCE Collaborative Group. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death.
N Engl J Med 2010;363:1410-8.

¿Existe relación entre la HbA1c, la glucemia media y los factores de riesgo cardiovascular?

¿Existe relación entre la HbA1c, la glucemia media y los factores de riesgo cardiovascular?

El estudio A1C-Derived Average Glucose (ADAG) está dando de sí, y lo que de alguna manera podía intuirse pero no probarse, caso de la posible relación entre la glucemia y el resto de los factores de riesgo cardiovascular, acaba con este estudio de ser dilucidado
Sabemos que el estudio ADAG ha sido decisivo para consolidar a la HbA1c como prueba diagnóstica, pues ha permitido determinar que glucemia media (GM) se relaciona con un valor determinado de HbA1c. Para ello a 268 con diabetes tipo 1 (DM1) y 159 tipo 2 (DM2) se les sometió a una monitorización continua de la glucemia (CGM) durante 12 semanas, con monitorizaciones cada 5 minutos en períodos de 48 horas. A la vez los participantes se automonitorizaron su glucemia (SMBG) en los mismos días. Esto permitió calcular la glucemia media y los índices de variabilidad glucémica, la glucosa diferencial...a la vez que determinar el área debajo de la curva de la GM entre 140-200 mg/dl las primeras 24 horas, y el área de la glucemia post prandial tras dos horas de la ingesta, de modo que permitieran calcular la GM pre y postprandial. Los valores de la HbA1c fueron analizados siguiendo la metodología aportada por el DCCT, que en ese caso fue mediante SMBG . La asociación de los índices glucémicos con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) fueron calculados por modelos de regresión lineal por sexo, edad, hábito tabáquico y tipo de DM. Cada cambio en el modelo de regresión se relacionaba con cambios en los FRCV (lípidos, tensión arterial,...), y estos con el distinto riesgo CV. Se plantearon, por tanto, el objetivo de determinar la asociación entre los diferentes índices de glucemia y los FRCV aprovechando este estudio.
Así, 427 diabéticos completaron su CGM aportando 2700 determinaciones glucémicas por participante, que fueron asociados con los distintos FRCV, consiguiendo una buena significación estadística. Tanto la glucosa postprandial (GPP), la GB, y global, se asociaron significativamente con los FRCV, si bien es cierto que los índices de variabilidad glucémica no cumplieron esta asociación. Los índices basados en la CGM no aportaron más información que la SMBG que facilitó el paciente, algo que consolida de alguna manera a la automonitorización glucémica. Así, los niveles elevados de HbA1c se asociaron con mayor tensión arterial sistólica (TAS, 2,2 mmHg por cada unidad % de HbA1c), colesterol total (0.1 mmol/l por cada unidad % de HbA1c), proteína C reactiva ( 0.39 mg/ml por cada unidad % de HbA1c) y HDL-colesterol (0.04 mmol/l por cada unidad % de HbA1c). No habiendo diferencias significativas entre los dos tipos de diabetes.
Concluyen, que la glucemia media y la HbA1c presentan una fuerte y significativa asociación con los FRCV, algo que no se demuestra con los índices de variabilidad glucémica y la GPP.
Se ha sugerido en base a ciertos estudios que la GPP y la varibilidad glucémicas incrementarían el riesgo CV al margen de su influencia en la glucemia global, sin embargo este estudio no lo confirma, lo que sugeriría que la influencia de ambas variables estaría en relación con su influencia en la glucemia media o la HbA1c, o que existirían otros FRCV implicados que no fueron recogidos en este estudio.

Borg IR, Kuenen JC, Carstensen B, Zheng H, Nathan DM, Heine RJ, Nerup J, Borch-Johnsen K Witte DR & on behalf of the ADAG Study Group. HbA1c and mean blood glucose show stronger associations with cardiovascular disease risk factors than do postprandial glycaemia or glucose variability in persons with diabetes: the A1C-Derived Average Glucose (ADAG) study. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-010-1918-2

Dieta y ejercicio físico para la esteatosis hepática

Dieta y ejercicio físico para la esteatosis hepática

El hígado graso no alcohólico (siglas en inglés, NAFLD) es un hallazgo muy común en nuestras analíticas, con una prevalencia que según indican, llega hasta en un 20-30% de nuestros adultos (aunque personalmente creo que es una cifra un poco abultada). Es una entidad que no se la suele tener muy en cuenta pero se la relaciona con patología hepática (esteatohepatitis, cirrosis) como extrahepática (complicaciones cardiovasculares, diabetes, obesidad...).El 70-80% de los afectados tienen insulinoresistencia o cumplen criterios de síndrome metabólico. Con todo, es una patología sin un tratamiento totalmente efectivo, si bien es cierto que la pérdida de peso en los pacientes con sobrepeso ha sido recomendada por la American American Gastroenterology Association y la American Association for the Study of Liver Diseases en el 2002, sin que los estudios al respecto sean del todo concluyentes; por ello, este estudio intenta rellenar algo este hueco aprovechando el estudio Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) realizado por el National Institutes of Health. Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) mediante una intervención sobre los estilos de vida (IEV) en pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso o obesidad
El estudio Look AHEAD (https://www.lookaheadtrial.org/public/home.cfm) se hizo sobre diabéticos tipo 2 (DM2) de entre 45-76 años con al menos un IMC de 25 kg/m2. Se excluyeron aquellos con enfermedades hepáticas, cirrosis, enfermedades intestinales inflamatorias, bebedores de al menos 14 consumiciones alcohólicas semanales, que tomaran medicación tipo corticosteroides, sibutramina, fentermina u orlistat,.. que tenían un mal control metabólico (HbA1c > 11%) o hipertensión > 160/100 mm Hg o que había sufrido una intervención bariátrica...
Los participantes en IEV se le alentó a disminuir su peso al menos un 10% a los 12 meses, con una dieta hipocalórica entre 1200-1800 kcal/d según el peso con un 30% de calorías en forma de grasas de las cuales el 10% eran saturadas, junto con un incremento de la actividad física moderada de 175 minutos semanales. El grupo control siguió unas sesiones con información general sobre nutrición, actividad física y apoyo social. Los cambios de la esteatosis se midieron a los 12 meses mediante resonancia magnética (RMN). La probabilidad de tener una NAFLD (caso incidente) se evaluó en base a incluir a todos los pacientes que tuvieran una esteatosis > 5,5%
Al final se incluyeron a 96 pacientes de los cuales 46 seguían IEV y 50 con consejos habituales.
La esteatosis hepática (>5,5%) se presentó en el 44% de los pacientes, 15 (36%) en el grupo de la IEV y 27 (64%) en el convencional (P = 0.04). El porcentaje medio del descenso en la esteatosis fue del 50,8% en el grupo de IEV y 22,8% en el convencional (P = 0.04)
El peso (-8.5 vs. -0.05 kg; P = 0.001) y el perímetro abdominal (-9.5 vs. -1.8 cm; P =0.001), y la HbA1c (-0.7 vs. -0.2%; P=0.04) lógicamente también se afectaron y más en el grupo de intervención. Existiendo una correlación entre las fluctuaciones del peso y los cambios en la esteatosis (r =0.259, P = 0.02)
En los 12 meses, 6 de los 23 (26%) del grupo control y 1 de los 31 del IEV (3%) sin NAFLD previo desarrollaron una NAFLD (odds ratio 0.07 IC 95% 0.007– 0.71)
Concluyen que una pérdida de un 8% del peso en 12 meses en los diabéticos tipo 2 con sobrepeso reduce significativamente la esteatosis hepática y disminuye el riesgo de NAFLD, lo que no hace más que confirmar estudios anteriores y corroborar las recomendaciones de los organismos internacionales al respecto. La modificación de los estilos de vida debería ser la primera medida a adoptar en los pacientes que detectemos signos de esteatosis hepática.

Lazo M, Solga S, Horska A, Bonekamp S, Diehl AM, Brancati FL, et al, for the Fatty Liver Subgroup of the Look Ahead research group .Effect of a 12-Month Intensive Lifestyle Intervention on Hepatic Steatosis in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 33:2156–2163, 2010

¿Puede utilizarse la metformina en el diabético con insuficiencia cardíaca?

¿Puede utilizarse la metformina en el diabético con insuficiencia cardíaca?

La insuficiencia cardíaca -IC- es una causa frecuente de contraindicación en ciertos antidiabéticos orales –ADO. Es suficientemente conocido en las glitazonas y se tiene en cuenta con las sulfonilureas -SF- y en la metformina -MET. Sin embargo, la insulinoresistencia es un fenómeno que puede afectar negativamente a esta entidad patológica de manera que a priori utilizar fármacos que disminuyan esta condición debería ser beneficioso. Aún así, las glitazonas están contraindicadas al precipitar la IC en pacientes con escasa reserva cardíaca (clases III o IV de la New York Heart Association), y la metformina por su parte esta desaconsejada debido al riesgo de acidosis láctica. Un riesgo que se le extrapola de la fenformina, pues los estudios actuales sugieren que este riesgo es extremadamente bajo o si cabe comparable a otros antidiabéticos orales. Al margen de esto, la realidad es que existen estudios observacionales – que menciona el artículo comentado – que sugieren que la metformina podría ser beneficiosa en la ICC. De modo que se plantean como objetivo buscar la evidencia sobre los beneficios de la metformina en el diabético con ICC en una zona de 400 000 habitantes de Escocia (Tayside) y evaluar concomitantemente el comportamiento de las sulfonilureas en este contexto.
Se utilizó para ello el sistema de información clínica que proporciona el Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (DARTS), y la información prescriptora de las bases de datos del Health Informatics Centre (HIC) de la Universidad de Dundee; extrayéndose datos a partir del 1993, e identificando a todos los diabéticos que fueron tratados de nuevo con ADO entre enero del 1994 y diciembre del 2003 y que tuvieron además IC en este período.
Los pacientes fueron divididos en tres cohortes ; aquellos que recibieron solo metformina, los que recibieron solo sulfonilureas y aquellos que recibieron las dos medicaciones juntas. Se determinaron las causas de mortalidad y la supervivencia entre las cohortes mediante la curva de Kaplan-Meier
Se encontraron a 1141 diabéticos que recibieron ADO con el diagnóstico de ICC durante dicho período. De estos 218 fueron descartados al no corresponder su proceso al período estudiado, y 9 al no encontrar la fecha de inicio; quedando al final 914, de los que 769 su ICC se produjo tras el diagnóstico de la DM. De estos, 422 fueron tratados con metformina o sulfonilureas: 68 con metformina sola, 217 con SF únicamente, y 137 con MET+SU después del diagnóstico de la ICC.
Al año y a largo plazo la mortalidad fue mayor en la cohorte de la SU en comparación con la cohorte de la MET, el hazar ratio -HR- fue del 0.56 (IC 95% 0.36 – 0.96) al año y a largo plazo del HR 0.67, IC 95% 0.51 - 0.88. Concluyen que la utilización de la MET sola o en combinación tiene un 30-40% menor riesgo de mortalidad.
Con todo, apuntan que pudieran existir factores confusores debidos a la comorbilidad, medicación u otras características de los pacientes
Se cree que como la IC esta íntimamente relacionada con el estado de insulinoresistencia la influencia de la metformina debería ser beneficiosa y estos datos al parecer lo corroboran. Algo por otra parte que no es nuevo pues en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) la metformina disminuyó el riesgo de enfermedad cardiovascular en individuos obesos que presentaban enfermedad cardiovascular.
Aún así, apuntan que se necesitarían más estudios en este sentido para sentar cátedra en este tipo de pacientes y en los mecanismos implicados que explicaran dichos resultados. Personalmente creo que el trabajo va en la dirección correcta pero haría falta más estudio retrospectivos o prospectivos con más diabéticos para generalizar las conclusiones.

Effect of Metformin on Mortality in Patients With Heart Failure and Type 2 Diabetes Mellitus
Evans JMM, Doney ASF, AlZadjali MA, Ogston SA, Petrie JR, Morris AD, Struthers AD, Wong AKF, Lang CC. Am J Cardiol 2010;106:1006 –1010

El problema de los ácidos grasos trans y su influencia en la salud cardiovascular

El problema de los ácidos grasos trans y su influencia en la salud cardiovascular

Al no tener artículos o noticias nuevas, y ya cansado del tema de la rosiglitazona, he buscado en mi archivo algún tema que me interesara. Este que saco a colación me interesa enormemente y he hecho alguna sesión clínica al respecto.
Los ácidos grasos trans, algo muy difundido por los medios de comunicación pero poco conocido. A raíz de un interesante artículo que me facilitaron ya hace un par de años y de haber escuchado al primer firmante, el Dr Dariush Mozaffarian en unas Jornadas de la Fundación Lilly el año pasado sobre Nutrición, alimentación , lípidos y arteriosclerosis, que me dejo impresionado, es por lo que hago un sucinto comentario y recomiendo vivamente la lectura de dicho artículo (lástima que no sea accesible sin suscripción)
Los ácidos grasos trans, puestos recientemente de moda, no son más que ácidos grasos insaturados (es decir de origen vegetal, básicamente del ácido oleico, de ahí su confusión) con doble enlace en posición trans. Unos ácidos grasos que se genera en el medio natural por bacterias en el estómago de los rumiantes en pequeñas proporciones (carnes, derivados lácteos) pero que por medios artificiales a partir de la hidrogenización de aceites vegetales permite crear grasas semisólidas que son aprovechadas en la fabricación de productos alimentarios (margarinas, alimentos preparados, frituras…). Estas grasas además tienen mayor vida media, son más estables y su consistencia las hace más aptas en la manufactura alimentaria. Suponen, según el artículo de Mozaffarian D et al que traemos a colación, el 2-3% de las calorías consumidas en EEUU, en forma de comida rápida, alimentos envasados, aperitivos, margarinas… cuando de manera natural solo ingeriríamos un 0.5%. Las recomendaciones actuales es no consumir más de 1% del total de energía diaria (Dietary Guidelines Advisory Committee)
El problema como demuestran estos investigadores es que el consumo de estas grasas incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular, el síndrome metabólico y la diabetes, por su relación, entre otras causas, con el metabolismo lipídico (aumenta las LDL, que las hace más pequeñas y densas, y los niveles de triglicéridos y reduce las HDL-c), con la inflamación sistémica (aumento actividad de marcadores inflamatorios) y la disfunción endotelial…
Entre otros datos que aportan, señalan que según diversos metanálisis el consumo de ácidos grasos trans por encima de 2% de la energía diaria incrementaría el riesgo cardiovascular en un 23%.
Concluye al artículo con un repaso de la situación actual alimentaria proponiendo una serie de alternativas para evitar este tipo de grasas.

Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A, Stampfer MJ, Willett WC. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2006; 354:1601-1613

El comité de la OMS ratifica provisionalmente a la HbA1c como prueba diagnóstica en el 46º encuentro de la EASD

El comité de la OMS ratifica provisionalmente a la HbA1c como prueba diagnóstica en el 46º encuentro de la EASD

Ayer por la tarde en el 46º encuentro anual de la Asociación Europea para el estudio del la Diabetes (EASD) celebrado en Estocolmo (20-24 septiembre) el grupo de trabajo de la WHO (la Organización Mundial de la Salud) ha ratificado provisionalmente los criterios diagnósticos aprobados el año pasado por el ADA. Unos acuerdos que como es conocido no fueron más que el reflejo de los acuerdos que publicados en enero de este año en los stándars del ADA, recogieron el consenso surgido en la 69º reunión del ADA en Nueva Orleáns por los popes de la diabetología, Nathan DM , De Fronzo R, Holman RR, Zinman B, o Kahn R, entre otros. Unos criterios que de alguna manera levantaron ampollas y crearon una cierta resistencia en los profesionales (AACE/ACE y la SEEN) en forma de alertas sobre el riesgo del infradiagnóstico (que lo cuantificaban en un 20%) al compararlo con la prueba clásica de la glucosa basal (GB) o el test de tolerancia (SOG), aún resaltando las ventajas e inconvenientes de la nueva prueba diagnóstica.
El consejo de la OMS mantiene a la glucosa basal como la prueba fundamental en el diagnóstico, pero permite la utilización de la HbA1c, con todas las salvedades hechas en los puntos de corte según lugares y razas, manteniendo el el punto de corte del 6.5% de HbA1c, y destacando que por debajo de este umbral pudiera existir pacientes diabéticos.
Este punto ha demostrado que tiene suficientemente sensibilidad y especificidad para detectar a los individuos con riesgo de desarrollar retinopatía, si bien no se pronunciaron (se precisan mas investigaciones) sobre su utilidad en los estados intermedios, o prediabéticos (> 5.7 mmol/l).
El Dr Albertí presento en un ambiente de gran expectación lo que para muchos no fue más que una confirmación de lo que el ADA este mismo año había sentenciado, aumentando si cabe aún más los interrogantes, de modo que hemos de esperar aún una decisión definitiva la respecto.

Retirada definitiva de la rosiglitazona en Europa

Retirada definitiva de la rosiglitazona en Europa
Según nos informan los medios de comunicación y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) nos lo confirma, esta agencia se ha pronunciado a favor de la retirada de la rosiglitazona del mercado Europeo habida cuenta que sus efectos cardiovasculares superan a los posible beneficios del control glucémico. Esta noticia, por otra parte esperada, ha sido el punto y final de todo un proceso que hemos analizado en otros posts al respecto que empezó con la sospecha del aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio a partir del metanálisis del Dr Steve Nissen y Kathy Wolski en el 2007.
Esta agencia aconseja a los pacientes no suspender ningún tratamiento hasta que no se consulte con su médico para que les aconseje fármacos alternativos con los que controlar su glucemia
La Food and Drug Administration (FDA) por su parte, aunque sigue permitiendo la venta de la rosiglitazona, ya anunció al restricción de comercialización, aconsejando su prescripción en aquellos pacientes que no puedan ser controlados con otros medicamentos y ha encargado una reevaluación del estudio RECORD y mantener la suspensión del estudio TIDE.
Al parecer en pocos días los médicos recibiremos, a requerimiento de la EMEA, una carta oficial de laboratorio (Dear Healthcare Provider Letter) que nos informará de esta decisión y de los pasos a seguir en los pacientes en tratamiento con este fármaco.

Metformina y cáncer

Metformina y cáncer
Ayer en la mesa del 46º Encuentro Anual de la EASD de sobre “Efectos típicos y atípicos de los agentes antidiabéticos no insulínicos” moderado por el Dr Ferrannini, se analizó el tema no suficientemente tratado de la metformina y el cáncer, por el Dr Pollak del Canadá, algo que hemos abordado en otra ocasión a raíz de un consenso general al respecto. Con el título sugerente de “La Potencialidad anticáncerígena de la metformina” (traducción libre) hizo una instrucción del tema a partir del estudio de Libby et al un estudio caso-control con 4805 casos y controles publicado en Diabetes Care en 2009 , en el que ya se observó un efecto beneficioso de la metformina , al diagnosticarse un 7.3% cánceres, frente a 11.6% de los controles a los 3.5 y 2.6 años respectivamente (P < 0.001), con un hazard ratio (IC 95%) para el cáncer del 0.46 (0.40–0.53), que en altas dosis de metformina pudo llegar a un HR de 0.28, y analizó las posibles causas bioquímicas que explicaran estos resultado.
Causas que podrían encontrarse en los efectos beneficiosos de la metformina sobre los receptores hepáticos de los mediadores de la homeostasis de la glucosa Kinasa LKB1-AMPK que al actuar sobre la gluconeogénesis disminuya la glucemia y con ello la cantidad de insulina circulante. A la vez que disminuyan los ácidos grasos libres y la energía utilizada por las células cancerosas y todo ello influya en una menor proliferación celular. Algo estudiado en cánceres de mama.
El tema de la activación enzimática de la AMPK y de la reducción de los niveles de insulina se postulan como fundamentales en la prevención de la actividad neoplásica de diabético. Si bien es cierto que quedan muchos interrogantes dependientes de las dosis de la metformina, de los distintos tipos de diabéticos, de tumores, de combinaciones de fármacos..sin que puedan hacerse por el momento ninguna recomendación clínica.

Nuevos fármacos para nuevos mecanismos de acción en el tratamiento de la diabetes tipo 2

Nuevos fármacos para nuevos mecanismos de acción en el tratamiento de la diabetes tipo 2

La investigación en nuevos andiabéticos no para, y no para porque las líneas metabólicas que de alguna manera puede incidir en la evolución del diabetico tipo 2 (DM2) por lo que se ve, son infinitas. Otra cosa es que lo nuevo aporte algo a lo ya existente, es decir que tenga algún valor añadido a lo ya conocido. Por lo pronto como se arguye en la introducción de este ensayo clínico (EC) deben ser efectivos, seguros, bien tolerados y no tener efectos secundarios que empeoren el riesgo cardiovascular (como sucedió con la rosiglitazona). Y yo añadiría, algo que siempre se olvidan, que tengan un precio razonable.
Las encimas Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) -no se muy bien como traducirlo- actuan sobre el túbulo proximal de la nefrona reabsorbiendo al mayoría de la glucosa filtrada por el glomérulo. Por ello, se ha estudiado una familia de fármacos que actuan selectivamente sobre la SGLT2, de tal modo que el eviten la reabsorción de la glucosa filtrada.
La Dapagliflozina provoca la excreción de la glucosa en la orina disminuyendo con ello la hiperglucemia e influyendo con ello en todo el mecanismo regulador de la misma (insulinoresistencia y secreción de la insulina).
El EC presentado, promovido y diseñado por el laboratorio investigador estudia la eficacia y seguridad de esta sustancia añadida en el segundo escalón a la metformina en DM2, durante 24 semanas de tratamiento. Podríamos decir que es un estudio incipiente , de una fase 3 de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico con dobleciego (ECA) con un grupo control con placebo, realizado entre septiembre del 2007 y abril del 2008, en 546 pacientes entre 18-77 años, con HbA1c 7-10%, IMC menor de 45 y con dosis estables de metformina (1500 mg/d) desde al menos 8 semanas antes. Se les aleatorizó a recibir tres dosis de dapagliflozin (2,5 mg, n= 137, 5 mg, n=137, o 10 mg, n=135 pacientes) o placebo (n=137).
Tanto los pacientes, investigadores y personal de la compañía financiadora desconocieron el tipo de tratamiento, la HbA1c y las concentraciones de glucosa en orina que se iban generando. S
A las 4 y 24 semanas según el control glucémico se abrió la posibilidad de añadir pioglitazona o acarbosa como medicación de rescate
El principal objetivo fue evaluar los cambios producidos en la HbA1c a las 24 semanas, y secundariamente se estudiaron los cambios en la glucosa basal (GB), el peso, los efectos secundarios ...
Los datos proporcionados en noviembre del 2008, tras 24 semanas del ECA, mostró una reducción de la HbA1c en el grupo de intervención frente al grupo placebo. Descensos del 0,67% en la dapagliflozina, de 2,5 mg, de 0,7% en la de 5 mg, y 0,84% en la de 10 mg frente al 0,3% del grupo placebo. Entre el 33 y 40,6% del grupo de intervención alcanzaron una HbA1c < 7%. Hubieron cambios en la GB y en el peso -discretos-, perímetro abdominal, en todos los grupos de la dapagliflozina comparado con el grupo placebo.
Como efectos secundarios, la hipoglucemia fue excepcional (igual al placebo), los síntomas urinarios sugestivos de infección fueron similares en todos los grupos, aunque los relativos a infecciones genitales fueron más frecuentes en el grupo de intervención (8–13%). Hubieron otros 17 efectos adversos (altralgias, protusión discal, dolor toracico...) en pequeña proporción.
No hubieron alteraciones electrolíticas, ni de la función renal en los grupos estudiados, salvo pequeños incrementos en la urea y del hematocrito en los grupos con dapagliflozina por su acción diurética osmótica. Al parecer su acción sobre el perfil lipídico se limita a ligeros incrementos de la HDL-c y descensos de los triglicéridos en comparación con el placebo. La tensión arterial por su mismo mecanismo también descendió discretamente.
Se trata por lo que se ve de una molécula con una eficacia en el segundo nivel semejante a las gliptinas sin riesgo de hipoglucemias y hasta el momento pocos efectos secundarios (infecciones genitales). Podría tener alguna acción beneficiosa cardiovascular (peso, perímetro, TA, lípidos...). Habrá que esperar a ver como se comporta con el tiempo

Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JA. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. www.thelancet.com Vol 375 June 26, 2010

Nuevas recomendaciones sobre hiperglucemia y control de glucemia capilar

Esta semana la SED ha publicado en la revista avances en diabetología dos nuevos documentos con las recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico en DM2 y uso de tiras en glucemia capilar. El algoritmo propuesto pone unos puntos de corte algo diferentes, ya que inicia tratamiento en 6,5 para iniciar tratamiento, sin duda siguiendo los nuevos criterios diagnósticos de la ADA mediante glicada.
En cuanto a la guía de autoanálisis, es breve pero hace interesante repaso de las recomendaciones, con unadiferenciación crítica inicial entre autoanalizarse o autocontrolarse.

Aumento imparable de la cirugía bariátrica laparoscópica en Inglaterra

Aumento imparable de la cirugía bariátrica laparoscópica en Inglaterra

No hace mucho ya hablamos de la cirugía bariátrica como una vía alternativa altamente eficaz de tratar –revertir la condición- y de prevenir la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular en individuos realmente obesos.
En este aspecto, se acaba de publicar un artículo que recoge el aumento imparable de esta técnica desde 1950, cuando se desarrolló, en el mundo occidental, concretamente en Inglaterra. Técnicas cada vez menos invasivas y con menos riesgos (laparoscopia).
Se ha visto que es una técnica que influye en la morbimortalidad y en la costeefectividad del manejo del diabético tipo 2 (DM2) de tal modo que ha sido revisada en ese país por el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publicando una guía al respecto en 2002. En la que concluyen que la cirugía es superior al tratamiento convencional (dietético y farmacológico) a la hora de reducir peso. La NICE recomienda esta técnica en obesos mórbidos y pacientes con sobrepeso con comorbilidad en los que la pérdida de peso sea una verdadera necesidad
El objetivo del estudio de cohortes fue investigar la tendencia actual en la utilización de la cirugía bariátrica en Inglaterra, destacando las distintas técnicas y concretamente la utilización de la cirugía laparoscópica. Así como los factores que influyeron en los resultados de dicha cirugía
Para ello se recogieron datos del The Hospital Episode Statistics (HES) entre abril del 2000 y mayor del 2008 que fueron codificados mediante la ICD-10 (international classification of diseases, 10th revisión) incluyendo además variables sociodemográficas y comorbilidades.
Clasificándolas según el tipo de procedimiento quirúrgico (baypas, banda gástrica, gastrectomía tubular) sin incluir la derivación biliopancreática por problemas de codificación. Se estudiaron los predictores de mortalidad a los 30 y 365 días
Entre el período estudiado se produjeron 6953 cirugías bariátricas , de ellas 3191 bypases, 3649 bandas gástricas y 113 gastrectomias tubulares. El número de intervenciones bariátricas aumentó exponencialmente de 238 en 2000 a 2543 en 2007-8. Del mismo modo, en el 2000
el 28% de las intervenciones (66/238) fueron hechas vía laparoscópica frente al 74.5% (1894/2543) del año 2007. En cuanto a la mortalidad postoperatoria global a los 30 días fue del 0.3% (19/6953); si bien es cierto que el riesgo a los 365 días aumentó enormemente en paciente que presentaban algún tipo de morbilidad. Mayor en la cirugía abierta que en la laparoscópica, 0.5% (12/2517) frente a 0.2% (7/4436) P=0.014.
Las dos operaciones más frecuentes son la banda gástrica y el bypas gástrico, siendo esta la que más aumentó su proporcionalmente en el período estudiado. La primera siendo la más común tiene mejores resultados en estancia, reingreso y mortalidad. Si bien es cierto, como ya era conocido, que el by pas gástrico fue más eficaz en términos de pérdida de peso. Se concluye que el aumento de la laparoscopia es la causa de disminución de la mortalidad y de la mejora de los resultados.

Burns EM, Naseem H, Bottle A, Lazzarino AI, Aylin P, Darzi A, et al. Introduction of laparoscopic bariatric surgery in England: observational population cohort study
BMJ 2010;341:c4296

¿Qué se hizo mal con la rosiglitazona?

¿Qué se hizo mal con la rosiglitazona?

En un alarde de hacer leña del árbol caído el BMJ publica un artículo/reportaje corolario del culebrón que ha despertado esta molécula. Plantea una crítica de las causas que han llevado a que tras 10 años de su aprobación y miles de personas tratadas, las cuestiones relativas a la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona y a su autorización de comercialización no estén aún resueltas.
Un conjunto de factores entre los cuales se encuentran los datos aportados por los estudios, la supuesta necesidad de nuevas moléculas y vías terapéuticas, que hizo que en septiembre del 1999 en la reunión anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) dada la expectación que despertaba este fármaco apremiara en la utilización de este en el primer escalón del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), hasta el comportamiento de las agencias reguladoras medicamentos y de la compañía investigadora.
Desde el último capítulo –que ya comentamos- donde 33 expertos de la FDA intentaron ponerse de acuerdo sobre la conveniencia de la retirada de esta molécula a la luz de las actuales evidencias, a todas las discusiones de los comités del senado estadounidense, hasta llegar en una visión retrospectiva a las decisiones favorables de la FDA y la European Medicines Agency –EMA- sobre su seguridad y dar luz verde para su comercialización en el año 2000. Se cuestionan como las Agencias reguladoras del medicamento aún conociendo las evidencias sobre la seguridad y beneficios de la molécula aceptaron su comercialización. Y cómo esta última habiendo puesto objeciones en octubre del 1999 dio finalmente su autorización en julio del 2000 sin haberse aportado nuevas pruebas.
Sin embargo, no sería hasta el 2007 en el que Steve Nissen y Kathy Wolski en su polémico metanálisis publicado en el New England Journal of Medicine, darían la voz de alarma sobre el riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio en los pacientes tratados con esta molécula frente a aquellos que solo ingerían placebo. En su descargo, se abrió precipitadamente el estudio RECORD en el 2007, pero finalizó el año pasado. Según indican, su anómalo diseño era conocido por la compañía investigadora. Un estudio abierto que mostró su debilidad para consolidar las conclusiones en principio favorables para la rosiglitazona (publicado en Lancet en junio del 2009); y un estudio que se preveía finalizara al tiempo que lo hacía la patente de la molécula.
Aún así, la comisión al respecto del a FDA votó continuar el estudio TIDE como última prueba para comprobar su seguridad cardiovascular, que no ha hecho más que dividir las opiniones de los expertos de este organismo y de la EMEA.
Las últimas noticias son que el 13 –14 de Julio el comité consultivo de la FDA votó por la retirada del fármaco o por su restricción de comercialización. El 19 a 22 julio la EMEA se reunió para discutir que hacer con la rosiglitazona, y su veredicto ha de ser publicado en este mes de septiembre. Y,por último, que el 26 de julio: la MHRA envía una carta aconsejado a médicos a considerar tratamientos alternativos para sus pacientes.
En fin, más sobre lo mismo que no hace más que ahondar en la desconfianza sobre la seguridad de la rosiglitazona y sobre todo el sistema seguido para permitir su comercialización.

Cohen D .Rosiglitazone: what went wrong?. BMJ 2010; 341:c4848