¿Confiere la enfermedad renal crónica el rango de equivalente coronario a la diabetes tipo 2?

¿Confiere la enfermedad renal crónica el rango de equivalente coronario a la diabetes tipo 2?


Desde que Hafner et al (1998) postularan que la diabetes tipo 2 (DM2) tenía un riesgo cardiovascular (RCV) semejante al paciente coronario, han corrido ríos de tinta, al respecto. A partir de aquí, habrían Guías de práctica clínica ( GPC) que,  como  el  Adult Treatment Panel (ATP) III (2002), clasificarían al estado diabético como “equivalente coronario”. Y aunque el DM2 no es un equivalente coronario en sensu estricto, si que tiene un RCV que se aproxima al paciente en prevención secundaria, si se dan ciertos factores en su evolución. Uno de ellos es la enfermedad renal crónica (ERC) cuya concomitancia eleva el riesgo  a ser un “equivalente coronario”.
Recordamos que se considera “equivalente coronario”  un riesgo superior al 20% de sufrir un infarto agudo de miocardio (IAM) o muerte por causa coronaria
Este estudio, que comentamos, se basa en los datos proporcionados por una cohorte de pacientes del Alberta Kidney Disease Network (AKDN) y del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), a los que se midió la tasa de filtración glomerular (TFG) y la proteinuria. Se definió ERC cuando la TFG estuvo entre 15-59,9 ml/min por 1,73 m2 (estadios 3 y 4 de la ERC). Mediante
bases de datos hospitalarias y unos algoritmos validados se identificó a los pacientes con  DM2 y  a aquellos que sufrieron IAM, que fue el objetivo primario. Mediante curva de regresión de Poisson se calculó las tasas de riesgo relativas de IAM durante el seguimiento, determinando la cohorte en 5 grupos. 1º,- Personas con IAM previo (con o sin DM2 o ERC), y 2º-5º grupos sin IAM previo mutuamente excluyentes según tengan DM2 y ERC.
En un seguimiento de 48 meses se encontró que 11 340 (1%) de 1 268 029 individuos estudiados  fueron ingresados por IAM. Según estos datos, y después de ajustar por edad, estatus socioeconómico, y comorbilidad, las tasas de IAM fueron mayores en personas con IAM previo (18,5 /1000 personas/año, IC 95% 17,4-19,8) que en aquellos con ERC o DM2 de  6,9 (IC 95%, 6,6–7,2)  y 5,4 (5,2–5,7) 1000  personas/año, respectivamente. Lo que no apoyaría a priori la ERC o a la DM2 como equivalentes coronarios, según los postulados de Haffner et al.
Del mismo modo, en las personas sin IAM previo  las tasas de IAM fueron menores en los individuos con DM2 pero sin ERC 5,4/1000 personas/año, (IC 95% 5,2-5,7) que aquellos que presentaban a la vez una ERC,  6,9/1000 personas/año, (IC 95% 6,6-7,2 ) (p inferior a 0,0001).
Así mismo, las tasas de incidencia de IAM en individuos con DM2 6,6/ 1000 personas/año, (IC 95% 6,4-6,9)  fueron más bajas que las de los DM2 con ERC cuando su TFG fue menor de  45 ml/min por 1,73 m2 con proteinuria manifiesta, 12,4 /1000 personas/año, (IC 95% 9,7-15,9).
Por otro lado, las tasas de mortalidad no ajustada en individuos con ERC que habían tenido un IAM fue de 3,6 /1000 personas/año,  más alta que la observada en DM2 que habían tenido un IAM, 1,9 1000 personas/año, o un reinfarto 2,7/  1000 personas/año.
 Todo apunta que la ERC es un potente factor de riesgo cardiovascular, que debería  tenerse en cuenta a la hora de calcular el riesgo de sufrir un futuro evento cardiovascular, y que su sola presencia apuntaría  al DM2 como de alto riesgo de sufrir eventos coronarios

Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-34.

Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) fi nal report. Circulation 2002; 106: 3143–421.

Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012; DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60572-8. Available at: http://www.thelancet.org.

El estudio Di@bet.es y la prevalencia de la diabetes en España

El estudio Di@bet.es y la prevalencia de la diabetes en España


En esta época de relajo conviene dirigir la vista atrás y ver lo que hemos publicado y lo que hemos dejado de publicar, por si algún estudio de interés quedara en el tintero. En este aspecto, pido disculpas por no comentar  el estudio Di@bet.es, publicado a principios de año, por la transcendencia e interés  del mismo en nuestro país. Aún sencillo en su metodología, es importante conocer sus conclusiones.
Se trata de un estudio que ha surgido del acuerdo entre la Sociedad Española de Diabetes (SED), la Federación Española de Diabetes  (FED) y el Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC) dentro de la Estrategia Nacional sobre la Diabetes (2006), de realizar un gran estudio de prevalencia de la diabetes (DM) y sus factores de riesgo asociados, representativo de la sociedad española.
Los prevalencia de la DM  varían según los  factores socioeconómicos, culturales, raciales,  como por el sistema utilizado en su detección. Por ello, en los países occidentales la prevalencia de la DM  aumenta sin cesar y podríamos decir que esta enfermedad crónica tiene tintes epidémicos.  En España son numerosos los estudios en este sentido, yendo la prevalencia actual  entre un  10 a un 15% dependiendo de comunidad autónoma (CCAA) y el sistema utilizado.
En este sentido, el estudio Di@bet.es,  como hemos adelantado, es un estudio transversal representativo de la población española, que estudió la prevalencia de la DM  y la prediabetes (PD) y su asociación con diversos factores de riesgo, mediante una encuesta de salud poblacional entre 2009-10. Tras incluir al 55,8% de los adultos identificados y excluir al 9,9% por diversas causas recogidas en los criterios de exclusión, quedó una muestra de 5 072 individuos mayores de 18 años (41,6 varones y 58,4 mujeres). De estos 1 952 (38,5), no se hicieron la prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG), pues 181 habían sido previamente diagnosticados de DM2,  87 tuvieron una glucemia capilar (GCP) mayor de 7,8 mmol/l,  y 1384 reusaron  hacérsela. En este aspecto si el individuo tenía una GCP inferior a 7,8 mmol/l y no recibía tratamiento para la DM2 se le ofrecía la realización de una SOG, con la determinación de la glucemia a las dos horas.
Los participantes correspondieron  a 100 centros (número equivalente a cada región) y se les determinó  variables demográficas, clínicas, y de estilo de vida.
Este estudio mostró que el 30% de la población española tiene alguna alteración glucémica, y que la DM tiene una prevalencia del 13.8% (IC 95%, 12.8-14.7%), donde la mitad es diabetes desconocida, 6.0% (5.4, 6.7%). Estos datos son similares a un reciente estudio portugués que mostró una prevalencia del 11.7% en esa población.
Los trastornos de regulación de la glucosa, disglucemia o PD, entendiendo con ello los conceptos de  glucosa basal alterada (GBA) y de intolerancia a la glucosa (ITG) en sensu extricto  (aisladamente), representaron 3.4% (IC 95% 2.9-4.0%) y el 9.2% (IC 95% 8.2-10.2%), respectivamente. Como era de esperar, tanto la DM como la PD se incrementaron significativamente con la edad (p inferior a 0.0001), y fue mayor en los varones que en las mujeres  (p inferior a 0.001). De la misma forma la prevalencia de la obesidad, de la hipertensión arterial (HTA), de los triglicéridos elevados, del HDL-colesterol bajo, o de la historia de historia familiar de DM2 fue  más frecuente  en los DM2 y los PD. El bajo nivel educacional fue más frecuente (incremento de un 28% en el riesgo de DM2) en los DM2 conocidos.
Si bien es cierto que las conclusiones son las esperadas, este estudio tiene la fuerza de referirse a una muestra estadísticamente representativa de la población española (aunque con escasa participación, 56%) y que para el diagnóstico se utilizó la SOG.
En mi opinión, es una lástima que no se hubiera solicitado al tiempo la HbA1c.

 Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordiú E, Calle-Pascual A, Carmena R, Casamitjana R, Castaño L, Castell C, Catalá M, Delgado E, Franch J, Gaztambide S, Girbés J, Gomis R, Gutiérrez G, López-Alba A, Martínez-Larrad MT, Menéndez E, Mora-Peces I, Ortega E, Pascual-Manich G, Rojo-Martínez G, Serrano-Rios M, Valdés S, Vázquez JA, Vendrell J. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the Di@bet.es Study. Diabetologia. 2012 Jan;55(1):88-93. Epub 2011 Oct 11.

Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Mellitus Tipo 1

Guía de Práctica Clínica  sobre Diabetes Mellitus Tipo 1

El Ministerio de Sanidad y Servicios Sociales e Igualdad (MSC) ha vuelto a publicar (mayo 2012) una Guía de Práctica Clínica (GPC) sobre diabetes (DM), pero en este caso sobre la diabetes tipo 1 (DM1). De la misma manera que su conocida GPC sobre la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) publicada en julio del 2008, ha sido  financiada por el Instituto de Salud Carlos III, y la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco – Osteba, en el marco de colaboración previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud.
Con el fin último de disminuir la variabilidad en la práctica clínica, mejorar la calidad de la atención, la eficiencia y la equidad en la atención  del DM1, se han desarrollado unas recomendaciones en forma de preguntas con sus correspondientes respuestas, al modo de la anterior GPC de la DM2, según la evidencia científica (grados de recomendación según SIGN y NICE), en aspectos que tienen que ver con el diagnóstico, el control glucémico, las complicaciones agudas y crónicas,  la educación diabetológica, los aspectos organizativos de la consulta y de los centros que atienden a estos pacientes, y los aspectos relativos a los pacientes con situaciones o necesidades especiales.   Dirigida inicialmente a los profesionales que atiende a los grupos de edad más jóvenes, se hace extensivo a todos los profesionales sanitarios que atienden a este tipo pacientes, dada la esperanza de vida de esta población.

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS. Guía de Práctica Clínica  sobre Diabetes Mellitus Tipo 1 

El control glucémico estricto influye en la aparición y desarrollo de la neuropatía diabética

El control glucémico estricto influye en la aparición y desarrollo de la neuropatía diabética

Hace algún tiempo que hemos comentado la falta de evidencias que apoyen la relación entre el buen control metabólico y la aparición y evolución de la neuropatía (NEU) en el diabético (DM). La importancia de la  NEU  es que se encuentra en el 10% de los DM recién diagnosticados y llega a afectar al 40-50% de estos a los 10 años de evolución de su enfermedad. Al mismo tiempo, la incidencia de úlceras en el pie diabético entre diabéticos tipo 1 (DM1) y en diabéticos tipo 2 (DM2), según un reciente estudio de Abbott et al, anualmente es del 2.2%, por lo que no es un asunto baladí.
Por ello, Callaghan et al con la  Cochrane Library recientemente ha realizado una revisión sistemática de la evidencia con el objetivo de mostrar la influencia del control glucémico en la prevención de la polineuropatía distal y simétrica (POLIN) en DM1 y en DM2. Para ello,  hicieron una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  entre 1966 y enero del  2012 en MEDLINE,  entre 1980 y enero del 2012 en EMBASE, y en  CENTRAL,  que evaluaran (objetivo primario) el buen control glucémico con la NEU después de, al menos, un año de la intervención, y definida ésta con una escala clínica ad hoc. Y,  como objetivo secundario, su relación con la velocidad nerviosa de conducción motora y el test de sensibilidad vibratoria.
Se identificaron 17 ECA, 7 en DM1 y 8 en DM2 y dos con los dos tipos de DM.
El metanálisis de los dos estudios (1228 individuos) en DM1 que documentaron el objetivo primario (incidencia de NEU) revelaron una disminución del riesgo de NEU en aquellos DM1 con  control glucémico estricto (HbA1c inferior a 6.0%) frente al objetivo convencional (7.0% - 7.9%), siendo el riesgo diferencial anual de desarrollo de NEU de  -1.84% (IC 95%,  -1.11 y  -2.56).
De la misma forma, los cuatro ECAS en DM2 (6.669 individuos) en el tratamiento intensivo frente al convencional la diferencia fue menor y no significativa, de  -0.58% (IC 95% 0.01 y -1.17), (P = 0.06).
En cuanto a los objetivos secundarios también fueron significativamente mejores en los DM con control intensivo que en los otros.
Concluyen que existe una evidencia de gran calidad que relaciona el mejor control glucémico con la prevención y desarrollo de la NEU, al tiempo que ésta reduce las alteraciones en la conducción nerviosa motora y en la sensibilidad vibratoria, tanto en DM1 como en DM2. Sin embargo, y al hilo de estudios ya comentados en este blog la relación con la incidencia de NEU en la DM2 aunque existente no es significativa.  Con todo, señalan que las conclusiones son extremadamente dependiente del limitado número de ECA , en el caso de la DM1 las conclusiones de basan en un 97.4% en las conclusiones del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y en la DM2 el 70.6% dependen del Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
Dicho documento, se hace eco, que al tiempo que la mejoría en el control glucémico influye positivamente en la NEU,  es causa significativa del riesgo de episodios de  hipoglucemia grave, con lo que sería  necesario el riesgo/beneficio de esta actuación.

Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA.  Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD007543

¿La terapia intensiva con insulina o con triple terapia oral preserva la función beta-pancreática?

¿La terapia intensiva con insulina o con triple terapia oral preserva la función beta-pancreática?

Es conocido que la edad, la carga genética y los factores ambientales influyen en la función betapancreática. Que ésta en los diabéticos tipo 2 (DM2) está íntimamente relacionada con la insulinoresistencia, y que  va disminuyendo al cabo del tiempo; de tal modo, que a partir de un cierto punto se manifiesta con hipoinsulinemia. Este resultado, se produce a su vez, por  los efectos tóxicos de la hiperglucemia (glucotoxicidad) y de los ácidos grasos libres (lipotoxicidad) sobre las células beta-pancreáticas. Por todo ello se cree que  todo lo que se haga por disminuir estos efectos tóxicos preservará la función beta-pancreática.
En este aspecto existe en nuestras consultas una consolidada inercia terapéutica (no cambiar el tratamiento a pesar de no llegar al objetivo metabólico) que algún estudio ha cuantificado en alrededor de 24 meses el tiempo que  el médico tarda, en el  DM2 con HbA1c mayores de 8%, en modificar el tratamiento.
Con todo y en condiciones ideales, es conocido que en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), en DM2 recién diagnosticados, la dieta solo consiguió los objetivos metabólicos (HbA1c) en el 25% de los DM2 a los 3 años, y que la insulina (ISN) lo hizo en un 47% y las sulfonilureas (SU) en un 50%, en este mismo lapsus de tiempo. El conocido Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), comparando  tres grupos de antidiabéticos orales (ADO), glibenclamida (glyburide), metformina (MET) y rosiglitazona, mostró que a los 6 meses todas las molécula mejoraban la función betapancreática, pero a partir de entonces, existían diferencias entre ellas.
Pocos estudios han estudiado este efecto con el tratamiento precoz con ISN, pero aquellos que lo han hecho, han mostrado una mejoría en la función beta-pancreática a corto plazo, que se mantenía una vez suspendido el tratamiento,  llegando a tasas de remisión entre el 45-51% al año. Comparando el tratamiento ADO con la ISN a los 6 meses, ambos grupos mejoraban la función beta-pancreática, pero en mayor grado con la ISN.
El estudio que comentamos evalúa el grado de mejoría de la función beta-pancreática  en DM2 recién diagnosticados sometidos a la terapia intensiva con ISN+MET frente a aquellos con triple terapia oral (TTO), durante un período de  3.5 años. La TTO se hizo a base de MET, glibenclamida (glyburide) y pioglitazona (PIO).
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 58 DM2 recién diagnosticados (45% raza negra y 38% hispánicos), captados entre noviembre del 2003 y junio del 2005, entre 21-70 años que fueron tratados durante 3 meses con ISN+MET, a partir de lo cual fueron aleatorizados en TTO o INS+MET.
La función beta-pancreática fue evaluada utilizado un test alimentario “mixed-meal challenge test” (MMCT) con el que tener en cuenta las interacciones incretínicas,  a los 6, 12, 18, 30 y 42 meses. El análisis fue por intención de tratar. Tras los 3.5 años el 83% del grupo de ISN y el 72% del TTO terminaron el tratamiento,  con un cumplimiento del 87 ± 20% en el grupo de la  INS y un  90 ± 15% en el grupo del TTO. La función beta-pancreática se preservó en ambos grupos a los 3.5 años del diagnóstico sin excesivas diferencias entre ellos,  según el área debajo de la curva del Péptido-C (p=0.14) o del ratio de péptido C y glucosa (p=0.7). El grado de control se mantuvo correctamente en ambos grupos (al final del estudio la  HbA1c fue de 6.35 ± 0.84% en el grupo de la  INS frente al  6.59 ± 1.94% del grupo TTO). El peso se incrementó en ambos grupos desde  102.2 ± 24.9 kg a  106.2 ± 31.7 kg en el grupo de la ISN, y de  100.9 ± 23.0 kg a  110.5 ± 31.8 kg en el grupo del TTO, sin diferencias estadísticamente significativas (P = 0.35). Las hipoglucemias disminuyeron con el tiempo (p=0.01) sin haber diferencias entre los grupos (p=0.83).
Concluyen que la función betapancreática en los DM2 recién diagnosticados se preserva en el tiempo (al menos 3.5 años) con una terapia intensiva, tanto sea mediante ISN+MET como con TTO. O sea, viene a decirnos que hagamos lo que hagamos lo importante es ajustar el tratamiento a los objetivos metabólicos, de tal modo que evitemos los efectos tóxicos de la hiperglucemia y de los ácidos grasos sobre las células betapancreáticas y con ello preservaremos la función de las mismas. Por lo tanto, la consecuencia sería que habría que ser más estrictos con los objetivos al inicio de la DM2, a la vez que habría hay  combatir la inercia terapéutica.
El estudio ha sido promovido y financiado por la industria farmacéutica y fue presentado en el último 72º sesión científica de la  American Diabetes Association

Harrison LB, Adams-Huet B, Raskin P, Lingvay I. β-Cell Function Preservation After 3.5 Years of Intensive Diabetes Therapy. Diabetes Care. 2012 Jul;35(7):1406-12.

Parecida eficacia a los dos años entre la asociación de metformina-glimepirida o metformina-linagliptina

Parecida eficacia a los dos años  entre la asociación de metformina-glimepirida o metformina-linagliptina

Los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), son una de  las últimas incorporaciones a nuestro arsenal terapéutico oral hipoglucemiante. Los inhibidores de los DPP-4 actuan inhibiendo la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de éste. Los inhibidores de los DPP-4 conocidos son la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, e incrementan la secreción insulínica posprandial (el llamado efecto incretínico) al tiempo que reducen la secreción de glucagón. Sin embargo, su potencia hipoglucemiante en solitario no es mayor a otros antidiabéticos orales –ADO- utilizados hasta el momento. Su asociación con metformina (MET) mejora su potencia, pero no supera  la asociación clásica de MET con sulfoniureas (SU). Asociación propuesta en segundo escalón en las Guías de Práctica Clínica, cuando la MET no consigue mantener la HbA1c en buen control metabólico. Por ello, es éste un tema importante dada la posibilidad de que esta asociación  pudiera ser una alternativa a las SU, debido a sus efectos adversos del tipo ganancia ponderal, posibilidad de hipoglucemias y en último término, por esta posibilidad, aumento del riesgo cardiovascular. En este caso se comparan un inhibidor de los DDP-4, la linagliptina, con una SU tipo (glimepirida).
Se trata de un ensayo clínico doble ciego, multicéntrico (209 lugares) en 16 países,  de no inferioridad a dos años, en diabéticos tipo 2 (DM2) entre 18-80 años, IMC igual o menor a 40 kg/m²,  con HbA1c entre 6.5-10.0% tratados con MET (1500 mg o más) sola o con otros ADO (se hizo un lavado de los mismos durante el cribado) con una aleatorización 1:1; un grupo (777) tratado con linagliptina (5 mg) y el otro ( 775) con glimepirida (1-4 mg) vía oral y una vez al día, durante 104 semanas (análisis previo de seguridad a las 52 semanas).
El objetivo primario fue el cambio en la HbA1c al finalizar el período. Se valoró por tanto la eficacia, seguridad y los efectos cardiovasculares de dicha asociación.
Las reducciones en los niveles de HbA1c (basal 7,69%, DE 0,03, en ambos grupos) fueron parecidas entre el grupo de linagliptina −0,16% (DE 0,03) y en el de la glimepirida −0,36% (DE 0,03). El criterio de no inferioridad se definió previamente  en un margen del 0.35% y la diferencia encontrada entre ambos fue del 0,20% (IC 97,5% 0,09–0,30).
Las hipoglucemias fueron escasas entre ambos grupos, pero inferiores con linagliptina,  siendo de 58 [7%] en los 776 de linagliptina frente a  280 [36%] de los 775 pacientes de la glimepirida (p inferior a 0,0001). La hipoglucemia grave se presentó en 1 ( inferior al 1%) en el grupo de linagliptina frente a  12 (2%) en el de la glimepirida. De la misma forma,  el grupo de la linagliptina tuvo menos eventos cardiovasculares, 12 frente a 26 de la glimepirida; riesgo relativo 0,46, (IC 95%  0,23–0,91, p=0,0213). Con ello se muestra la bondad de la molécula a los dos años de funcionamiento y de que su asociación con MET tiene una potencia parecida a la  asociación de MET con glimepirida. Unas conclusiones a tener en cuenta.

Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial
The Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6

Sobre la rigidez de la pared arterial y la disfunción ventricular asociadas al estatus glucémico

Sobre la rigidez de la pared arterial y la disfunción ventricular asociadas al estatus glucémico

Es conocida la relación entre la glucemia y la insuficiencia cardíaca (IC). La rigidez de la pared arterial (RPA), por su parte, se  relaciona con la rigidez del ventrículo izquierdo (VI) con lo que de alguna manera contribuiría a la disfunción ventricular izquierda, tanto sistólica como diastólica, causas intrínsecas de la IC.
La IC con fracción de eyección izquierda normal (ICNFEI)  se la relaciona con la hipertensión arterial, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2). En este sentido, algún estudio muestra que hasta el 23% de los DM2 tendrían disfunción diastólica de ventrículo izquierdo (DDVI). Por otro lado, se ha demostrado que los DM2 suelen tener RPA, y  a la vez que ésta,  junto con  la rigidez del ventrículo izquierdo (RVI), se las ha relacionado con procesos fibróticos generados por la glucosilación. En este estudio se investiga la relación entre el estatus glucémico,  la RPA y los cambios asociados con marcadores de  disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo. Y secundariamente la asociación en independencia de cada una de estas variables.
De los participantes del Hoorn Study se extrajeron las medida ecocardiográficas, y de ecografía  arterial (coeficientes de distensibilidad de la carótida, braquial y femoral) correspondientes al 1999-2001 (basal) y de los años 2007-2009 (seguimiento) de 394 individuos (50-87 años) con función sistólica y diastólica VI, en principio preservada, en los cuales 87 (22%) tuvieron alteración del metabolismo glucémico (ITG) y 128 (32%) eran DM2. El estatus glucémico se valoró mediante test de sobrecarga glucémica (SOG) con 75 gr en los no diabéticos, clasificándolos en normoglucémicos o intolerantes a la glucosa (ITG) según los criterios de la OMS de 1999.
Con ello se observó que, si bien la incidencia de IC no varió entre los grupos, 23 (21%) en DM2, 15 (19%) en ITG, y 24 (15%) en normoglucémicos, los individuos con DM2 tuvieron mayor disfunción sistólica y diastólica grave de ventrículo izquierdo a los 8 años de seguimiento. La incidencia de disfunción diastólica del VI grado 2 o 3, fue mayor según el estatus glucémico, 88 (72%) en los DM2, 52 (61%) en los ITG y 55 (31%) en los normoglucemicos. En general,  la fracción de eyección del VI fue  2.98% (IC 95%, 0.45-5.51) más baja en los individuos con alteraciones glucémicas que los normoglucémicos. La presencia de ITG o la DM2, además estuvo asociada con el incremento del índice de masa del VI.
Más RPA (medida como menor distensibilidad) estuvo asociada con mayor DDVI a los 8 años de seguimiento, existiendo a la vez mayor índice de masa VI y mayor volumen de aurícula izquierda. Una asociación que no desaparecía al ajustar los datos por presión arterial media.
Concluyen que el estatus glucémico y la distensibilidad están independientemente asociadas con la DDVI grave a los 8 años de seguimiento. Así mismo, la DM2 y la RPA podrían estar relacionados con DDVI, más grave cuanto mayor fuera la RPA. Aunque la RPA pudiera preceder a la DDVI, llegarían a ser coincidentes en el tiempo. Serían independientes y probablemente generadas por diferentes vías metabólicas, señalan.


van den Hurk K, Alssema M, Kamp O, Henry RM, Stehouwer CD, Smulders YM, Nijpels G, Paulus WJ, Dekker JM.  Independent Associations of Glucose Status and Arterial Stiffness With Left Ventricular Diastolic Dysfunction: An 8-year follow-up of the Hoorn Study. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1258-64. Epub 2012 Mar 7.

Imparable incremento de la incidencia de la diabetes tipo 1 en Europa

Imparable incremento de la incidencia de la diabetes tipo 1 en Europa

Hace más de un año nos hicimos eco en el blog Qui Pro Quo de un editorial que relacionaba el riesgo de diabetes tipo 1 (DM1) de los niños con la edad de la madre, mayor riesgo cuanto mayor fuera ésta. La edad de la madre se relacionaba con mayor exposición a riesgos ambientales, no del todo conocidos, que pudieran influir en las células germinales de ésta. La realidad es que en el mismo se señalaba que además de este factor, deberían existir otros que hicieran que la DM1 en los países desarrollados se hubiera duplicado en los últimos 20 años.
La tendencia en las tasas de incidencia de la DM1 se reflejan en las publicaciones de los registros de EURODIAB en Europa y en el DIAMOND (Diabetes Mondiale- Project Group worldwide), a nivel mundial. El DIAMOND describe las tendencias en cada continente desde 1990, mostrando que en Europa ya existía la evidencia de incrementos de la incidencia de DM1 en los países de la zona central y oeste del continente, y por debajo de la edad de los 5 años, durante el período 1989-2003.  De la misma manera, análisis de registros generados en Noruega, Finlandia y Suecia  mostraron incrementos en las tasas de incidencia de DM1, menores en los 80 e incrementándose a partir de 1990,  aunque pudiéndose desacelerar, según  las  observaciones,  en cohortes a partir del 2000.
 El grupo EURODIAB mantiene registros de DM1 en niños en los países europeos desde 1989 utilizando una metodología estandarizada y validada que permite comparar las tasas de incidencia en un largo período -20 años-,  en dos mitades.
El estudio, que comentamos hoy, describe la tendencia en la incidencia de la DM1 en los últimos 20 años a partir de 23 centros EURODIAB y los compara con las tasas de incremento de éste en dos intervalos simétricos de tiempo,  períodos entre 1989-1998 y 1999-2008. Para ello, 23 centros  EURODIAB en 19 países registraron 49969 nuevos casos de DM1-insulinodependientes-  en individuos antes de cumplir los 15 años. Para calcular las tasas de incidencia se utilizaron como denominadores una población estándar consistente en igual número de niños en cada uno de los 6 subgrupos de edad  y sexo (0–4, 5–9, 10–14 años). Las tasas de incidencia se muestran según los centros en 4 quinquenios de tiempo 1989–1993, 1994–1998, 1999–2003 y 2004–2008.
El método de análisis de regresión de Poisson confirmó que existía significación estadística en el incremento de tasas estandarizadas de cada uno de los centros y en los 4 períodos de tiempo, con la excepción de Cataluña (España). Las dos mitades del período mostraron tasas de incremento medio similares, de 3.4% y 3.3% respectivamente, aunque existieron diferencias entre 9 de los 21 registros, cinco mostraron incrementos en la incidencia en la primera mitad y cuatro en la segunda.
Concluyen que las tasas de  incidencia de DM1 en niños continua incrementándose en Europa con una media de 3-4% anual, aunque este incremento no puede afirmarse que sea uniforme, mostrando períodos con mayor o menor aceleración según los registros. En todos los registros, menos uno, mostraron incrementos de la incidencia con significación estadística. Este comportamiento lo achacan a que el riesgo de exposición difiere en el tiempo según los países Europeos.

Edwin A M Gale. Maternal age and diabetes in childhood The higher risk of type 1 diabetes in the offspring of older mothers is well known but still unexplained. BMJ 27 february 2010 Volu mMe 340.  


Patterson CC, Gyürüs E, Rosenbauer J, Cinek O, Neu A, Schober E, Parslow RC et al. Trends in childhood type 1 diabetes incidence in Europe during 1989-2008: evidence of non-uniformity over time in rates of increase. Diabetologia. 2012 May 26. [Epub ahead of print]

La insulina glargina y el estudio ORIGIN

La insulina glargina y el estudio  ORIGIN
La glucemia es un factor independiente de riesgo cardiovascular, por ello todo lo que se haga por ajustarla a los objetivos que propugnan las Guías de Práctica Clínica (GPC) disminuirá de alguna manera este riesgo. La utilización de insulinas basales (IB) ayuda a mantener la glucosa basal (GB) en estos objetivos, por lo que de alguna manera ayudaría a disminuir los eventos cardiovasculares (ECV), sin embargo esto no ha sido probado; más al contrario en algún estudio el ajuste intensivo aumentó la mortalidad (ACCORD), habida cuenta el riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, el seguimiento del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostró una reducción del 15% en infarto agudo de miocardio (IAM) y un 13% en la mortalidad de diabéticos recién diagnosticados, lo que sugeriría que la insulina en último término, al ayudar a normalizar la glucemia, ayudaría a disminuir los ECV incidentes.
Para estudiar esta hipótesis se utilizó el  Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial. Un estudio realizado 2x2,  en un brazo,  insulina glargina (IG)  con objetivo glucémico de ≤95 mg/dl  en individuos mayores de 50 años con prediabetes (PD) o diabetes (DM) incidente con otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), frente a un tratamiento convencional según Guía Clínica local; y en el otro, ácidos grasos omega 3 frente a placebo. Este último estudio se publica separadamente.
Los objetivos primarios fueron IAM, accidente vásculo-cerebral no fatal (AVC), o muerte cardiovascular (MCV) y secundarios compuestos por estos más revascularización, hospitalización por insuficiencia cardíaca, además de resultados microvasculares y casos incidentes de DM2 (en aquellos con PD).
Se enrolaron a 12 537 individuos con una media de edad de 63.5 años (35% mujeres) de 40 países, excluyendo a 75, y con un seguimiento medio de 6.2 años (5.8-6.7). Al año, el 50% del grupo de la IG tuvo una GB ≤95 mg/dl  que se mantuvo en el tiempo.
Tras el seguimiento de 6,2 años las tasas de los objetivos primarios fueron similares entre el grupo de la  IG (2.94 /100 personas/año) que en el grupo del tratamiento convencional (2,85/100 personas/año), teniendo un hazard ratio (HR) 1.02 (IC 95%  0.94-1.11; P = 0.63). De igual forma,   las tasas de los objetivos secundarios fueron las mismas en el grupo de  IG (5.52 /100 personas/año) que en aquellas del tratamiento convencional (5.28/100 personas/año), presentando una HR 1.04 (IC 95%  0.97-1.11; P = 0.27). En cuanto a los nuevos casos de DM2 tres meses después de acabar el estudio fue del 30% vs 35% de un grupo frente a otro, en los  1456 participantes sin DM2 previa, odds ratio (OR) 0.80 (IC 95% 0.64 - 1.00; P = 0.05). En cuanto a las hipoglucemias se encontró  1.0 vs 0.3 personas/año en ambos grupos. El peso medio se incrementó en 1.6% en el grupo de la IG frente a una caída de 0,5 kg en el grupo estándar. No hubieron diferencias significativas en las tasas de cáncer, HR, 1.00 (IC 95% 0.88- 1.13; P = 0.97). Por lo que, concluyen que manteniendo el objetivo glucémico durante más de 6 años, la IG tiene un efecto neutral en los objetivos cardiovasculares y en el cáncer. Y aunque reduce los nuevos casos de DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia y modestamente peso. Las conclusiones de alguna manera son buenas noticias para la IG.

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

Sobre la prediabetes y el riesgo de accidente vasculocerebral

Sobre la prediabetes y el riesgo de accidente vasculocerebral

Sobre la prediabetes (PD) ya hablamos hace poco, y comentamos como con el cambio del intervalo diagnóstico de la American Diabetes Association (ADA) en el 2003 de 110-126 a 100-126 mg/dl en la glucosa basal alterada (GBA) hizo que la prevalencia de PD se disparara hasta tasas del 35% en USA, tres veces la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2).
Sea como fuere, la realidad es que la PD comparte los mismos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que la DM2 lo que le haría tener mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en general. Este trabajo trata de determinar si presentar PD aumentaría el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC) y si esta relación varía según el límite diagnóstico de GBA en la PD.
En el blog amigo Qui pro quo, ya señalamos como en la DM2  el riesgo de AVC isquémico ajustando por FRCV   aumenta de forma continua con la duración de la DM2, triplicándose cuando la duración de esta es mayor de 10 años, según un reciente estudio publicado en Stroke.
Con respecto a la PD, y para determinar el riesgo de AVC  en el PD se hizo una búsqueda en PubMed, Embase,  y la Cochrane Library  desde el año 1947 hasta 2011,  sobre estudios de cohortes o ensayos clínicos prospectivos con criterios específicos. En éstos se definió a la PD como una GBA, tanto de 100-125 mg/dl, como de 110-125 mg/dl, o una intolerancia a la glucosa (ITG), como una glucemia (GLU) tras un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG)  a las dos horas de entre 140-199 mg/dl. Los grupos de referencia mostraron una GLU  basal (GB) inferior a 110 o a 100 mg/dl, o a 140 mg/dl a las dos horas de la SOG.
De los 62 artículos encontrados al final quedaron 15 cohortes prospectivas  y 760 925 individuos, sobre los que se hizo un metaánalisis, que evaluó mediante un modelo de efectos aleatorios y en subgrupos, el riesgo de padecer AVC en individuos con PD. En 8 estudios la PD se definió como GBA entre 100-125 mg/dl, y  en estos no se encontró  aumento alguno de riesgo de AVC, tras ajustarlo por FRCV,  RR 1.08, (IC 95%  0,94- 1.23; P=0.26). En los 5 estudios en los que la PD se definió como GBA 110-125 mg/dl, el incremento relativo de riesgo fue del  1.21, (IC 95%, 1.02 -1.44; P=0.03), aunque existió una cierta heterogeneidad entre los estudios. En los 8 estudios en los que se combinó la información de la ITG con la de la GBA, el incremento de riesgo para AVC, tras ajustarlo por FRCV, no varió excesivamente, siendo del 1.26, (IC 95%, 1.10-1.43; p inferior a 0.001). Y de la misma forma, cuando en los estudios se descartaron los individuos DM2 no diagnosticados, quedando solo ITG, o ITG junto con GBA, el riesgo se mantuvo en 1.20, (IC 95%,1.07 -1.35; P=0.002).
Si nos ceñimos al intervalo entre 100 y 109 mg/dl, intervalo de discordia entre las distintas definiciones, no se encontró aumento relativo del riesgo de AVC, RR  0.94, (IC 95%, 0.73 -1.20; P=0.61).
Concluyen que los distintos subgrupos correspondientes al concepto de PD están asociados con un modesto aumento en el riesgo de AVC, que no puede sustraerse de la influencia de factores confusionales.


Lee M, Saver JL, Hong KS, Song S, Chang KH, Ovbiagele B.  Effect of pre-diabetes on future risk of stroke: meta-analysis. BMJ. 2012 Jun 7;344:e3564. doi: 10.1136/bmj.e3564.

Pocas evidencias de que el control intensivo de la glucemia influya en la enfermedad renal

Pocas evidencias de que el control intensivo de la glucemia influya en la enfermedad renal

Está ampliamente demostrado la relación entre el mal control glucémico y las  complicaciones microvasculares, tanto en retinopatía como en nefropatía. En este aspecto el control glucémico intensivo, como han demostrado estudios recientes, y que ya hemos comentado, es capaz de reducir la microalbuminuria (objetivo intermedio), si bien es cierto que no queda del todo claro su influencia en resultados finales renales, tal es el caso del filtrado glomerular. Aun así, las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan, a pesar de lo limitado de la evidencia, mantener objetivos metabólicos en HbA1c inferiores al 7% en la prevención de la enfermedad renal.  El  National Kidney Foundation Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines y el  Clinical Practice  Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease, del 2007, junto con las recomendaciones de la American Diabetes Association del 2012 van en este sentido.  Sin embargo, el problema que subyace, y del que se hacen eco, es que intensificando el control glucémico podemos aumentar el riesgo de muerte hasta un 22% en determinados pacientes (estudio ACCORD) o no mejorar el riesgo cardiovascular (RCV). De ahí que se propusieran estudiar mediante toda la evidencia hasta la fecha y en forma de metaanálisis si el control intensivo glucémico estaba asociado con beneficios renales clínicamente relevantes.
Se hace una búsqueda en  MEDLINE, EMBASE, y en la Cochrane Central Register of Controlled Trials desde enero del 1950 al 31 de diciembre del 2010. identificando  ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparen los efectos de control intensivo glucémico con el convencional y su efecto sobre los objetivos renales intermedios (micro y macroalbuminuria) y  los eventos renales en el DM2 (insuficiencia renal crónica, creatinina, enfermedad renal terminal, muerte por enfermedad renal). El metaanálisis incluyó a 7 ECA y 28 065 DM2, con seguimientos entre 2 y 15 años, existiendo diferente niveles en los objetivos del control intensivo de la HbA1c, yendo desde el 7,1% al  menos del 6% en el ACCORD. Comparando el tratamiento metabólico convencional con el intensivo se reduce el riesgo de microalbuminuria, tasa de riesgo (RR), 0.86 (IC 95%, 0.76-0.96) y de  macroalbuminuria RR 0.74 (IC 95%, 0.65-0.85), no influye en los niveles de creatinina sérica, RR 1.06 ( IC 95% 0.92-1.22), o muerte por enfermedad renal, RR 0.99 (IC 95%, 0.55-1.79), pero levemente en la  enfermedad renal terminal  RR 0.69 (IC 95% 0.46-1.05).
Este metaanálisis muestra que las diferencias (a veces importantes) entre el tratamiento convencional y el intensivo se asocian con beneficios sensibles en la micro y macroalbuminuria, sin embargo no están en consecuencia con los resultados finales en relación con la incidencia acumulada  en los niveles de creatinina (inferior al 4%), enfermedad renal terminal (inferior al 1,5%), y muerte por enfermedad renal (inferior al 0,5%).
Concluyen por tanto,  que en el tiempo en que se desarrollaron estos ECA (insuficiente a todas luces)  el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de micro y de macroalbuminuria pero falta evidencia de que pueda reducir las consecuencias finales  a nivel  renal. En mi opinión  el tiempo necesario para producir o prevenir una lesión renal es  mayor que el de estos metaanálisis al tiempo que la evolución de las lesiones renales en pacientes evolucionados con alto RCV  dificulten la consecución de los resultados. Solo los pacientes  del UKPDS fueron recién diagnosticados de DM2  en  este metaanálisis,  aunque  tampoco estos previnieron la enfermedad renal terminal, a pesar de largo del seguimiento.

Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR  .Role of Intensive Glucose Control in Development of Renal End Points in Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysisIntensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):761-9.

Estatinas en prevención primaria en pacientes de bajo riesgo

Estatinas en prevención primaria en pacientes de bajo riesgo

El año pasado subimos un post en relación a un metaanálisis publicado en  CMAJ sobre la eficacia de las estatinas en individuos de bajo riesgo cardiovascular.  Hoy subimos otro en el mismo sentido y esta vez de Lancet, a raíz de otro  metaanálisis del Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT). En este incluye a los participantes de 22 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) comparando individuos en tratamiento con estatinas frente a controles. Previamente el CTT ya había publicado los datos de 21 ECAs  y  170 000 individuos con tratamiento mediante estatinas frente a control  y 5 ECAs de trataminento intensivo frente a menos intensivo. En éstos, una disminución de 1.0 mmol/l de las LDL-colesterol (LDL-c) iba aparejada con una reducción  proporcional de los eventos cardiovasculares (ECV), tipo muerte coronaria (MC), IAM no fatal (IAM), revascularización coronaria o accidente vasculocerebral (AVC). Conclusiones, que iban en la línea de otros estudios observacionales que mostraban una relación continua entre el riesgo coronario (RC) y las concentraciones de colesterol (Col), y que mayores reducciones de las LDL-c (regímenes intensivos) tenían aun mayor efecto sobre el RCV.  En esos análisis, aunque  la reducción de las LDL-c en individuos sin historia de ECV reducía el riesgo de ECV hasta en 1/5, dejaba abierta la discusión sobre los beneficios de éstas en prevención primaria. Una cuestión importante, porque la mitad de todos los ECV se dan en individuos con bajo RCV, apuntan.
En general, estos CTT mostraban que la terapia mediante estatinas no tenía efectos en la mortalidad no CV, ni en la incidencia de cáncer, aunque podría   tener alguna repercusión en  la miopatía, la alteración hepática, la incidencia de diabetes, y en el riesgo de hemorragia intracerebral (sin significación estadística), de lo que ya hemos hablado.
Esta entrega del CTT incluyó los ECAs hasta junio del 2011 que cumplieran tres criterios: 1.- que incluyera al menos una sola intervención que permitiera disminuir las LDL-c; 2,- Sin factores de confusión con respecto a la intervención, y 3,- que incluyeran al menos 1000 participantes durante una duración de 2 años. Se reclutaron, por tanto,  a 22 ECAs en tratamiento con estatinas vs control, con 134.537 participantes, una diferencia media de LDL-c de 1,08 mmol/l y un seguimiento medio de 4,8 años. Y, a la vez,  5 ECAs en tratamiento intensivo frente a tratamiento  menos intensivo, con 39 612 participantes, con una diferencia media de LDL-c de 0,51 mmol/l y 5,1 años de duración media. Los participantes fueron separados en 5 categorías, según RCV a los 5 años del grupo control (o sea, o no tratamiento con estatinas, o tratamiento no intensivo): inferior a 5%, de ≥5% a menos del 10%, de ≥10% a  menos del 20%, de  ≥20% a  menos del 30%, y ≥30%, y en cada categoría se estimó la reducción de la tasa de riesgo (RR) por cada reducción de  1.0 mmol/L LDL c.
En general, según este metaanálisis por cada  1.0 mmol/l de reducción del LDL-c se reduce el riesgo de ECV un RR 0.79, (IC 95% 0.77–0.81), independiente de la edad, sexo...Sorprendentemente la reducción de ECV fue parecida tanto en las categorías de riesgo bajo como en las de alto riesgo, así el RR por cada 1.0 mmol/l de reducción del LDL-c  del más bajo a más alto riesgo, fue: 0,62 [IC 99%, 0,47–0,81],  0,69 [IC 99%, 0,60–0,79],  0,79 [IC 99%, 0,74–0,85],  0,81 [IC 99% ,  0,77–0,86],  y 0.79 [IC 99%,0,74–0,84]; tendencia p=0,04.  Existiendo reducciones significativas en las dos categorías más bajas en eventos coronarios:  RR 0.57, (IC 99%, 0.36–0.89), p=0.0012, y  0.61, (IC 99%, 0.50–0.74), (p inferior a 0.0001),  y en las  revascularizaciones coronarias, RR 0.52, (IC 99% 0.35–0.75), y  de 0.63, (IC 99%, 0.51–0.79); ambos  p inferior a 0.0001. Para AVC por cada  1.0 mmol/l de reducción del LDL-c  la reducción del riesgo en individuos de menos del 10%  a los 5 años redujo el riesgo de AVC 0.76, (IC 99%  0.61–0.95, p=0.0012) similar en categorías con riesgo mayor  (tendencia p=0,3).
Concluyen, que si bien, en  general,  la reducción de riesgo fue de alrededor del 20%, RR 0,79, (IC 95%, 0.77–0.81), la reducción 1.0 mmol/l  del LDL-c   en individuos con un riesgo a los 5 años inferior al 10%  produciría una  reducción de ECV de cerca de un 11 por 1000 en 5 años; lo que aún siendo pequeño,  no es baladí, y confirmarían el valor de las estatinas en prevención primaria.
El tema lógicamente queda dentro de  la coste-eficacia de estos fármacos y sus posibles efectos adversos, de manera que tiene que ver con los riesgos absolutos y su manera de representarlos en forma de número de individuos a tratar (NNT) para evitar un ECV o producir un efecto secundario (NND). En este sentido, si tenemos en cuenta que 6 o 15 ECV se prevendrán por cada 1000 individuos durante 5 años en las dos categoría más bajas, el NNT sería de 167 y de 67 individuos durante este tiempo para prevenir un evento,  lo que comparan -en el editorial adjunto- a los NNT del tratamiento de la hipertensión arterial leve, algo, por otro lado, comúnmente aceptado. El tema se agrava cuando en ciertas sociedades occidentales y a partir de los 50 años, la mayoría de la población tiene un riesgo de ECV a los 5 años superior al 10%, lo que podría llevar a administrar estatinas exclusivamente por la edad, afirman.


Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B. Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. .CMAJ. 2011 Oct 11. [Epub ahead of print]

Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboratio. www.thelancet.com Published online November 9, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61350-5


Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. www.thelancet.com Published online May 17, 2012 DOI:10.1016/S0140-6736(12)60367-5

Más sobre la pioglitazona y el cáncer de vejiga

Más sobre la pioglitazona y el cáncer de  vejiga

La  última de su familia y la única en la zona Europea, la pioglitazona (PIO), sigue estando en el candelero. Siendo un buen fármaco en la reducción de la HbA1c, con un mecanismo fisiopatológico muy efectivo y con la diferencia con su hermana la rosiglitazona (RO) -ya retirada en Europa, no así en EEUU- de disminuir los eventos cardiovasculares de los individuos diabéticos tipo 2 (DM 2) que la utilizaban, tiene un preocupante efecto secundario. Era conocida  como en la RO, la posibilidad de aumentar el peso y de precipitar insuficiencias cardíacas, sin embargo, a diferencia con su compañera, desde  el clásico Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive) existía  la sospecha de que podía aumentar el riesgo de cáncer de vejiga (CaV) en el grupo de la PIO (14 v 6 casos, p = 0,069). A partir de aquí, los datos preliminares de un estudio de la vigilancia de la  US Food and Drug Administration (FDA) no encontraron asociación, pero sí un exceso de riesgo del 40% en aquellos DM2 que utilizaron la PIO más de 24 meses, como ya hemos comentado en otros post. Pero,  hubo un significativo incremento del riesgo en una cohorte francesa  que propició la suspensión de la venta de esta molécula en este país,  aunque la  European Medicines Agency (EMA) decidiera mantenerla en el mercado dado su balance riesgo-beneficio, hasta ese momento positivo. La FDA , por su parte, la mantuvo añadiendo advertencias sobre el posible riesgo de CaV, en la monografía del producto. Otros estudios no han llegado a encontrar asociación significativa entre la PIO y el CaV. Por ello se plantearon en United Kingdom  -UK- estudiar la asociación entre la PIO y el CaV en un estudio de base poblacional utilizando la base de datos del  “UK general practice research database”, la mayor – apuntan- base de datos del primer nivel asistencial, del mundo,  que contiene el historial clínico de más de 10 millones de personas de más de 600 consultas médicas representativas de la población de UK. Se identificaron, para ello, los DM2 a los que se les prescribió andiabéticos orales  (ADO) durante al menos un año entre enero del 1988 y el 31 de diciembre del 2009. Se trató por tanto, de un estudio caso-control sobre una cohorte retrospectiva en los que se identificó los casos de CaV ocurridos durante este tiempo que fueron comparados con 20 controles (sin antecedentes de CaV) correspondientes al año de nacimiento, año de introducción en la cohorte, sexo,…
En esta cohorte (241 111) se incluyeron a 115 727 DM2 con ADO (sin tratamiento con insulina), con una media de edad de  64.1 (DS 12.0) años y un seguimiento medio de 4.6 (DS 3.6) años.
La duración media con PIO fue de  2.2 (DS 1.5) años,  parecida a la RO 2.3 (DS 1.5). Los  470 CaV diagnosticados en las  526 559 personas/año de seguimiento arrojó una tasa global incidencia de 89.4 casos/100 000 personas y año, mientras la misma correspondiente a la población de UK en 2008 fue de 73/100 000, en mayores de 65 años.
A los 376 CaV diagnosticados durante al menos un año de seguimiento se les aparejaron 6699 controles, por lo que se observó que la utilización de PIO se asoció con un incremento de la tasa de CaV del 1.83 (IC 95%, 1.10-3.05), que se incrementó según el tiempo de uso de la misma. En intervalos superiores a 24 meses la tasa de riesgo (TR) de CaV se incrementó a 1.99 (IC 95%, 1.14-3.45), al tiempo que dosis acumuladas de PIO se asociaron con TR 2.54 (IC 95% 1.05 -6.14).
En resumidas cuentas,  que el uso exclusivo de PIO se asoció con un incremento de un  83% en las tasas de CaV, que correspondió a una diferencia absoluta ajustada de 74 casos por 100.000 personas/año (IC 95%  9-140), un efecto que no se observó con la RO.  Se concluye que la utilización de PIO se asocia con un incremento del riesgo de CaV en personas con DM2.

Azoulay L, Yin H, Filion KB, Assayag J, Majdan A, Pollak MN, Suissa S. The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study. BMJ. 2012 May 30;344:e3645. doi: 10.1136/bmj.e3645.

Prediabetes, síndrome metabólico y riesgo cardiovascular

Prediabetes, síndrome metabólico y riesgo cardiovascular

El principal riesgo de debutar como diabético tipo 2 (DM2) es presentar una prediabetes (PD) previa. Al mismo tiempo la PD  aumenta el riesgo cardiovascular (RCV) al estar enmarcada en el concepto del síndrome metabólico (SM). El documento que comentamos revisa la patogénesis y los criterios diagnósticos de PD y su relación con las complicaciones micro y macrovasculares.
La azarosa historia del término PD deriva históricamente de aquellas mujeres con historia de diabetes gestacional (DG) o de aquellos individuos con antecedentes familiares de DM2. Sin embargo, en  1980  la OMS (Organización Mundial de la Salud) descartó este término para evitar alarmar innecesariamente a los individuos, que aunque en el límite,  no cumplían con los criterios diagnósticos de DM2. Será en el 2005, cuando la American Diabetes Association (ADA) lo rescata para poder incluir en éste a los conceptos de “glucosa basal alterada” (GBA) e “intolerancia a la glucosa” (ITG) y a ninguna situación más. Tres años después, la OMS (2008)  nuevamente repudia el término y recomienda hablar de “hiperglucemia intermedia” (HGI), aunque el ADA continuó utilizando el término de PD para definir a la GBA y la ITG y al intervalo de HbA1c entre 5,7-6,4%. La crítica principal que se le hace a la PD es que este término no incluya a otros estados que pueden conducir a la DM2, tales como la historia familiar, el SM ,…y yo hablaría, de la DG. Como contrapartida el término PD  incluye a individuos con GBA o ITG que nunca  llegan a ser  DM2, por lo que el término de PD, en estos casos, falla rotundamente. Es por esto, que la OMS promociona el término de HGI. Otro término utilizado es el de diabetes límite (borderline), aunque no está aceptado. Por tanto, PD sería sinónimo a  HGI, al que recientemente  el ADA  añadió los límites aportados por los nuevos criterios diagnósticos proporcionados por la HbA1c.
Como señala el documento, existen dos defectos metabólicos en el DM2, la insulinoresistencia (IR) y la deficiente secreción de insulina (DSI) y ambos, con diferente presencia, se encuentran en la patogénesis de la PD. En este aspecto, la ITG, cuyo trastorno metabólico se encuentra a nivel periférico combinado con una deficiente secreción insulínica, presenta  GB inferiores a 100 mg/dl pero tras un test de sobrecarga oral glucosa (SOG) a las 2 horas muestra una  glucemia (GLU) que se encuentra entre 140-199 mg/dl. Esta entidad, epidemiológicamente no aumentaría el riesgo microvascular. Según la NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), supondría una prevalencia en EEUU del 13,8% (mayores 20 años), aumentando con la edad. El problema del diagnóstico de  la ITG es que la SOG es escasamente reproductible, como hemos visto en otros post.
La  GBA, por su parte, introducida por el ADA en el 1997, se encontraría primariamente en el intervalo entre 110-125 mg/dl; pero  este mismo organismo cambió su definición en el 2003 ampliando el intervalo a 100-125 mg/dl.  El cambio de intervalo se justificó en principio por el riesgo aumentado de conversión a DM2 entre 100-110  mg/dl, porque así se aumenta la sensibilidad y especificidad predictiva de DM2 en este intervalo, y porque así se igualarían las prevalencias de ambos estados PD (ITG y GBA), evitando la necesidad de la SOG.  Sin embargo,  la realidad fue distinta, y  la prevalencia de ésta en EEUU del 6,9% (mayores de 20 años) con la primera definición pasó al  25,7% con la segunda, más del doble que la ITG,. según comentan. La crítica que surgió con el cambio de límites fue el incremento en la medicalización de la sociedad, cuando  el riesgo de conversión a DM2 del intervalo 100-110 mg/dl es extremadamente pequeño en comparación con el 110-125 mg/dl.
Por otro lado, está comprobado que las personas con PD pero con ambas situaciones juntas (GBA+ITG) tendrían mayor riesgo de debutar como DM2.
La HbA1c en el diagnóstico de la DM2, como hemos comentado en otras ocasiones, se introdujo en el 2009 por el ADA,  la International Diabetes Federation (IDF), y la  European Association for the Study of  Diabetes (EASD), dadas las ventajas de este parámetro frente a la GB, fijando el 6,5% como el límite diagnóstico de DM. Sin embargo, la OMS advirtió que  la HbA1c no servía para identificar la PD, pues no existían suficientes evidencias. Con todo, si bien en un principio el comité de expertos del ADA/IDF/EASD  especuló con el rango entre 6-6.5%, finalmente se propuso como PD entre 5,7-6,4%  en correspondencia con los datos epidemiológicos provenientes del NHANES estadounidense. No es menos cierto que existen estudios que sugieren que para llegar al diagnostico de PD se precisaría la SOG, como otros que muestran las importantes discordancias que existen entre los niveles de la GB y de la HbA1c, lo que haría que muchos individuos fueran catalogados de PD dependiendo de la prueba que se utilizara.  Aún así, teniendo en cuenta que la HbA1c sería el indicador que mejor integraría los niveles de la GLU al cabo del tiempo, los errores de clasificación de PD serían más frecuentes utilizando solo la GB, apuntan.
Otro tema es la relación entre la PD y el SM, pues una de las premisas para la definición del SM es que tenga unos niveles elevados de GB.
En fin, un tema amplio y muy interesante. Un documento que hay que tener para comprender exactamente la historia de la PD, del SM y su interacción con las complicaciones y el riesgo cardiovascular. Realmente recomendable. Un documento para guardar.

Grundy SM. Pre-diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2012 Feb 14;59(7):635-43.

Nueva Guía para el manejo de las infecciones del pie diabético de la Infectious Diseases Society of America

Nueva Guía para el manejo de las infecciones del pie diabético de la Infectious Diseases Society of America

La nueva Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Infectious  Society of America Clinical Practice (IDSA) para el tratamiento de las infecciones del pie del individuo diabético (DM), que recientemente se ha publicado, vuelve a hacer hincapié en que el tratamiento precoz y multidisciplinar de las infecciones del pie diabético (PD) reduce el riesgo de amputación. Esta nueva entrega es una actualización de una anterior publicada en el 2004. La importancia de esta GPC es que los DM suponen las ¾ partes de las amputaciones no traumáticas y que la úlceras en los pies de los DM son la causa subyacente del 85% de estas actuaciones quirúrgicas.
La irremediable y peligrosa asociación entre neuropatía y vasculopatía, bases del PD son la causa de alteraciones de la circulación sanguínea y de la sensación dolorosa que provocan con mayor probabilidad ulceras y ampollas en los pies. Lesiones que de no ser correctamente tratadas puede llevar a la amputación de la extremidad. Como señalan, un cuarto de los DM tendrán úlceras en los pies en algún momento de su vida, que de no tratarse adecuadamente podrán ser causa de infección de la extremidad, y en el peor de los casos, llevar a la amputación. Infecciones que proponen tratar de manera  precoz y agresiva mediante antibiótico y cirugía con las que  evitar la necrosis tisular y la osteítis intercurrente. Las infecciones importantes del pie pueden requerir desde  la amputación del dedo, del pie a  parte de la extremidad, de ahí el abordaje multidisciplinar (médicos AP, podólogos, vasculares...)
Consideran que existe infección en las úlceras del pie si además de inflamación se dan dos o más signos, como, enrojecimiento, calor, hinchazón y entumecimiento. Ante ello el tratamiento debe ser inmediato con antibióticos en todos los casos. En caso contrario, o sea en úlceras no infectadas, los antibióticos no están indicados.
En las úlceras infectadas puede iniciarse un tratamiento antibiótico empírico según la severidad y sospecha de gérmenes implicados (de amplio espectro en infecciones graves),  pero debe practicarse un cultivo del fondo de la herida con la que identificar las bacterias  y conseguir un antibiograma,  a la vez que  pruebas de imagen para descartar una osteomielitis subyacente. Lo habitual en las úlceras infectadas es que sean polimicrobianas con cocos aerobios Gram positivos del tipo estafilococo; aunque en las úlceras crónicas pudiera haber también bacilos Gram negativos. Tratamiento empírico contra la  Pseudomonas aeruginosa no se precisa, según indican, salvo en pacientes con factores de riesgo o con cultivo positivo. Los bacilos anaerobios pudieran encontrase también en úlceras isquémicas o necróticas.
La antibioterapia debe continuarse hasta la resoluciòn de la infección, pero no hasta la curación de la úlcera, habitualmente 1-2 semanas en infecciones moderadas y 2-3 semanas en infecciones graves.
Además de la antibioterapia deberán desbridarse los tejidos, retirar los restos necróticos y aplicar apósitos ad hoc.  La presión de los apósitos  no debe  impedir la adecuada circulación sanguínea necesaria para la resolución de la úlcera. Tras el desbridamiento, sugieren que debe volverse a practicar otro cultivo. Si existieran signos de isquemia debería remitirse el paciente para cirugía de revascularización.
Si la infección es grave, con signos generales, el paciente debe ser remitido directamente al hospital y ser ingresado.

Benjamin A. Lipsky, Anthony R. Berendt, Paul B. Cornia, James C. Pile, Edgar J. G. Peters, David G. Armstrong, et al. Executive Summary: 2012 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infections.
Clin Infect Dis. (2012) 54 (12): 1679-1684.