El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

Era conocido por la experimentación en modelos animales (en ratones) que ciertos fármacos antihipertensivos que bloquean los canales de calcio, como el verapamilo, eran capaces de reducir la expresión de la proteína que interaccionaba con la  tioredoxina incrementando la supervivencia de las células beta-pancreáticas y revertiendo la diabetes tipo 1 (DM1) en dichos animales. Faltaba  saber si esta acción en roedores podría ser extrapolable a pacientes humanos con DM1.
Para ello se hizo un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 26 adultos (Fase II de la investigación)  que recientemente habían sido diagnosticados de DM1 (dentro de los últimos 3 meses) con la que evaluar la eficacia y seguridad de  la utilización oral del verapamilo añadido durante 12 meses al tratamiento con insulina (INS). Al inicio las necesidades de INS medias en ambos grupos fueron de 0,26 U/kg/día.
Los datos mostrados, se refieren a una carta clínica (Fase II), que aunque son referidos a pocos pacientes, son significativos, y merecen comentarse.
Se distribuyeron a 11 individuos en el grupo de verapamilo (120 mg/dl hasta un máximo de 360 mg/dl, si se toleraba) y a 13 en el grupo placebo y fueron seguidos durante un año. Se les determinó como objetivo primario la función beta-pancreática externa mediante la determinación en el test de tolerancia a la ingesta, la curva debajo del péptido-C al inicio, a los tres meses y a los 12 meses de seguimiento.
Según éste, y tras hacer los ajustes pertinentes según diferencias en el péptido-C al inicio, el péptido C estimulado fue significativamente mayor en el grupo del verapamilo (p  0,0334)  en comparación con el grupo placebo (p  0,0377) a los tres meses y al año de seguimiento. Del mismo modo con respecto al inicio las determinaciones a los tres y 12 meses mostraron que el grupo del verapamilo (p  0,0491) mantuvo un más alto porcentaje de péptido-C estimulado debajo la curva en comparación con el grupo placebo (p 0,0451). 
La tolerancia del verapamilo (el único efecto secundario fue el estreñimiento, no produjo arritmias ni bradicadia, ni hipotensiones) fue buena en relación al placebo al tiempo que se reducían las necesidades de unidades de INS (a los 12 meses se aumentaron en un 27% en el grupo del verapamilo frente a un 70% del grupo placebo, p 0,0312) y se presentaban por ello, probablemente,  menos hipoglucemias (glucemias  ≤ 40 mg/dl, 0,5 eventos por mes en el grupo de verapamilo frente a 2,7 del grupo placebo, p 0,0387) .
Concluyen que la adición de una dosis diaria de verapamilo podría ser efectiva a la vez que segura para mejorar las función endógena de las células beta-pancreáticas, reducir las necesidades de INS y los episodios de hipoglucemia en pacientes adultos recientemente diagnosticados de DM1. Este fármaco sería el primero que demostraría clínicamente que es capaz de preservar la función beta-pancreática en pacientes con DM1 recién diagnosticada.
Este ECA confirmaría unos resultados aportados por el mismo equipo de investigadores en el 2016 sobre un estudio observacional  en humanos con DM1 y DM2 que sugería que la ingesta de verapamilo reduce los niveles medios de glucosa plasmática en ayunas.
Con todo, el verapamilo en la actualidad no tiene la indicación aprobada por las agencias internacionales (FDA…)  de mejorar la función betapancreática por lo que no puede ser recomendada para esta indicación.

Ovalle F, Grimes , Xu G1, Patel AJ, Grayson TB, Thielen LA, Li P, Shalev A. Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes. Nat Med. 2018 Aug;24(8):1108-1112. doi: 10.1038/s41591-018-0089-4. Epub 2018 Jul 9.

Existe una leve asociación de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y la enfermedad inflamatoria intestinal

Existe una leve asociación de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y la enfermedad inflamatoria intestinal

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (iDPP-4) se están convirtiendo en la primera familia farmacológica junto con la metformina (MET) en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2). Tienen una buena efectividad en el descenso de la HbA1c, buena tolerancia, sin riesgo prácticamente de hipoglucemias y de aumento de peso corporal y un buen comportamiento cardiovascular (CV), tal como hemos visto en otros post. Los efectos secundarios no CV son escasos. Hoy traemos aquí un efecto secundario infrecuente o hipotético pero que hay que tener en cuenta ya que fisiopatológicamente estaría relacionado con su acción fisiológica en diferentes tejidos del cuerpo humano incluidas las acciones inmunológicas, las que podrían relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que es el tema que nos ocupa.
En modelos animales (roedores) los iDPP-4 reducirían la actividad de la EII, al tiempo que en humanos con EII los niveles de DPP-4 estarían más bajos que en los controles sanos. Unas concentraciones más bajas que se relacionarían inversamente con la actividad de la enfermedad, si bien es cierto que no se conoce el alcance de su participación como causa  o consecuencia de la misma.
El estudio que presentamos, observacional, va en este sentido, investigar la asociación entre la utilización de los iDPP-4 y la incidencia de la EII. Determinar si los iDPP-4 estarían asociados con la incidencia de la EII en una población de pacientes con DM2. Para ello se utilizaron los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de la Atención Primaria (AP) del Reino Unido (UK). Una base de datos que proporciona información demográfica, de estilos de vida, de prescripción y de diagnósticos de más de 15 millones de pacientes de más de 700 consultas médicas de AP. Unos datos que conforman una cohorte de 141.170 pacientes con DM2 mayores de 18 años con tratamiento reciente con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre enero del 1988 y diciembre del 2016 y representativos de la población de UK.
Se procesó la información según tasas de riesgo (hazard ratios ajutados –HR) de incidencia de EII asociada al consumo de iDPP4 a nivel global y según duración (tiempo) de consumo acumulada  según un modelo estadístico de modelos aleatorios proporcionales Cox. Además se comparó con la utilización de otros ADNI según tiempos de latencia,…
Según esto en 552.413 personas/año de seguimiento se identificaron 208 casos incidentes de EII (tasas bruta de incidencia de 37,7 (IC 95% 32,7-43,1) por 100.000 personas y año.
Globalmente la utilización de los iDPP-4 se asoció a un incremento del riesgo de presentar la EII, HR 1,75 (95% 1,22 -2,49), o 53,4 frente a 34,5 casos por 100.000 personas/año. 
Los HR se incrementaron gradualmente con el tiempo de utilización, alcanzando un pico a los 3-4 años HR 2,90 (IC 95% 1,31- 6,41) para a partir de entonces reducirse a HR 1,45 (IC 95% 0,44 a 4,76).
Concluyen de que se trata el primer estudio observacional que evalúa la utilización de los iDPP-4 y el riesgo asociado a presentar EII y que por ello sus resultados precisan ser confirmados con posteriores estudios, habida cuenta los pocos eventos analizados y los amplios intervalos de confianza; aunque ello no quita que debamos ser conscientes de esta posible asociación, pues según este análisis los iDPP-4 se asociarían con un aumento global de un 75% en el riesgo relativo de presentar EII (básicamente colitis ulcerosa), aunque el riesgo absoluto es muy bajo. Una asociación que es más elevada los primeros 4 años para después reducirse.


Abrahami D, Douros A, Yin H, Yu OHY, Renoux C, Bitton A, Azoulay L. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. BMJ. 2018 Mar 21;360:k872. doi: 10.1136/bmj.k872.

Muy malos datos sobre la seguridad de las Sulfonilureas, ¿Qué nos justifica seguir utilizándolas?

Riesgo de eventos cardiovasculares e hipoglucemias al usar Sulfonilureas como fármacos de segunda línea en la diabetes tipo 2.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Réplica del administrador del blog

Actualmente no hay duda de que la metformina es la principal opción al iniciar el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), pero todavía existe mucho debate sobre cuál es la mejor opción terapéutica tras el fracaso de la monoterapia con metformina (MET). A pesar de que existen serias dudas sobre la seguridad de las sulfonilureas (SU) siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Estudios previos han evaluado su seguridad cardiovascular (SCV) e hipoglucémica como medicamentos de primera línea o en comparación con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea, pero son escasos y limitados los estudios que se centran específicamente sobre su SCV e hipoglucémica como fármaco de segunda línea en pacientes con mal control glucémico y que precisen añadir o cambiar a otros medicamentos.
El objetivo de este estudio de cohortes es evaluar si añadir o cambiar a SU se asocia con un aumento de riesgo de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular isquémico (AVC), muerte cardiovascular (MCV), mortalidad por todas las causas (MCV) e hipoglucemia severa, en  comparación con la continuación de la monoterapia con metformina en pacientes con DM2. 
La información usada para esta investigación se extrajo de la base de datos de la práctica clínica del Reino Unido (CPRD) vinculada, a su vez, a la base estadística de episodios hospitalarios (Hospital Episode Statistics) y las bases de datos de la Oficina Nacional de Estadística (ONS). La CPRD es una gran base de datos de atención primaria que contiene los registros médicos de más de 14 millones de personas.
La cohorte del estudio se realizó con 77.138 pacientes de la cohorte base que iniciaron monoterapia con MET entre 1998 y 2013, de ellos 25 699 cambiaron a SU o añadieron una SU como tratamiento de segunda línea. Para cada paciente que agrego o cambio a una SU, se identificó otro paciente que también inició tratamiento con MET, pero que permaneció todo el periodo de seguimiento en monoterapia con MET.
Se emparejaron los pacientes de ambos grupos en una proporción 1:1 . Por lo tanto, el número de prescripciones de MET entre la entrada en la cohorte base (inicio de la monoterapia) y entrada en las dos cohortes estudio (añadir o cambiar a una  sulfonilurea o continuación con MET) presenta una correspondencia covariable. 
Además los sujetos expuestos y de referencia fueron compatibles en el nivel de hemoglobina A1c (HbA1c)  (≤7 %, 7,1- 8%, superior a 8%, o desconocido) a su ingreso al estudio. 
Para realizar el emparejamiento se utilizó Propensity Score: método de puntuación que selecciona las covariables en función de su prevalencia y potencial de confusión. Para cada individuo se identificó toda la información disponible a partir de siete dimensiones (cinco dimensiones a partir  de la CPRD: recetas de medicamentos, procedimientos, diagnósticos, historia de la enfermedad e información administrativa y dos dimensiones del Hospital Episode Statistics:  diagnósticos y procedimientos).
Se consideraron cinco resultados finales: ingreso hospitalario por IAM, ingreso hospitalario por AVC, MCV, MCC, e hipoglucemia severa, ingreso hospitalario por IAM  isquémico.
Los resultados más significativos es que las SU se asociaron con un mayor riesgo IAM: tasa de incidencia 7,8 vs 6,2 por 1000 personas años, Hazard Ratio (HR) 1,26 (intervalo de confianza (IC) 95% 1,01-1,56),  MCC: tasa de incidencia 27,3 vs 21,5 por 1000 personas años, HR: 1,28 (IC 95% 1,15-1,44) e hipoglucemia grave: tasa de incidencia 5,5 vs 0,7 por 1000 personas años, HR: 7,60 (IC 95% 4,64 -12,44) en comparación con la metformina en monoterapia.
Se observó un mayor riesgo de AVC isquémico: tasa de incidencia 6,7 vs 5,5 por 1000 personas años, HR: 1,24 (IC 95% 0,99-1,56) y MCV: tasa de incidencia 9,4 vs 8,1 por 1000 personas años, HR: 1,18 (IC 95% 0,98-1,43). 
En comparación con la adición de SU, el cambio a SU se asoció con una mayor riesgo de IAM HR: 1,51 (IC 95%: 1,03- 2,24) y MCC HR: 1,23 (IC 95%: 1,00 a 1,50). No se observaron diferencias para el AVC isquémico, MCV o hipoglucemia severa.
Es importante destacar que las asociaciones observadas con IAM y MCC fueron impulsadas por el cambio a SU y no por la adición de SU.
Varios mecanismos potenciales podría explicar el aumento en el riesgo comparado con pacientes que permanecen en monoterapia con MET. En primer lugar, las SU están asociadas con el aumento de peso que es un factor de riesgo importante para el IAM. En segundo lugar, la hipoglucemia está implicada en el desarrollo de arritmias y cardiopatía isquémica por lo que la propensión a la hipoglucemia de las SU podrían contribuir a aumentar el riesgo de IAM. La ausencia de un aumento en el riesgo de IAM cuando las SU son añadidas a la MET (es decir, en caso de continuación con metformina) puede ser atribuible a los efectos beneficiosos de la biguanida.
Finalmente, los resultados sobre MCC avalan estudios anteriores que muestran un mayor riesgo asociado usando las SU en solitario, pero no con el uso conjunto de SU y MET, cuando se comparan con el uso exclusivo de la MET. Una vez más, la ausencia de un mayor riesgo asociado con la adición de SU a MET podría reflejar los beneficios de la biguanida.
Este estudio presenta varias fortalezas: En primer lugar, sus resultados son muy extrapolables a la población general. En segundo lugar, el gran tamaño de la muestra permite el cálculo de estimaciones más precisas incluso para resultados poco frecuentes, como hipoglucemia grave. En tercer lugar, el análisis se realiza separando a las SU según su mecanismo de acción: prolongada y corta aspecto lo que explica la alta heterogeneidad farmacológica observada dentro de este grupo terapéutico.
El estudio también tiene algunas limitaciones a considerar:
En primer lugar, su naturaleza observacional implica la aparición de posibles sesgos, para minimizarlos se realizaron emparejamientos utilizando el Propensity Score.
En segundo lugar, debido a la corta duración del seguimiento, no fue posible evaluar diferencias de riesgo a largo plazo entre los dos grupos.
En tercer lugar, no se especifica el motivo por el que se suspende la MET y dado que está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal severa e insuficiencia cardíaca descompensada, si estas circunstancias son las causantes del cambio a SU pueden explicar el aumento del riesgo observado.
En cuarto lugar, la dosis de SU tampoco fue reflejada en el estudio, el aumento del riesgo observado podría ser resultado de la utilización de dosis más altas de SU en el grupo SU en monoterapia en comparación con los pacientes que añaden SU a la MET.
En conclusión: Las SU cómo medicamentos de segunda línea se asocian con un mayor riesgo de IAM, mayor MCC, e hipoglucemia severa, en comparación con permanecer en monoterapia con MET. Por lo tanto, la continuación de la MET en monoterapia parece ser más más segura que doble terapia MET+SU.
Las asociaciones con IAM y MCC se presentaron en el cambio a SU y no por la adición de SU.
Por lo tanto, en línea con la actual recomendaciones sobre el tratamiento de la DM2 es más seguro continuar con la MET cuando se introducen SU que suspender la MET.
Las conclusiones de este estudio respecto a los efectos secundarios de las SU parecen muy contundentes pero todavía existen clínicos que las utilizan y defienden basándose en su bajo coste y eficacia. ¿Existe entonces justificación para las SU?
Los sistemas sanitarios públicos afrontan una difícil tarea dadas las perspectivas que hay sobre la alta prevalencia de DM2 en los próximos años. La limitación de medios es una característica inherente a la sanidad pública, y la equidad también, ¿Seremos capaces de tratar a todos nuestros pacientes DM2 con los nuevos antidiabéticos tan seguros y tan caros?

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362: k2693.  http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k2693

**Comentario del administrador del Blog
Apreciado Enrique, es un placer leer este resumen sobre las repercusiones de la utilización de las SU en la vida real. En este caso utilizando los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de UK, de la que hemos hablado en otras ocasiones. El cambio de la  MET  a las SU o añadir las SU a la MET tiene efectos CV, según concluyen. Sin embargo, estos efectos fueron mayores cuando se cambiaba a  la SU y menos cuando se añadían éstas a la MET (no aumentaba el riesgo de IAM); y  lo que comentan debe ser debido a los efectos compensadores beneficiosos de la MET en este sentido. Concluyes que es más seguro continuar con la MET cuando se prescribe una SU que suspenderla.
Sabemos que los efectos de las SU sobre las hipoglucemias son incuestionables, pero no así los efectos CV, que aún hoy son controvertidos. Que una cosa lleve a la otra no queda tan claro.
Es conocido que el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan hipoglucemias y  varia ampliamente según cual se utilice. Los metaanálisis en efectos CV (Varvaki  et al) muestran claras diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos, y con un ECA ad hoc, el ADVANCE), la glimepirida y la glibenclamida o la glipicida (las que más) entre las SU de nueva generación. Con todo, la mala fama de las SU a nivel CV viene de las SU de primera generación, las cuales ya no están comercializadas. El tiempo estudiado entre 1998 y 2013 da pie a la utilización de SU de diversos tipos.
Los estudios sobre las SU de nueva generación no muestran una asociación clara entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Así, el ECA de no inferioridad CV head-to-head en biterapia el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, que comparaba a las SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a pioglitazona añadidas a la MET, en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día),  no mostró diferencias en el objetivo primario compuesto de IAM, MCC, MCV, AVC y revascularización coronaria a  los 57 meses. El aumento de peso fue de 2 kg (no excesivo), y aunque se demostraron más hipoglucemias que en el grupo de la pioglitazona, no por ello hubo más eventos Cv (EvCV). El estudio se concluyó precozmente al no encontrar diferencias entre los EvCV primarios de los dos grupos.
Como señalamos, al comentar la revision de Khunti K et al, continuamos pensando que las SU son los fármacos orales no insulínicos (ADNI) en el segundo escalón más coste–efectivos, o sea tan o más eficaces que los otros ADNI y más baratos, con una durabilidad semejante, un incremento de peso moderado y un riesgo de hipoglucemias bajo, aunque no ausente, lo que hace prescribirlas a pacientes específicos habida cuenta las alternativas actuales.
En cuanto a que sería más seguro continuar con la MET, cuando se introducen SU que suspender la MET, como señala este análisis, si se echa mano a los datos aportados por el UKPDS 34, tampoco queda tan claro, pues en el subgrupo de pacientes con sobrepeso hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte entre los pacientes que recibían MET añadida a las SU que los que percibían las SU solas (si bien es cierto que eran SU  más antiguas), en este caso no hubo un efecto compensador de la MET.
Muchas gracias por comentario que da pie a volver a comentar este importante grupo de ADNI que aún hoy , en mi opinión, continúan teniendo un papel en el tratamiento del paciente con DM2.

Mateu Seguí Díaz
Administrador del Blog de la redGDPS

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

El paciente anciano con diabetes, un grupo poblacional muy heterogéneo

El paciente anciano con diabetes, un grupo poblacional muy heterogéneo

Nuestra sociedad va envejeciendo y la edad en sí es la principal causa predisponente o factor de riesgo de padecer la diabetes mellitus (DM), de tal modo que alrededor del 20% de las personas entre 70-79 años tendrían esta condición metabólica.
Es por eso que no nos cansamos de recomendar publicaciones que aborden este tema. En este caso es una revisión de la literatura al respecto sobre más de 500 artículos de PubMed, de los que al final se utilizaron 100 referencias que cumplieron con los criterios de inclusión.
La proporción de pacientes con DM tipo 2 (DM2) en el paciente anciano es superior al 90% del total de pacientes con DM  por lo que siempre hablamos de ésta, pero en este documento se hacen eco de una realidad que va cambiando habida cuenta que los pacientes ancianos cada vez viven más y existen aquellos con otras formas de DM, como LADA (latent autoinmune diabetes of adults), o DM tipo 1 (DM1) en el anciano, por ejemplo, que hay que tener en cuenta.
Si que es cierto que el envejecimiento afecta tanto a la resistencia la insulina (dada la adiposidad, la sarcopenia, la inactividad..) como a la secreción de la insulina por alteración de la célula betapancreática, lo que los hace especialmente proclives a presentar la DM2.
Aspectos relacionados con la edad y la DM son las comorbilidades y las complicaciones micro o macrovasculares que afectarían a más de la mitad de estos pacientes (en algún estudio entre el 47-67% durante el seguimiento) y que influirían en el manejo y tratamiento de los mismos. Especialmente la insuficiencia cardíaca (IC) que puede llegar al 20%, o las amputaciones de extremidades inferiores, ambos factores son fuertes predictores de la supervivencia. Los trastornos cognitivos, a su vez,   son especialmente sensibles al control metabólico y a las hipoglucemias.
El concepto de fragilidad, o de vulnerabilidad que aumenta el riesgo de efectos adversos (incapacidad, dependencia, caídas) es también específico de estas edades y obliga a una especial atención en el manejo de estos pacientes. Un estudio canadiense cuantificó la esperanza de vida en ancianos frágiles con DM de no más de 23 meses.
Un concepto imbrincado con esta última condición es el de la enfermedad renal crónica que afectaría al 30% de estos pacientes. Ambas condiciones son predictoras de riesgo de hipoglucemia.
Todo ello nos lleva al capítulo de la individualización del tratamiento y del sobretratamiento o infratratamiento del pacientes anciano con DM2.  Y es que en mayores de 65 años los fármacos antidiabéticos con riesgo de hipoglucemias (insulinas y sulfonilureas) son la segunda causa de ingreso según causa medicamentosa en los hospitales de EEUU, según la US Food
and Drug Administration (FDA). Y de la misma manera, el sobretratamiento debido a objetivos demasiado estrictos (por debajo de 7% de HbA1c) en estas edades es especialmente problemático en ancianos con alteraciones cognitivas o demencia, debido al riesgo de hipoglucemia. 
Todo ello nos lleva a la idea de la gran heterogeneidad de los pacientes ancianos con DM que exige un abordaje individualizado que evite las hipoglucemias y el riesgo de complicaciones agudas hiperglucémicas.
Esto nos obliga a utilizar fármacos más seguros y que minimicen el riesgo de las hipoglucemias, tal es el caso de la metformina, los inhibidores dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4), los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) y los análogos glucagon-like péptido-1 (aGLP-1) y la pioglitazona, como ya hemos comentado anteriormente.
Un documento muy interesante.


Schernthaner G, Schernthaner-Reiter MH.Diabetes in the older patient: heterogeneity requires individualisation of therapeutic strategies. Diabetologia. 2018 Jul;61(7):1503-1516. doi: 10.1007/s00125-018-4547-9. Epub 2018 Feb 7.

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Hace algunos meses comentamos un estudio retrospectivo sobre una base de datos médica de aseguradoras de Estados Unidos(EEUU), la  Truven Health Analytics y cuyo objetivo estaba en determinar la incidencia de amputación (AEEII) en pacientes con DM2 tratados con fármacos  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). En concreto con la canagliflozina, comparándola con otros antidiabéticos no iSGLT2, pues dicho fármaco mantiene desde el 2016 el foco de atención de la Food and Drug Administration (FDA) en este sentido. 
Los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENFCV) de la molécula, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) realizados en pacientes con enfermedad cardiovascular (CV) establecida, señalaron un riesgo de AEEII  superior a los otros fármacos de la misma familia.  La incidencia de las tasas de AEEII en el CANVAS Program fue del 6,3 casos por 1000  pacientes y año con canaglifocina y de 3,4 con el placebo, durante un seguimiento de 126 semanas, el  HR 1,97 (IC 95% 1,4-2,75).
El estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina, como hemos visto en otros posts, redujo el riesgo de los eventos cardiovasculares (EvCV), la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC y la mortalidad por cualquier causa (MCC), pero no documentó un aumento en el riesgo de  AEEII.
En el análisis de Yuan Z et al, en este sentido, vimos como  se estudiaron a 118.018 pacientes en tratamiento con iSGLT2 (73.024 con canagliflozina) frente a  226.623 pacientes con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2. Según una metodología de pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) mostró como la tasa de incidencia bruta d AEEII  fue de 1,22  casos por 1.000 persona/año en los iSGLT2 en general, 1,26 en la canagliflozina y de 1,87 en los otros antidiabéticos no iSGLT2. O, un hazard ratio  (HR) de  0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005). Lo que contrastaba con los resultados del CANVAS. 
Este estudio OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) que comentamos (Ryan PB et al) va en este sentido, pero además de las AEEII evalúa a la canagliflocina  (head to head) sobre la HIC. Todo ello a nivel global y en el subgrupo de pacientes de enfermedad CV establecida, 
Se trata de un análisis retrospectivo poblacional de una cohorte comparativa a partir de 4 bases de datos médicas de EEUU. Así, ser recabaron datos de la Truven MarketScan® Commercial Claims and Encounters (CCAE), la  Truven MarketScan® Multi-state Medicaid (MDCD), la Truven MarketScan® Medicare Supplemental Beneficiaries (MDCR),  y la OptumInsight's Clinformatics®
Datamart (Optum). De todas ellas se definieron 6 cohortes de exposición de nuevos usuarios de 6 diferentes fármacos antidiabéticos, fueran iSGLT-2 o no. Intentando con ello documentar los beneficios y daños (AEEII) en la vida real y a nivel comparativo de los iSGLT-2 y los otros fármacos no iSGLT-2. De la misma forma, se utilizó una metodología de PSM, determinando los distintos HR de los resultados en los nuevos usuarios de estos fármacos y según subpoblaciones con ECV.
Según el análisis de 142.800 nuevos usuarios de canagliflocina, 110.897 de  otros iSGLT-2 y de 460.885 de fármacos no iSGLT-2, el HR estimado según el metaanálisis de HIC para la canagliflocina frente a los otros fármacos no iSGLT-2 fue del 0,39 (IC 95% 0,26-0,60); y para la AEEII de 0,75 (IC 95% 0,4-1,41) durante el tratamiento y de 1,01 (IC 95% 0,93-1,10) por intención de tratar. No se encontraron diferencias en las subpoblaciones con ECV establecida con respecto al global de los pacientes tratados, y no se encontraron diferencias entre la canagliflocina y los otros iSGLT-2. 
Si comparamos con el CANVAS Program, este estudio muestra unas tasas de AEEII inferiores de 1-5 eventos por 1000 personas/año y durante un período de seguimiento más corto (60-100 días), lo que podría haber influido en los resultados.
Según éste, concluyen que en la vida real (diferentes bases de datos que representan distintos segmentos de la población) la canagliflocina y los otros iSGLT-2 muestran beneficios en la HIC congruentes con los resultados de sus respectivos ENFCV, pero, sin embargo no reproducen el mayor riesgo de AEEII de esta molécula con respecto al resto de iSGLT-2. No hubo diferencias según las subpoblaciones con ECV establecidas.
Si bien en el estudio se muestran los conflictos de interés de los autores, no se hace una referencia expresa a que el laboratorio fabricante de la molécula fuera el promotor y financiador de este estudio.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 25. doi: 10.1111/dom.13424. [Epub ahead of print]

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

Es conocido que una de las complicaciones macrovasculares que la diabetes (DM) desarrolla en su evolución es el hecho de aumenta el riesgo de padecer síndrome coronario agudo (SCA), de ahí que se recomienden tratamientos que prevengan o enlentezcan la aparición de de eventos cardiovasculares (EvCV) en general y de éste en particular.
Dentro de éstos los cambios de los estilos de vida, la utilización de fármacos antihipertensivos y de las estatinas hayan sido recomendados por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), unas intervenciones avaladas por importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
En este sentido, el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) demostró que la utilización del ezetimibe, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol en el intestino delgado, era capaz de  reducir la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) entre un 23-24% cuando se añade a las estatinas y con ello disminuir el riesgo de EcCV y cerebro-vasculares.
El IMPROVE-IT es un ECA realizado sobre 18.144 pacientes que habían sufrido un SCA  cuyas LDL-c se encontraban entre 50-125 mg/dl que fueron aleatorizados a recibir la combinación del 10 mg ezetimibe con 40 mg de simvastatina (E/S) o placebo/simvastatina (P/S)
Es conocido por ECA que existe un beneficio cardiovascular (CV) proporcional a la reducción absoluta del LDL-c, el estudio Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration ya mostró que por cada reducción de 40 mg de LDL-c (por estatinas) la incidencia de los objetivos primarios CV se reducía un  22%, hazard ratio (HR) 0,78, (IC 95% 0,76–0,80).  En este sentido, la adición del ezetimibe a las estatinas mejoraría estos resultados al reducir los niveles de LDL-c. Además, dentro de los posibles mecanismos del ezetimibe, además de reducir los niveles de LDL-c,  actuaría sobre otras sustancias aterogénicas relacionadas con éste, sea las LDL-c pequeñas y densas, las apoliproteína B-48, y los cocientes entre el colesterol total/lipoproteínas de alta densidad asociada al colesterol (HDL-c) y el de la apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
El tema del ezetimibe lo traemos a colación pues es interesante conocer su comportamiento en el subgrupo de los pacientes con DM2 del IMPROVE-IT. Pues hasta el momento faltan evidencias a nivel cardiovascular (CV) al respecto. 
Los resultados del IMPROVE-IT han mostrado como la combinación del E/S reduce la LDL-c un promedio temporal en 16 mg/dl en comparación con P/S,  que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor (EvC) o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un SCA.
En el IMPROVE-IT el 27% de los pacientes presentaban DM al inicio del seguimiento. 
El estudio que comentamos es un posthoc que analiza la eficacia y la seguridad de la asociación E/S frente a E/P en el subgrupo de los 4933 (27%)  pacientes con DM del IMPROVE-IT.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que este subgrupo eran de más edad, habían más mujeres, habían tenido con más proporción IAM y revascularización y presentaban con más frecuencia SCA sin elevación del ST que aquellos sin DM (p inferior a 0,001). Además, al inicio la LDL-c fue más baja en los pacientes con DM que en aquellos sin DM (89 frente a 97 mg/dl, p inferior a 0,001).
En cuanto a la reducción media temporal del LDL-c entre grupos E/S frente a P/S fueran o no DM no fue significativo, así, 49 frente a 67 mg/dl en los pacientes con DM y de 55 frente a 71 mg/dl en aquellos sin DM (p inferior a 0,001).
Pero lo más importante, los pacientes con DM, en el grupo con E/S redujeron de manera absoluta la tasa de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años en un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%).
Comparando ambos grupos con o sin DM, las reducciones relativas producidos por la asociación de E/S en el objetivo primario fueron del 15% en el caso de los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
No se encontraron diferencias en los resultados de seguridad relacionadas con la DM.
Una vez estratificado por edad, en pacientes mayores de 75 años hubo un 20% mayor reducción relativa en los objetivos primarios independientemente de la DM, algo que no ocurrió en menores de esta edad en los que en aquellos con DM tuvieron mayores beneficios que  los que no (p int 0,011).
En cuanto al RCV, en aquellos pacientes sin DM pero con alta puntuación RCV experimentaron una reducción relativa del 18% en el objetivo CV compuesto por MCV, IAM y AVC isquémico con la E/S en comparación con el P/S, que no se demostró en bajo RCV (pint 0,034).
Este análisis del IMPROVE-IT  concluye que la adición de ezetimibe a una estatina (simvastatina) mejoraría los resultados CV (beneficios absolutos y relativos) en pacientes con DM frente a aquellos sin DM, y en aquellos sin DM  pero de alto RCV.
Comentan que estos datos reforzarían las recomendaciones de asociaciones como la GPC Guía de la American Association of Clinical Endocrinologists and American
College of Endocrinology (AACE/ACE), que comentamos, referentes a reducir los objetivos de LDL-c hasta 55 mg/d en pacientes de muy alto RCV incluido los pacientes con DM con ECV establecida. 
En otro orden de cosas, los efectos sobre el LDL-c generados por otro hipolipemiantes como los PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9), en estudios en fase III, como el evolocumab, (62 mg/dl reducción de LDL-c se traduciría una reducción del 15% en la incidencia del objetivo primario CV), HR 0,85; 0,79–0,92, pero de igual forma en individuos con o sin DM.
Con todo, las diferencias entre individuos con o sin DM no quedan claras, y tendrían que ver más con el RCV mayor de los individuos con DM, que con la DM en sí, lo que si es evidentes es que sus resultados no son inferiores, ni generan más riesgo de seguridad, que en pacientes sin DM.

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2015;372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J.
2008;156:826–832. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023.

Otra perspectiva del estudio Steno-2: la mejoría de la insuficiencia cardiaca

Reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca con la intervención multifactorial intensificada en personas con diabetes tipo 2 y microalbuminuria: 21 años de seguimiento en el estudio Steno-2

El estudio  Steno-2 es un estudio clásico de tratamiento multifactorial intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).El estudio fue iniciado en el 1993 sobre 160 pacientes daneses con DM2 y microalbuminuria (excreción de albúmina urinaria de 30-300 mg) que fueron tratados de forma intensiva y multifactorial y seguidos durante 7,8 años. En el estudio Steno-2, se compara el tratamiento multifactorial convencional de los pacientes con DM2 y microalbuminuria con la intervención multifactorial intensificada dirigida a factores de riesgo modificables a través de la intervención farmacológica individualizada y sobre el estilo de  vida . El resultado obtenido concluyó que el control intensivo multifactorial de la glucemia, la tensión arterial y los lípidos en pacientes con DM2 evolucionada aumentó la esperanza de vida, se redujeron los  eventos cardiovasculares (EvCV) y los eventos microvasculares en torno al 50% en el grupo intervención y se constató una ganancia de vida media de 7,9 años, debido fundamentalmente a la reducción o demora en  la aparición de los ECV.

En la DM2, la insuficiencia cardíaca (IC) es una complicación frecuente, potencialmente mortal y a menudo olvidada. Las personas con DM2 tienen el doble de riesgo de IC, especialmente cuando la tasa de excreción de albúmina urinaria es elevada. El pronóstico de los individuos con DM2 e IC es peor que los pacientes sin DM2 con IC.
A pesar de este pronóstico tan desfavorable, la IC en la DM2 había sido escasamente estudiada hasta ahora, afortunadamente los ensayos clínicos realizados con antidiabéticos orales más recientes (Empa-reg Outcome, Canvas etc…) si han incrementado el interés sobre la IC.
Hoy vamos a valorar el estudio Steno-2 desde otra perspectiva, la de la IC. Este análisis post hoc, examina la repercusión de la intervención multifactorial intensificada sobre el riesgo de  hospitalización por IC.La variable primaria de este estudio de seguimiento fue la hospitalización por IC.  Las variables secundarias evaluadas fueron el tiempo transcurrido  hasta el primer EvCV y la variable compuesta: IC o muerte cardiovascular (MCV) y de IC o muerte por todas las causas (MCC). Se realizó un seguimiento medio de 21,2 años.

Como resultado primario: Durante todo el periodo de seguimiento se hospitalizó por IC a 10 pacientes (13%) sometidos a terapia intensiva frente a 24 (30%) que se someten al tratamiento convencional HR 0,30 (IC 95% 0,14-0,64, p = 0,002). Incluir la muerte como objetivo no modificó el resultado final HR 0,51 (IC 95% 0,34-0,76, p = 0,001). 
En cuanto a los resultados secundarios:
- Dieciocho pacientes (23%) en el grupo de terapia intensiva y 35 pacientes (44%) en el grupo de terapia convencional han alcanzado el punto final secundario de la hospitalización por IC o MCV, realizando un ajuste por edad y sexo nos llevaría a una HR  0,38 (IC 95% 0,22-0,68, p = 0,001).
- Cuarenta y un pacientes (51%) asignados originalmente a la terapia intensiva y 59 pacientes (74%) asignados a terapia convencional alcanzaron el punto final combinado de IC o MCV de todas las causas.
- En lo que concierne al IAM el estudio presenta riesgos contrapuestos. En total, 9 personas en el grupo de terapia intensiva y 23 en la terapia convencional experimentaron un IAM durante el estudio. De ellos, dos en el grupo de terapia intensiva y nueve en el grupo con terapia convencional sufrieron IAM antes de la hospitalización por IC. Pero la HR de la IC controlada
para el IAM fue de 0,37 (IC 95% 0,17-0,78, p = 0,009), lo que significa que la diferencia observada en la hospitalización por IC no se explica por la presencia de IAM previo.
- Entre los individuos con IC, siete (70%) en el grupo de terapia intensiva y 20 (83%) en el del grupo de terapia convencional murieron durante el seguimiento.
- El tiempo medio observado desde la hospitalización por IC a la muerte fue de 2,9 años y no difirió entre los dos grupos de tratamiento.
- Otro hallazgo interesante versa sobre el biomarcador péptido natriurético plasmático (NT-proBNP) que puede ser una herramienta eficaz en el diagnóstico y monitorización del riesgo  de IC. En el estudio Steno-2 el marcador NT-proBNP mostró una asociación significativa con la  IC (HR 3,2 para NT-proBNP alto vs bajo. p = 0,09) y también con IC más 
muerte por todas las causas (HR 1,9 para NT-proBNP alto vs bajo, p = 0,015). De lo cual se puede extraer que la intervención multifactorial intensificada ha demostrado controlar los niveles de NT-proBNP.
Aunque estos hallazgos deben ser interpretados con cautela porque los niveles de este marcador también se ven afectados por el Índice de masa Corporal (IMC) y además pueden verse aumentados al realizar modificaciones del estilo de vida.
- Cinco años después de la finalización del ensayo (en total 13,3 años de seguimiento), se objetiva una reducción del 46% en la mortalidad total de los pacientes asignados a la intervención intensiva.
En este análisis post hoc de los datos de resultado del ensayo aleatorio Steno-2, se demostró que la intervención multifactorial intensificada durante 7,8 años en pacientes con DM2 y microalbuminuria redujo el riesgo de desarrollar IC clínica en un 70% a los 21,2 años de seguimiento. Es poco probable que las reducciones de riesgo observadas en el estudio Steno-2 puedan atribuirse a un solo aspecto del modelo de tratamiento intensivo multifactorial, sino más bien a la compleja combinación de los diferentes fármacos y a la intervención en el estilo de vida.
Este análisis post hoc tiene varias limitaciones: el estudio Steno-2 tiene un tamaño muestral pequeño (tan solo 160 individuos) y además todos son pacientes de alto riesgo, por lo tanto, la magnitud del riesgo aquí demostrada podría no ser extrapolable a una población de menor riesgo.
En conclusión, las significativas reducciones de riesgo objetivadas en el STENO-2 sustentan el beneficio de la intervención sobre los factores de riesgo y sobre todo este estudio demuestra que la hospitalización por IC es una complicación frecuente y mortal en los pacientes con DM2 y microalbuminuria y que la intervención multifactorial intensificada reduce significativamente la incidencia de la hospitalización por IC.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Gæde P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O (1999) Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 2003: 353: 617–622

Oellgaard J,Gæde P,Rossing P,Rørth R,Køber L.Reduced risk of heart failure with intensified multifactorial intervention in individuals with type 2 diabetes and microalbuminuria: 21 years of follow-up in the randomised Steno-2 study. Diabetologia April 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4642-y

ADA Orlando 2018. Resumen del 78 Congreso de la ADA 2018, Orlando, Florida.

ADA Orlando 2018.
Resumen del 78 Congreso de la ADA 2018, Orlando, Florida.

Comentario por Gabriel Cuatrecasas @gabriel4casas

Os presentamos a continuación en este post un breve resumen y selección de comunicaciones destacadas en el reciente congreso de la  American Diabetes Asociation (ADA). Algunos los hemos comentados aquí como los resultados del Bright Study de insulina Glargina U300 vs  insulina Degludec y son objeto de otros post ya  previamente publicados en este mismo blog.
Distintas presentaciones versaron sobre la Diabetes tipo 2 (DM2) en jóvenes. Así la Dra. Saydah, nos mostró datos epidemiológicos de la cohorte SEARCH americana que nos muestran que las complicaciones son superiores y más graves en estos pacientes DM2 jóvenes que incluso en los DM tipo 1(DM1) (1). El particular, el riesgo de mortalidad se incrementa significativamente para aquellos en la franja comprendida entre los 12 y 40 años de edad (2).
De manera complementaria se presentaron los resultados del estudio RISE (Restoring Insulin Secretion) (3). En él se intentó objetivar si se puede revertir el deterioro de la célula beta tanto en adoslescentes prediabéticos como en DM2 de reciente diagnóstico, dando tratamiento con metformina sola o bien con insulina glargina 3 meses seguida de la metformina 6 meses. Se concluyó que ambas estrategias resultan ineficaces. Estos resultados ponen en entredicho la estrategia observada en el Diabetes Prevention Program (DPP) (que era en adultos) de usar estos medicamentos, sobre todo si se busca la finalidad de revertir la enfermedad.
Unos de los debates más aplaudidos de este congreso fue el llevado a cabo bajo el título “Metformin: Still First-Line Therapy in T2DM?” entre las Dra. V. Aroda (a favor) y la Dra.A. Cheng (en contra). Aroda nos recordó el beneficio macrocardiovascular observado en el UKPDS-34, el HOME study y el SPREAD-DIMCAD study. También subrayó que todos los ensayos que evalúan eventos cardiovasculares han sido controlados con placebo (no cara a cara), partiendo de una base con metformina  y en prevención secundaria. Tampoco en CANVAS se observó beneficio en aquellos sin enfermedad cardiovascular dijo. Para rematar el asunto concluyó que nada puede superar el coste de 4$/mes.
La Dra Cheng, argumentó su posicionamiento en que la metformina no actúa sobre vías fisiopatológicas de la diabetes (DM) clave, no mejora parámetros metabólicos que otros agentes sí pueden (peso, tensión, lípidos), no mejora eventos microvasculares (renales), no mejora eventos macrovasculares (con una evidencia tan sólida como empagliflocina, liraglutide, canagliflocina y semagliflocina) ni mortalidad por cualquier causa.
La Dra L Perreault  hizo una excelente presentación oral, en la que lanzaba la idea en que la clave puede que se encuentre en prevenir la DM más que tratar la Prediabetes. Nos recordó que la prediabetes se asocia con complicaciones microvasculares a largo plazo aun no teniendo el paciente nunca DM. Destacó la sólida evidencia que existe con cirugía bariátrica en términos de prevención de la  DM  (NNT=4,6) en el estudio SOS de Carlsson (4) y de complicaciones microvasculares.
H. Gerstein comunicó los resultados a 15 años del conocido estudio VADT en población DM2; así, el llamado VADT-F (5) (de Follow-up) no demuestra efecto legado con el tratamiento intensivo. A diferencia de los resultados obtenidos a 10 años que sí sugirieron un efecto beneficioso en la reducción de eventos macrovasculares, parecería que esta “memoria metabólica” desaparece posteriormente.
Se presentaron también en esta edición de la ADA los primeros resultados de un ensayo fase 3 con un aGLP1 oral, el PIONEER-1 con Semaglutida oral (6). Tanto en la HbA1c como en el peso, los resultados fueron estadísticamente significativos para dosis de 14 mg al día, obteniéndose reducciones de 1,5% y 4,3 kg respectivamente a las 26 semanas y comparadas con placebo.
M. Abdul Ghani nos mostró el seguimiento a 6 años del estudio EDICT (7), dónde sigue viéndose superioridad estadísticamente significativa de la estrategia Metformina/Pioglitazona/Exenatida (triple terapia de inicio) versus estrategia.secuencial de Metfiormina+Sulfonilurea+Insulina Basal (Disminución HbA1c 5,8% vs. 6,7%, p inferior a 0,001).
En las sesiones de pósters se comunicó uno de los últimos ensayos con Sitagliptina, el CompoSIT-R (8)  antes de que esta molécula pierda su patente. En este ensayo aleatorizado cara a cara versus dapagliflozina y en pacientes con enfermedad renal grado 2 (FG entre 60 y 90 ml/min) y de edad media 67 años, Sitagliptina 100 mg mostró mayor reducción de HbA1c que dapagliflozina 10 mg de manera significativa a las 24 semanas (reducción de HbA1c  -0.51% vs -0.36%, P=0,006). Dapagliflozina se asoció a mayor reducción de sistólica y peso pero mayor incidencia de infecciones genitales micóticas. Ambos medicamentos mostraron un buen perfil de tolerabilidad.
Se mostraron también los resultados en vida real y cara a cara de 3 Monitores continuos de glucosa (CGM) en pacientes DM1; el nuevo y recientemente aprobado en EEUU sensor implantable con una duración de 90 días Eversense (9) de Senseonics® se mostró superior frente al Dexcom ® G5 que a su vez fue más preciso que el Abott Freestyle Libre Pro ® (no la versión para pacientes que conocemos). Sin embargo a diferencia de los 2 primeros, el Freestyle Libre no precisa calibraciones. Todos ellos tienden a funcionar peor en el rango de las hipoglucemias.
En esta edición se presentó, después de 3 años, el borrador del nuevo consenso de la ADA/EASD (10) para el manejo terapéutico de la DM2. El definitivo (aunque no se esperan cambios relevantes) se dará a conocer el próximo 5 de octubre. Se prioriza la individualización del objetivo glucémico teniendo en cuenta las comorbilidades del paciente, sobre todo los antecedentes cardiovasculares (enfermedad aterosclerótica e insuficiencia cardíaca), la predisposición a padecer hipoglucemias y la obesidad. La metformina y los cambios en los estilos de vida siguen estando en el primer escalón, pero seguidamente a partir de la segunda línea de tratamiento tanto los aGLP1 como los iSGLT2 cobran un papel mucho más relevante. También se explicita de una manera más clara qué medicaciones deben pararse a medida que intensificamos el tratamiento hipoglucemiante.

Gabriel Cuatrecasas

Bibliografia

1. Dabelea et al. Association of Type 1 Diabetes vs Type 2 Diabetes Diagnosed During Childhood and Adolescence With Complications During Teenage Years and Young Adulthood. JAMA 2017. 317(8):825-835.

2. Karen R. Siegel et al. Prevalence of Major Behavioral Risk Factors for Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2018 May; 41(5): 1032-1039.

3. RISE Consortium. Impact of Insulin and Metformin Versus Metformin Alone on β-Cell Function in Youth With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jun 25 [Epub ahead of print].

4. Carlsson et al.Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8):695-704.

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00756613

6. Aroda et al. Poster session 2-LB 2018 [Board 2-LB] ADA . Effect and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Type 2 Diabetes–PIONEER 1 Trial. 

7. M Abdul-Ghani et al. Durable HbA1c Reduction with Initial Combination Therapy with Metformin/Pioglitazone/Exenatide in Subjects with New-Onset Diabetes—Six-Year Follow-Up of the EDICT Study. Diabetes 67(Supplement 1):123-OR • May 2018

8. R.Scott et al. 1142-P — 2018 [Board 1142-P] ADA. Safety and Efficacy of Sitagliptin (SITA) Compared with Dapagliflozin (DAPA) in Subjects with T2D, Mild Renal Impairment, and Inadequate Glycemic Control on Metformin (MET) ± a Sulfonylurea (SU). 

9. Mark Christiansen et al. A Prospective Multicenter Evaluation of the Accuracy of a Novel Implanted Continuous Glucose Sensor: PRECISE II. Diabetes Technol Ther. 2018 Mar 1; 20(3): 197–206.

10.-  https://professional.diabetes.org/content-page/management-hyperglycemia-type-2-diabetes-ada-easd-consensus-report-2018

Aún podemos hacer algo más por nuestros pacientes con diabetes

Disminución de las tasas de hospitalización por enfermedades cardiovasculares en adultos con Diabetes en Estados Unidos, 1998-2014

Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte en los Estados Unidos (EE.UU). Los pacientes con diabetes mellitus (DM) presentan un riesgo dos a cuatro veces más alto de accidente cerebrovascular y aproximadamente el doble de mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) comparado con la población sin DM.  La DM es una de las principales causas de ECV, esta patología también es relevante en la ceguera, insuficiencia renal y amputaciones de miembros inferiores. 
Datos publicados recientemente sobre la población de EEUU, ya comentados en este blog, indicaban importantes reducciones de la mortalidad por todas las causas y mortalidad por ECV en los pacientes con DM y también importantes mejoras en las complicaciones relacionadas con la DM, como las amputaciones de extremidades inferiores , insuficiencia renal, infarto  agudo miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular . De estas complicaciones, las mayores disminuciones entre 1990 y 2010 se observaron para las hospitalizaciones por cardiopatía isquémica aguda y accidente cerebrovascular en la población con DM en los EE.UU. 
Estas tendencias conllevan mejoras en la morbilidad y mortalidad de la DM y se deben al progreso en la salud de las personas con DM consecuencia de varios aspectos: la precocidad en el diagnóstico, control de los factores de riesgo, atención sanitaria de más calidad y tratamientos médicos más adecuados.  Pero dado que la información obtenida sobre hospitalizaciones por ECV en la población con DM presentaba limitaciones en cuanto al número de las ECV examinadas (es decir, IAM e ICTUS) y no diferenciaba el tipo de ICTUS (hemorrágico vs isquémico). Para poder subsanar estas carencias metodológicas se extendió el  análisis a otras condiciones de ECV, incluyendo el tipo de ictus, y se prolongó el tiempo de observación.
Utilizando los datos de la National  Inpatient Sample (NIS) del periodo 1998-2014, se estimó las tasas de hospitalización por ECV para adultos mayores de 35 años en toda la población con y sin DM. Los datos del NIS contienen información de más de 7 millones de personas hospitalizadas cada año, de esta forma se puede realizar una estimación de unos 35 millones de hospitalizaciones que representa el 95% de la población de los EEUU. Los datos recopilados incluyen información sobre edad, raza, sexo, duración del ingreso y 15 diagnósticos (uno primario y 14 diagnósticos secundarios). Las patologías se agruparon en cuatro grupos principales: síndrome coronario agudo (SCA), arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca o ictus. El diagnostico SCA incluyó IAM, angina de pecho y patología coronaria; el diagnostico arritmia cardíaca incluyó la parada cardíaca; el diagnostico ictus se subdividió en hemorrágico e isquémico (no se incluyó en este grupo el accidente isquémico transitorio).

En el análisis de los datos recogidos de 1998 a 2014 se detectaron disminuciones significativas en las tasas de hospitalización debidas a SCA, insuficiencia cardíaca, e ictus tanto hemorrágico como isquémico en las dos poblaciones: con y sin  DM, pero un aspecto muy relevante es que las reducciones fueron mayores en la población con DM en comparación con la población sin DM ( con la excepción de la arritmia cardíaca e ictus hemorrágico). Pero a pesar de estas tendencias tan positivas, las tasas de hospitalización en 2014 para ECV en la población con DM siguen siendo de dos a cuatro veces mayores que en la población sin DM, apreciándose la mayor diferencia en las tasas de insuficiencia cardíaca.
A pesar de estos alentadores hallazgos, la ECV sigue siendo una causa prevenible de morbilidad y la causa más frecuente de muerte en DM. Además, siguen persistiendo importantes disparidades poblacionales:  existe una mayor hospitalización por ECV en  adultos con DM respecto adultos sin DM, también se detectan diferencias entre las personas de mayor edad con DM en comparación con los más jóvenes, y entre los hombres con DM comparado con las mujeres, los negros no hispanos con DM comparados con los blancos no hispanos tenían mayores tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca y para el ictus (tanto isquémico como hemorrágico), de igual forma también se han detectado disparidades geográficas.
Aunque la atención diabética en los EE.UU ha mejorado notablemente todavía existen áreas con mucho margen de mejora, por ejemplo, reducir las tasas de tabaquismo, hiperglucemia, hiperlipidemia e hipertensión no controlada, especialmente en las personas más jóvenes y en las  poblaciones minoritarias.
En la lucha contra la DM debieran considerarse otros aspectos adicionales a los farmacológicos, como promover modificaciones en el estilo de vida: actividad física y alimentación más sana, con el objeto de poder avanzar en el control de los factores de riesgo de las ECV.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3. 

Burrows NR, Li Y, Gregg EW, Geiss. Declining Rates of Hospitalization for Selected Cardiovascular Disease Conditions Among Adults Aged >35 Years With Diagnosed Diabetes, U.S., 1998–2014. Diabetes Care 2018; 41:293-302.

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

 Comentamos una comunicación de la última reunión científica de la American Diabetes Association (ADA) 2018 a partir de los datos que nos proporciona medscape. Su interés radica en demostrar la superioridad de los análogos del Glucagon like peptido-1(aGLP-1) añadidos a la insulina (INS) basal (INSB) frente a la pauta de INS  basal-plus.
Sobre ello hemos hablado en distintos post y hace algunos años nos hicimos eco del metaanálisis de Eng C et al, que sobre 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  y 4348 individuos  que mostró como la combinación de la ISNB+aGLP-1 redujo la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29) y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54). Por tanto, no es algo nuevo.

**En este caso se trata de un ECA (estudio SIMPLE) en 120 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 47 años (71% mujeres) y una DM2 de 10,5 años de evolución no controlados con una HbA1c superior a 10%, atendidos en un mismo centro.  El 42% eran de raza negra, 40% hispanos y el 18% blancos no hispanos. Todos ellos eran obesos, con un peso medio de 102 kg y un índice de masa corporal de 37 kg/m2. De éstos ¾ ya se encontraban en tratamiento con INS.
Los pacientes continuaron o iniciaron un tratamiento con metformina (MET) a dosis de 2000 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1000 mg/día). La INS basal utilizada fue detemir y se inició a 0,3 U/Kg/día o continuó con la misma dosis. El grupo del aGLP-1 recibió liraglutide con una dosis inicial de 0,6 mg/día, dosificándola hasta 1,8 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1,2 mg/día).El grupo de basal-bolus se inició la dosificación con INS aspart con las comidas a dosis de 0,1 U/kg/comida, tres comidas diarias.
La hipótesis de partida fue que a los 6 meses el % de pacientes de ambos grupos que alcanzara una HbA1c inferior a 7% sería parecida; y que el grupo con el aGLP-1 más la INS basal (INSB+aGLP-1) alcanzaría dichos objetivos sin hipoglucemias graves o ganancia ponderal significativa.
La HbA1c media cayó de 11,8 al 8,8% en la pauta basal-bolus y desde el 12,2 al 8,1% en el grupo de la INSB+aGLP-1, o sea una diferencia de un 1,1% (p 0,03).
Destacan que más del doble de los pacientes del grupo de  INSB+aGLP-1 alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior a 7% y aproximadamente el doble alcanzó 8% o menos sin hipoglucemia o aumento de peso.
En cuanto al peso, la pauta basal-bolus incremento el peso al tiempo que la asociación  INSB+aGLP-1 lo perdió, aunque modestamente, es decir una diferencia de -3,7 kg (p 0,001), y en las hipoglucemias moderadas o graves el grupo de  basal-plus presentó casi el doble que la asociación   INSB+aGLP-1.
En otro orden de cosas, el grupo de  INSB+aGLP-1 llego a los objetivos con un 32% menos cantidad de unidades (U) de INS que el grupo basal-bolus, al tiempo que la calidad de vida mejoró habida cuenta la menor cantidad de pinchazos.
Concluyen que la pauta INSB+aGLP-1 es capaz de alcanzar un objetivo del 7% a los 6 meses con menos cantidad de pinchazos de INS, menos unidades de INS, menos ganancia ponderal, e hipoglucemias y con mejor calidad de vida.
Hay que destacar que dicho estudio fue realizado por el laboratorio fabricante de las moléculas.

Marlene Busko. Very High HbA1c Falls Most With GLP-1 Agonist Plus Basal Insulin. Medscape.
July 04, 2018

American Diabetes Association 2018 Scientific Sessions. June 25, 2018; Orlando, Florida. 

The Effect of Simple Basal Insulin Titration, Metformin Plus Liraglutide for Type 2 Diabetes With Very Elevated HbA1c - The SIMPLE Study (SIMPLE)

Scholz GH1, Fleischmann H2. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Oct;5(5):95-123. doi: 10.1177/2042018814556099.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print].

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre  la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

Los estudios “head-to-head” de moléculas de la misma familia siempre son interesantes. En  realidad suponen un riesgo para el laboratorio patrocinador del estudio y propietario de una de las moléculas que puede ver refrendadas sus suposiciones pero también que el comparador  tenga características que diferencian o que incluso pudieran hacerlo superior. Por tanto, siempre es una apuesta valiente.
Lo vimos con la insulina (INS) degludec (IDegl-100) que mostró su no inferioridad cardiovascular frente a la insulina glargina (IGla-100) en el estudio “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE). Y ahora hemos tenido acceso a una comunicación presentada en la última reunión del American Diabetes Association (ADA) celebrado en Orlando (78th Scientific Sessions) estos últimos días con los resultados del estudio BRIGHT que compara la INS glargina-300 (IGla-300) (IGla con diferente galénica y con ello distinta farmacocinética) frente a la IDegl-100.
La IDegl-100 tiene la particularidad de generar multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos lo que permite difundirse de forma continua y lenta al tiempo que le permite una mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentando la vida media a más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  
La IGla-300 proviene de la IGla-100 reformulada en una reducción de su volumen a dos tercios, lo que provoca una farmacocinética más lenta y sostenida.
Ambas moléculas habían sido avaladas por sendos estudios el  BEGIN (IDeg-100) y el EDITION (IGla-300) y el estudio  en la práctica clínica real por el DELIVER (IGla-300). Con ello ambas moléculas han demostrado menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y una menor variabilidad glucémica que la IGla-100.
En el DEVOTE se aleatorizaron a 7.637 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que recibieron o IDegl-100  (3.818) o IGla-100 (3.819) en forma de ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares. Del total de pacientes 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas. Así el objetivo primario se registró en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la IDegl-100   y en 356 (9,3%) en el grupo de la IGla-100, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En este, a su vez, la HbA1c media a las 27 semanas fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de IDegl-100    que en el grupo de IGla-100 (128 ± 56 frente a 136 ± 57mg/dl, p inferior a 0,001). De la misma forma la hipoglucemias graves fueron más frecuentes en el grupo de la IGla-100 (6,6%) que en el de la IDegl-100 (4,9%), o un odds ratio (OR) de 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad).
Con éste se demostró que en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la IDegl-100 no es inferior a la IGla-100 en la incidencia de ECV ni en control metabólico pero sí superior en la reducción del riesgo de hipoglucemias  (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
El estudio BRIGHT presentado recientemente en la 78 sesión del ADA es un ECA que compara la seguridad de IGla-300 frente a la IDegl-100 a las 24 semanas. En éste se aleatorizaron a 929 pacientes con DM2 insuficientemente tratados con fármacos no insulínicos (ADNI), fueran orales o análogos del glucagon like peptido-1 (aGLP-1), a utilizar o IGla-300 o IDegl-100. Todos ellos tenían una DM2 de más de 10 años con una HbA1c entre 8,6 y 8,7% que se redujo a 7% al final del estudio.
El objetivo primario fue demostrar la comparabilidad de la reducción glucémica (HbA1c) entre ambas INS a las 24 semanas.
En este sentido la IGla-300 demostró un descenso de la HbA1c comparable a la  IDegl-100 (-1,64% frente a -1,59%), o un margen de no inferioridad del 0,3% entre los tratamientos de -0,05% (IC 95% -015 a 0,05%). Si que es cierto que la reducción en la glucosa basal en ayunas (GB) fue mayor con la IDeg-100,  aunque similar con monitorización continua (8 puntos) y sin diferencias en la variabilidad glucémica.
En cuanto a las hipoglucemias a las 24 semanas (según clasificación actual ≤70 mg/dl o  ≤54 mg/dl) fueron comparables entre ambas. Sin embargo, durante el tiempo de ajuste de dosis (0-12 semanas) las tasas de hipoglucemias fueron más bajas en la IGla-300  del 23% (≤70 mg/dl) y del 43% (≤54 mg/dl), frente al 26% (≤70 mg/dl) y el 37% (≤54 mg/dl) en la IDegl-100 (p inferior a 0,05). Aunque se igualaron en el período de mantenimiento (13-24 semanas) que globalmente la reducción fue del 66,5 frente al 69% respectivamente.
Es interesante destacar que hubo diferencias en la dosificación de unidades por peso de las INS a las 24 semanas, mayor en la IGla-300 que en la IDeg-100, sin embargo, este aumento de unidades no se tradujo en diferencias ponderales entre los grupos al finalizar el estudio.
Concluyen que en la  comparación directa entre IGla-300 con la IDeg-100 el control glucémico y las tasas de hipoglucemias fueron parecidas, si bien es cierto que en la fase de dosificación de la INS  la IDeg-100 tuvo unas tasas de hipoglucemias ligeramente más elevadas.

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

En cada reunión del American Diabetes Association (ADA) o del European Association for the Study of Diabetes (EASD) intentamos comentar algún aspecto del mismo, aun no habiendo estado presentes. Tal vez la perspectiva de la lejanía nos hace ver mejor los aspectos más característicos. En este caso hablaremos de la problemática de las insulinas en dos post. Daremos una de cal, siguiendo la corriente de EEUU de hacer “Stand up for affordable insulin” en el que lavaremos la cara a la clásica y actualmente denostada Human neutral protamine Hagedorn (NPH); y otra, de arena, sobre una comunicación de un estudio de no inferioridad valiente, head to head de insulina (INS) glargina (IGLA) -300 (GLA-300) frente a degludec-100 (DEG-100), el estudio BRIGHT (será para el fin de semana).
Sabemos que el precio de la insulina se ha incrementado hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU  básicamente por la introducción de los análogos de INS, esto ha  producido un problema de salud pública en un país donde las INS se las costea el paciente y que incide de una manera determinante en el cumplimiento terapéutico (falta de adherencia) y con ello en el fallo en la consecución de los objetivos terapéuticos y prevención de la morbimortalidad por esta enfermedad.  De ahí que no sea de extrañar que en la última reunión del ADA en  Orlando se plantee esta cuestión.
La introducción de los análogos de la INS desde el 2000 ha supuesto un cambio importante en el tratamiento del paciente con DM dado que se ajustan (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena. Las INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han demostrado que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. Algunos estudio observacionales (registros poblacionales), sin embargo, dieron a entender que existían estas diferencias pero presentaban diseños anómalos de los factores de confusión (señalan).
Comentamos este estudio, realizado a partir de los datos aportado por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California (350.000 adultos con DM2),  en el que se determinaron las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran IGLA o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.
Para ello se identificaron a 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014. Se excluyeron a los DM tipo 1y aquellos que utilizaban además INS prandial.
Se siguieron a 25.489 individuos con DM2 que iniciaron terapia con INS con una edad media de 60,2 años (desviación estandard –DE- 11,8), el 51,9% raza blanca y 46,8% mujeres, durante 1,7 años. Durante dicho tiempo se identificaron 39 casos de hipoglucemias que requirieron asistencia en servicios de urgencias hospitalarios entre 1928 individuos que iniciaron tratamiento con INSAL (11,9 eventos –IC 95% 8,1-15,6- por 1000 personas y año) y 354 casos en 25.561 individuos que iniciaron terapia con INS NPH  (8,8 eventos –IC 95% 7,9-9,8- por 1000 personas y año). Diferencia entre grupos de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07).
En 4428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. 
Dentro del años tras la iniciación de la terapia con INS, los niveles de HbA1c se redujeron de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%)  a 8,2% (IC 95% 8,1-8,2%) tras la utilización de INSAL y de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 7,9% (IC 95% 7,9-8,0%) tras la iniciación con INS NPH, las diferencias ajustadas en control glucémico fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%).
Con ello concluyen que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. Incluso al inicio la INS NPH se asoció con una leve pero mayor reducción de la HbA1c.
Ello les lleva a afirmar que los INSAL en el mundo real no suponen una ventaja apreciable  y si por el contrario un incrementa importante de coste económico frente a la INS NPH.
Con todo, queda claro, algo que no evalúa este estudio, es que  los INSAL generarían beneficios en la reducción de la hipoglucemia nocturna frente a la NPH, como así demuestran diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

El “índice de hígado graso” un predictor de diabetes en el paciente con prediabetes. Nueva entrega del PREDAPS

El “índice de hígado graso” un predictor de diabetes en el paciente con prediabetes. Nueva entrega del PREDAPS

Sobre el hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) hemos hablado en infinidad de ocasiones. Una patología prevalente que afecta a alrededor del 26% de la población adulta en España.
Sabemos que al ser parte de la insulinorresistencia  tiene una alta prevalencia en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que puede encontrarse entre el 40-70% de los mismos. La evolución de la misma condiciona su pronóstico. Así puede evolucionar a una inflamación hepática en forma de esteatohepatitis no alcohólica  (NASH) que con el tiempo puede derivar en una necrosis celular, fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática o cáncer hepático. Por lo que no es una patología baladí.
Los estudios epidemiológicos señalan que al  margen de la repercusión hepática la NAFLD es un factor de riesgo independiente de padecer DM2, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular (ECV).
La lipogénesis con la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos condicionados por la insulinorresistencia en el hígado serían la causa de éstas alteraciones en ausencia de ingesta alcohólica. El sedentarismos, la falta de ejercicio físico y la obesidad serían causas añadidas o que se darían de manera concomitante en la insulinorresistencia y  en las alteraciones del  metabolismo glucémico como la DM2.
Si bien es cierto que la biopsia hepática sería el “gold standard” para diagnosticar la NAFLD, y la única técnica válida para distinguir la NAFLD de la NASH, es conocido que la ecografía hepática, es la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD, dado la facilidad de utilización, inocuidad, y  su alta sensibilidad que puede ir del 60 al 94%, sin embargo no muestra sensibilidad sobre la inflamación y la fibrosis. 
Sin embargo, existen diferentes modelos predictivos (índices) que combinando datos clínicos y bioquímicos de la práctica clínica diaria nos proporcionan mayor seguridad para detectar la NAFLD.
El conocido como índice de hígado graso “Fatty Liver Index (FLI)” es un algoritmo que combina los valores de los triglicéridos, la gamma glutamiltranspeptidasa (GGT), la circunferencia de la cintura y el índice de masa corporal (IMC). El FLI es un valor que discrimina de manera fiable la NAFLD que pudiera ser detectada por método ecográfico. Un índice que ha sido validado tanto en población occidental como asiática. El FLI ha sido relacionado con la insulinorresistencia, el riesgo de enfermedad coronaria (ECC), el riesgo de síndrome metabólico (SM) y la arteriosclerosis precoz…
Dos metaanálisis han mostrado que el NAFLD diagnosticado mediante el FLI sería un buen predictor de DM2 incidente. El riesgo de progresión a DM2 en pacientes con prediabetes (PRED) mediante la FLI no ha sido estudiado en población occidental por ello que sea interesante esta entrega de nuestro estudio PREDAPS; un análisis que estudia la capacidad del FLI de predecir el desarrollo de DM2 en población con PRED europea atendida en Atención Primaria (AP) a los 3 años de seguimiento.
Como conocemos de otros post que hemos redactado sobre los resultados del PREDAPS, se trata de un estudio prospectivo de una cohorte de 1.184 individuos (30-74 años) con PRED y otra cohorte de 835 sin alteraciones del metabolismo glucémico, atendidos en AP desde el 2012 con un seguimiento de 5 años.
El FLI se calculó al inicio del estudio en 1.142 individuos con PRED que fueron clasificados en tres categorías FLI  inferior a 30 (no NAFLD), FLI 30–60 (intermedio) y un FLI superior a 60 (NAFLD). Se estimó la tasas de incidencia de DM2 según cada categoría de FLI a los 3 años de seguimiento de la cohorte. Se calculó la asociación entre el índice de FLI y la DM2 utilizando un modelo de regresión COX ajustándolo por edad, sexo, nivel educacional, historia familiar de DM2, estilos de vida, hipertensión arterial (HTA), perfil lipídico y transaminasas.
Según esto la proporción de individuos con PRED y NAFLD al inicio del seguimiento (FLI mayor de 60) fue del 55,7%. La tasa de incidencia de DM2 a los 3 años de seguimiento fue de 1,3 en individuos con FLI inferior a 30, de 2,9 cuando el FLI estuvo entre 30-60 y de 6 por 100 personas y año si el FLI fuer superior a 60. Las variables que incrementaron el riesgo de desarrollar la DM2 fueron el SM, hazard ratio (HR) 3,02 (IC 95% 2,14–4,26)  y un FLI superior de 60 HR 4,52 (IC 95% 2,10–9,72).
Además, el FLI superior a 60 estuvo independientemente asociado con la incidencia de DM2. El HR fue de 4,97 (IC 95% 2,28–10,80) una vez ajustado por edad, sexo y nivel educacional en un modelo de regresión, que llego a ser del HR 3,21 (IC 95% 1,45–7,06) una vez ajustado del todo. 
Concluyen que el FLI sería un indicador que evaluaría fácilmente el alto riesgo de debutar con DM2 en pacientes con PRED atendidos en AP, con lo que se podrían aplicar medidas efectivas para prevenir y reducir la progresión de dicho estado a la DM2.

Franch-Nadal J, Caballeria L, Mata-Cases M, Mauricio D, Giraldez-García C, Mancera J, Goday A, Mundet-Tudurí X, Regidor E; PREDAPS Study Group. Fatty liver index is a predictor of incident diabetes in patients with prediabetes: The PREDAPS study.  PLoS One. 2018 Jun 1;13(6):e0198327. doi: 10.1371/journal.pone.0198327. eCollection 2018.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.