¿Mejora el control intensivo de la tensión arterial los resultados en el individuo con diabetes tipo 2?

¿Mejora el control intensivo de la tensión arterial los resultados en el individuo con diabetes tipo 2?

La hipertensión arterial (HTA) es un importante factor de riesgo cardiovascular (FRCV), y su influencia en el riesgo cardiovascular (RCV) del individuo con diabetes tipo 2 (DM2), es superior al individuo no DM2, e incluso superior al mismo control metabólico, de tal modo, que según leemos, entre el 35-75% del RCV de estos sujetos es atribuible a la presencia de la HTA.
Las cifras de buen control en el individuo DM2, clásicamente, han sido más estrictas (130/080 mm Hg) que en el no DM2, aún en ausencia de evidencias claras, como vimos en otros post anteriores. Sin embargo, si bien el umbral del 130/080 mmHg se basa en estudios observacionales, estudios recientes, tipo ensayos clínicos aleatorizados (ECA),  como en el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes– Blood Pressure (ACCORD-BP) han hecho dudar de este umbral. En concreto, el ACCORD-BP mostró como un control más estricto de la TA no reduce el RCV o la mortalidad, aunque si influye en el riesgo del accidente vásculocerebral (AVC). Al tiempo que mostró que la cantidad de efectos adversos es sensiblemente mayor en los tratamientos intensivos que en los convencionales.
Por otro lado, el umbral de control  no es un asunto baladí, pues para conseguirlo se precisan de media 3-4 fármacos antihipertensivos, con todo lo que supone de efectos adversos, costes...
Por ello, era interesante desarrollar un metaánálisis que estudiara los efectos clínicos en el DM2 de los distintos puntos de corte del control de la TA, y sus posibles efectos adversos.
Este reciente metaánalisis que comentamos, se basa en ECA que comparan, en forma de intención de tratar, los efectos de un tratamiento intensivo (límite superior de 130/80 mm Hg) frente a uno convencional (límite superior de 140-160/85-100 mm Hg) en individuos con DM2.
Se hizo para ello una búsqueda en bases de datos electrónicas, MEDLINE, EMBASE, y CENTRAL, hasta mediados del 2011, de ECA realizados en individuos con DM2, que compararan límites tensionales con los resultados. De las bases electrónicas se seleccionaron 3494 estudios, de éstos, 55 estudios cumplieron criterios para poder ser revisados, siendo al final, solo 5 los estudios y 7312 pacientes, los que cumplieron los criterios de inclusión, para ser evaluados e incluirlos en el metaanálisis.
Como objetivos, se calculó la mortalidad por cualquier causa, objetivos macrovasculares, como mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM), AVC e insuficiencia cardíaca; y como microvasculares, la retinopatía, nefropatía y la neuropatía.
Tras ello, se encontró que la fijación de objetivos más estrictos no se asociaba con una disminución significativa del riesgo de mortalidad, riesgo relativo (RR) 0,76; (IC 95%, 0,55-1,05), o del IAM, RR 0.93 (IC 95% 0,80-1,08), pero sí se asoció con una pequeña disminución del riesgo de AVC, RR 0,65 (IC 95% 0,48-0,86). Analizando las diferencias de riesgo según umbrales estrictos, estos mostraron, una mejoría absoluta en la disminución del riesgo de AVC, y una diferencia absoluta de riesgo de -0,01(IC 95%, de −0.02  a −0.00). No habiendo diferencias  estadísticamente significativas entre las diferencias de riesgo con respecto a la mortalidad o en el IAM.
La mortalidad cardiovascular, por su parte, fue recogida en 3 de los estudios, y fue significativamente más baja en el brazo intensivo del HOT, pero no en otros estudios como el
ABCD, o el ACCORD-BP.  No encontraron diferencias en cuanto a la insuficiencia cardíaca, ni en el  ACCORD-BP ni en el ABCD.
Si que hubo diferencias a nivel microvascular, aunque no en el riesgo de enfermedad renal terminal. En el estudio ABCD-N, pero no el ABCD-H, se demostró una suave prevención en la progresión de la microalbuminuria. El  estudio ACCORD-BP, por su parte, finalizó con menos casos de  macroalbuminuria en el brazo intensivo (6,6% vs 8,7%, P = 0,009). Con la retinopatía, no hubo diferencias aparentes.
Los datos sobre los efectos adversos, solo los aporta el estudio ACCORD-BP, mostrando tasas más altas en el grupo intensivo  (3.3% vs 1.7%, P =0,001), incluso efectos adversos graves, del estilo, hipotensión (0.7% vs 0.04%), bradicardias y arritmias (0.5% vs 0.13%), hiperpotasemia (0.4% vs 0.04%).
Concluyen, que si bien es cierto que un control más estricto es capaz de disminuir ligera, pero significativamente, el riesgo de AVC en los individuos DM2, no se encontraron evidencias que estos umbrales redujeran el riesgo de mortalidad o de IAM. 
En mi opinión nada nuevo que no aportara el  ACCORD-BP, visto la cantidad de pacientes y los pocos estudios de una cierta heterogeneidad que se utilizan para este metaánalisis. Por lo tanto, continua una cierta incertidumbre al respecto.

McBrien K, Rabi DM, Campbell N, Barnieh L, Clement F, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Leiter LA, Klarenbach SW, Manns BJ. Intensive and Standard Blood Pressure Targets in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysis. Arch Intern Med. 2012 Aug 6:1-8. doi: 10.1001/archinternmed.2012.3147. [Epub ahead of print]

¿Puede la ingesta aumentada de arroz incrementar el riesgo de diabetes tipo 2?

¿Puede la ingesta aumentada de arroz incrementar el riesgo de diabetes tipo 2?
Tras el metaanálisis que comentamos en el post anterior, sobre la acción de los inhibidores de los DPP-4 en la población general y en concreto en la población japonesa; en la que estos fármacos generaron mayores reducciones de la HbA1c que en la población occidental,  quedo la duda de que el tipo de alimentación (más arroz en la dieta) y el nivel más bajo de HbA1c de partida, podrían explicar los resultados.
El arroz blanco consumido por ciertas civilizaciones,  es de los alimentos con mayor índice glucémico,  un índice glucémico superior al arroz integral, al trigo integral…siendo, por  tanto, según leemos, el principal alimento involucrado con la carga glucémica de este tipo de poblaciones.
En este aspecto, hemos creído interesante traer aquí a colación el tema del comportamiento de este alimento sobre  el riesgo de tener una diabetes tipo 2 (DM2).
Se trata de un metaanálisis  publicado por Emily A. Hu et al, del  Departamento de nutrición de la  Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts,  a principios de año en el  British Medical Journal, sobre estudios en base a  cohortes prospectivas  reclutadas a partir de Medline  y de  Embase hasta enero del presente año, que estudiaran el riesgo de presentar DM2 según la cantidad de arroz ingerido. Se identificaron 36 artículos que cumplían criterios para revisión pero solo cuatro artículos (de buena calidad metodológica) se introdujeron, que incluyeron a siete cohortes prospectivas sobre poblaciones asiáticas (china y japonesa)  y  occidentales (EEUU y Australia). En estas se encontraron  13284 casos incidentes de DM2 sobre  352384 participantes, y fueron seguidos por períodos entre 4 y 22 años.
En general, es conocido que los individuos asiáticos (chinos y japoneses) consumen mucho más arroz blanco que la poblaciones occidentales ,  según este metaánalisis,  muestra diferencia media de consumo de entre tres  a cuatro raciones/día frente a menos de 5 raciones a la semana en los países occidentales (EEUU, Australia).
En este estudió que comprobó que el riesgo relativo (RR) de presentar una DM2  era de 1,55 (IC 95%, 1,2-2,01) si se comparaba la categoría de ingesta de arroz blanco más alta con la más baja en población asiática; mientras que este RR en la población occidental  se reducía a  1,12 (IC 95%, 0.94-1.33), p= 0,038.  Existiendo mayor asociación en las mujeres que en los hombres.
En una curva dosis/respuesta usando raciones ingeridas de 158 gr de arroz blanco cocinado, mostraron que por cada incremento en una ración de arroz servido diariamente , el RR de presentar la DM2, sería de 1.11 (IC 95%, 1.08 -1.14) (P  por tendencia lineal inferior a 0.001). Que calculan, con ello, que se producirían  167 casos de DM2 por 100000 personas de mediana edad por cada incremento en el consumo de arroz y año.
Se apunta en la  editorial que acompaña el estudio, que no obstante,  los niveles de consumo de arroz varían enormemente según los estudios y esto podría introducir un sesgo.
Concluyen que el consumo de arroz se asocia directa y significativamente con el riesgo de presentar DM2, con mayor intensidad en la población asiática (chinos y japoneses), lo que justificaría de alguna manera el comportamiento de los inhibidores de los DPP-4 que actuarían básicamente a nivel postprandial.  Se muestra el distinto comportamiento de una misma ingesta de arroz, fuera población asiática u occidental.

Hu EA, Pan A, Malik V, Sun Q. White rice consumption and risk of type 2 diabetes: meta-analysis and systematic review. BMJ. 2012 Mar 15;344:e1454. doi: 10.1136/bmj.e1454.

Nuevo metaánalisis sobre los inhibidores de los DPP-4

Nuevo metaánalisis sobre los inhibidores de los DPP-4

En marzo ya hablamos de un metaanálisis que abordaba la cuestión de estos nuevos fármacos. Este nuevo metaanálisis que presentamos, sobre los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), vuelve a abordar el tema como una nueva revisión pero compara, a su vez, los resultados con la raza japonesa. 
Los inhibidores de los DPP-4 como conocemos, inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia, y al estimular las células beta pancreáticas  aumenta la secreción insulínica posprandial (el llamado efecto incretínico) al tiempo que reducen la secreción de glucagón y la produción de glucosa por parte del hígado. Sin embargo, su potencia hipoglucemiante en solitario es modesta en relación a los otros  antidiabéticos orales –ADO- conocidos actualmente. Los que en la actualidad están aprobados en EEUU y la CEE son la  sitagliptina, vildagliptina (solo en Europa, desde el 2007), saxagliptina,  y la linagliptina.
Son fármacos, que de un segundo o tercer nivel, en asociación con la metformina (MET), según las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  American Diabetes Association (ADA), la  European Association for the Study of Diabetes (EASD), o según la National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), pueden pasar a un primer nivel si la MET falla y las sulfonilureas (SU) no se recomiendan por el riesgo de hipoglucemia. En otras GPC, más osadas, como la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (2009) los DPP-4 podría utilizarse desde el inicio.
El hecho de quedar en un lugar retrasado se debe principalmente a criterios de seguridad (falta información a largo plazo) y en menor proporción, a criterios de coste-eficacia.
El principal problema de los metaanálisis hechos al respecto, según señalan, se debe al alto grado de heterogeneidad de los resultados del tratamiento según los estudios, y concretamente aquellos específicos realizados en pacientes japoneses. Por ello, el objetivo del presente metaánalisis es valorar la eficacia de los inhibidores de los DDP-4, incluyendo la  sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina y la linagliptina, en diabetes tipo 2  -DM2-, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados y no publicados, en los que distingan las evidencias de los pacientes japoneses frente a aquellos que no lo eran, y evaluando los posibles efectos de heterogeneidad.
Se hizo una búsqueda en Medline sobre ECA de los cuatro  inhibidores de los DDP-4 en DM2 ya nombrados, hasta noviembre del 2011 y todo ello se completó con ECA no publicados de las diversas web al respecto, comparando los inhibidores de los DPP-4 con placebo u otras medicaciones hipoglucemiantes, y al menos durante 12 semanas. Los individuos introducidos tuvieron más de 18 años y en ellos se evaluó principalmente los cambios en la HbA1c y el peso.
De 196 ECA revisados, al final 62 cumplieron los criterios de inclusión, que supusieron 30,563 individuos con DM2. De estos ECA solo 7 estudiaron la eficacia de estos fármacos en pacientes japoneses (n=1605), que se analizaron separadamente.  Éstos, fueron por lo general de mayor edad (59.1 vs 55.4 años), con una duración de su DM2 mayor (6.19  vs 4.84 años), menos HbA1c basal (7.70% vs 8.15%), y menor índice de masa corporal (IMC) (24.7 vs 30.8), que el resto de pacientes  (n = 28,958).
En general, aunque existe una gran heterogeneidad en los resultados según los estudios, los inhibidores de los DPP-4 en comparación con el placebo, genera una reducción media ponderada del HbA1c de un -0,79% (IC 95%, –0,83 a – 0,68). La heterogeneidad de los estudios, disminuye si se extraen los ECA de los pacientes japoneses, quedando una reducción de los sujetos DM2 no japoneses de un –0,65% (IC 95%, –0.71 a – 0.60). Por el contrario, en los 7 ECA japoneses (n= 1,119) la reducción media  ponderada fue incluso mayor -1,67% (IC 95%, –1,89 a –1,44; p inferior a 0,05).
Las reducciones de la HbA1c media ponderada de las distintos inhibidores frente a placebo fue semejante (la mayor, la sitagliptina -0,74%). Siendo a su vez parecidas si la HbA1c de partida era inferior al 8% .
En cuanto a su comparación con otros ADO, los ECA muestran una gran heterogeneidad, aunque los inhibidores de los DPP-4 son ligeramente menos efectivos que otros ADO en general, estableciendo, no obstante, su “no inferioridad” con las glitazonas, SU, y la acarbosa, pero no cuando se comparaba con la MET.
En cuanto al peso, los inhibidores de los DPP-4 muestras un ligerísimo aumento de peso frente a placebo 0.21 kg (IC 95% 0.15 a 0.27), pero no diferente a otros ADO, y ligeramente superior en los japoneses 0.37 kg (IC 95% 0.21 a 0.53), aunque este hecho  no es estadísticamente significativa.
En cuanto a la hipoglucemia, los inhibidores de los DPP-4 (n = 28,887) incrementan el riesgo de hipoglucemia OR 1.32( IC 95%, 1.04-1.67) frente a placebo, aunque en monoterapia no se distingue del placebo OR 1.04 (IC 95%,0.68 -1.58) sí que lo hace combinados con otros ADO OR 1.04 (IC 95%,0.68 -1.58) frente a placebo.
Otros eventos adversos han sido observados en la misma proporción en el grupo de japoneses que en el que no, aunque comparados con otros ADO tendrían menos efectos adversos OR 0.86 (IC 95% 0.74 -0.99). Efectos como eventos cardiovasculares, edema, pancreatitis y colelitiasis han sido observados tanto en el grupo de inhibidores de los DPP-4 como en los controles OR 1.04 (IC95% 0.88-1.24)
En fin, buenos resultados para los inhibidores de los DPP-4 en general, y mejores por lo que se ve para los japoneses, con todas las limitaciones de ser grupos poblacionales de características distintas.

Park H, Park C, Kim Y, Rascati KL Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: meta-analysis. Ann Pharmacother. 2012 Nov;46(11):1453-69. doi: 10.1345/aph.1R041. Epub 2012 Nov 7. .

Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis.
BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369.

Nueva entrega del ADDITION. Escasos beneficios del cribado de la diabetes tipo 2

Nueva entrega del ADDITION. Escasos beneficios del cribado de la diabetes tipo 2

Del cribado de la diabetes hemos hablado en otras ocasiones. Al margen de las evidencias, sabemos que la American Diabetes Association (ADA) recomienda se realicen pruebas diagnósticas en  todos los adultos con sobrepeso,  o en todos los  adultos  mayores de 45 años cada 1-3 años. Sin embargo, este como otros organismos se hacen eco que la justificación de la misma se encuentra en el diagnóstico precoz para a la sazón prevenir complicaciones. En este sentido, es lógico pensar que cuanto antes se actúe sobre la glucemia y  sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), menor será su repercusión ulterior sobre la morbimortalidad del diabético tipo 2 (DM2).
Como vimos el año pasado, el estudio  Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe), siguiendo estos principios, estudió si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos DM2 detectados por cribado.
Para ello, como vimos, se diseñaron dos fases. Una fase de cribado mediante un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK, en pacientes entre 40-69 años sin diabetes conocida en base a cuestionarios y un test de glucosa capilar, o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), con los que diagnosticar la DM2. Y una segunda, cuando estos DM2 fueron aleatorizados a un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo en un ratio 1/1.
La metodología del tratamiento multifactorial intensivo se hizo en base a las condiciones aplicadas básicamente en el estudio Steno-2, junto con un apoyo sanitario.
En este sentido, se acaban de publicar en Lancet por Simmons et al, los resultados del ADDITION británico (ADDITION-Cambridge), realizado en 33 centros de atención primaria (CAP) del este de Inglaterra.
En estos, los CAP fueron aleatorizados por centros de cribado y de no cribado (control) (5). Los de cribado se hizo un tratamiento focalizado en el control glucémico y de los FRCV,  pero de maneras distintas: o un tratamiento multifactorial intensivo (15) o un tratamiento convencional siguiendo las recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC) (13). De los 16 047 individuos de alto riesgo entre 40-69 años (media 58 años), 15 089 fueron invitados al cribado entre 2001-6,  donde  466 (3%) fueron diagnosticados de DM2 y 4137  fueron seguidos como controles.
Durante 10 años se recabaron 184 057 personas/año en el seguimiento, donde hubieron 1532 defunciones en las CAP de cribado y 377 en las de control, hazard ratio de mortalidad (HRM) 1,06 (IC 95%, 0,90–1,25). No encontrándose reducción en los eventos cardiovasculares HR 1,02 (IC 95%, 0,75–1,38), ni del cáncer HR 1,08 (IC 0,90–1,30),  ni de la mortalidad relacionada con la DM2  HR 1,26 (IC 95% 0,75–2,10) en el grupo que se invitó al cribado. Todo ello parece indicar que el cribado de la DM2 en individuos de riesgo a los que se les realiza una intervención   multifactorial intensiva de los FRCV y de la glucemia tras el diagnóstico precoz no se traducen en beneficios claros en términos de salud. Queda abierto en cualquier caso, dado el escaso tiempo transcurrido, su influencia en las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía…). Señalan que el grupo de intervención acusó levemente manifestaciones del tipo ansiedad, depresión, al tiempo que tuvo pocos efectos beneficiosos en los cambios de los estilos de vida, aunque si una leve mejoría en  los hábitos dietéticos. Se hacen eco de  la baja prevalencia de la DM2 no diagnosticada (3%), algo que influiría en la magnitud de los beneficios si los comparáramos con países de alta prevalencia en este aspecto.


Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.


Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Metformina frente a las sulfonilureas en los eventos cardiovasculares

Metformina frente a las sulfonilureas en los eventos cardiovasculares

Al riesgo cardiovascular (RCV) en el sujeto diabético tipo 2 (DM2) se le ha relacionado con la simple condición de ser DM2, con los niveles de control metabólico, medido como HbA1c, con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que concurren en su evolución y también, a la sazón, con los fármacos orales (ADO) que se utilizan en el control metabólico y de dichos FRCV. En este aspecto, nos viene a la cabeza el tema de la rosiglitazona retirada en Europa, pero mantenida con restricciones en EEUU. Pero pocos ensayos estudian las diferencias en enfermedad cardiovascular (ECV) entre los dos fármacos más utilizados, la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU).
Sin embargo, no conviene olvidar  que el subgrupo  de pacientes con sobrepeso del UKPDS que utilizaron MET (342), frente a los que  solo utilizaron dieta (411), disminuyeron el riesgo relativo (RR) de muerte relacionada con la DM en un 42%, y de un 36% en cualquier causa de muerte. Y que el ADOPT (A Diabetes Outcome Prevention Trial), por su parte, también encontró diferencias parecidas entre los 4360 sujetos aleatorizados a MET, rosiglitazona o glibenclamida, durante los 4 años que duró el estudio.
En este caso, el estudio que comentamos,  se utilizan los datos aportados por una cohorte nacional  de la Veterans Health Administration (VHA), que se cruzaron con los de Medicare, con el fin de descubrir las tasas de ECV y la mortalidad por cualquier causa, en los sujetos DM2 que iniciaron su tratamiento con MET o con SU.
Las cohortes se hicieron de forma retrospectiva, utilizando la base del VHA, a partir del tipo de fármaco utilizado desde del 1 de octubre del 2001 hasta el 30 de septiembre del 2008,  en la que se incluía el tiempo de utilización de la medicación, la dosis, las características demográficas y diagnósticas (ICD-9), y los datos de laboratorio. Se incluyeron a individuos mayores de 18 años que recibieron atención dentro del VHA, por una primera prescripción, y cuando la siguiente se hizo al menos dentro de los 180 días, y con una duración de al menos un año.
Los individuos expuestos a los ADO, lo hicieron a la MET y a las SU, y dentro de estas a la glibenclamida (glyburide) y  a la glipicida. Se excluyeron las glitazonas y las combinaciones de MET-SU. Se hizo el seguimiento hasta que a uno de estos ADO se le añadió otro ADO (2º nivel), o éste fue cambiado.
De las 364 865 prescripciones incidentes de ADO, se excluyeron 667 por errores, 64 175 (17.6%)
por comorbilidad grave o utilización de cocaina... quedaron al final  285 347 prescripciones que correspondieron a 269 921 individuos con DM2. Según éstos, 50% utilizaban MET, y el 40% SU, dentro las que el 55% utilizaban glibenclamida, y el 45% glipicida, excluyéndose las combinaciones MET-SU, la rosiglitazona y la pioglitazona. Las tasas crudas correspondientes a los objetivos combinados por infarto de miocardio (IAM) y accidente-vásculo cerebral (AVC) o muerte, de los 98 665 individuos con SU y de los 155 025 con MET, fue de 18,3 por 1000 individuos/año en los usuarios de SU y del 10,4 por 1000 individuos/año en los de la MET. Existiendo una  diferencia ajustada en la tasa de incidencia en los eventos con SU del 2,2 (IC 95%, 1,4 -3,0) por 1000 individuos/año o un hazard ratio ajustado (HRa) de 1.21 (IC 95%, 1,13 -1,30). Según los dos tipos de SU, la glibenclamida generó un  HRa de  1.26 (IC 95%, 1,16 -1,37), y la glipizida una  HRa del 1.15 (IC 95%, 1.06-1.26).
En los eventos cardiovasculares (IAM y AVC), excluyendo las muertes, hubo unas tasas ajustadas de 13,5 por 1000 personas/año en el grupo de SU y de 8,2 por 1000 personas y año en el de la MET,
HRa, 1.16 (IC 95%, 1.06-1.25]).
Señalan como limitación que la mayoría de los individuos eran de raza blanca.
Concluyen, que las SU en comparación con la MET, en un tratamiento inicial de la DM2, se asocia a un incremento aleatorio de eventos cardiovasculares o muerte, y concretamente un 21% de incremento en la hospitalización por IAM o AVC en el grupo de las SU frente a la MET. Sin embargo, no se aclara si la diferencia se debe al efecto beneficioso de la MET o al riesgo causado por el consumo de SU.

Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, Grijalva CG, Liu X, Murff HJ, Elasy TA, Griffin  MR. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. doi: 10.7326/0003-4819-157-9-201211060-00003.

¿Generan las úlceras en el pie diabético mayor riesgo de mortalidad?

¿Generan las úlceras en el pie diabético mayor riesgo de mortalidad?

¿Significa algo, a nivel cardiovascular, tener un pie diabético ulcerado (PDU)?. ¿Es simplemente un indicador colateral del deterioro cardiovascular del diabético (DM), o supone un incremento del riesgo cardiovascular (RCV) por el hecho de presentarlo?. Para contestar estas preguntas se plantearon buscar la posible asociación entre el PDU con la mortalidad cardiovascular (MCV) o por cualquier causa. Para ello, se realizó una revisión sistemática, en forma de metaanálisis, que se publicará este mes en Diabetología  (on line lo hizo en agosto), con el que determinar los datos incidentes sobre cualquier causa de mortalidad y especialmente por infarto agudo de miocardio fatal (IAM), y accidente vásculocerebral fatal  (AVC), de estudios que estudiaran este supuesto, con metodología en forma de metaanálisis  y teniendo en cuenta la heterogeneidad de los mismos.
Incluyeron a 8 estudios, publicados entre el 1996 y el 2011, sobre  17 830 DM (tanto tipo 1 como tipo 2) que significaron  81 116 personas/año de seguimiento, y que proporcionaron datos de 3 619 fallecimientos. La mitad de los estudios se realizaron en EEUU, 2 en Europa y el resto en Australia y Asia. De los 17 830 DM, 3095 con PDU presentaban una evolución media de su enfermedad significativamente mayor (12.72 años), que aquellos 14 735 controles, sin PDU (7.19 años; P inferior 0.005).  Comparando ambos grupos, la prevalencia de enfermedad coronaria fue significativamente más alta en el grupo de la PDU 31.4% que el control  14.7% (p inferior  a 0.001), a la vez que los factores de riesgo como la  hipertensión arterial (57.6% vs 35.7%) y la hipercolesterolnemia (47.6% vs 11.1%) también estuvieron aumentados. En este sentido, la PDU estuvo asociado con un riesgo incrementado de cualquier causa de mortalidad, con un riesgo relativo (RR) del 1.89, (IC 95% 1.60 -2.23), o lo que es lo mismo, unas tasas de mortalidad no estandarizada de 99.9/1000 personas/año en el grupo del PDU, frente a 41,6/1000 personas/año en el control. A su vez los RR de mortalidad de cuatro de los  estudios (3138 DM) frente al IAM, fue de 2.22, (IC 95% 1.09-4.53), y para el  AVC del  1.41 (IC 95%, 0.61-3.24). Si bien es cierto que globalmente la proporción de muertes de causa cardiovascular fue la misma, tanto del grupo del PDU (43.6% de 117) como del grupo control (44.2% de 952).
Concluyen, que la PDU genera un riesgo aumentado de mortalidad por cualquier causa, de hasta dos veces,  en comparación con DM sin historia de PDU, un riesgo que es achacado al mayor RCV, pero no por un exceso de ECV. Una situación que se explica porque los pacientes PDU son pacientes más evolucionados, con un estado más avanzado de su enfermedad.

Brownrigg JR, Davey J, Holt PJ, Davis WA, Thompson MM, Ray KK, Hinchliffe RJ.  The association of ulceration of the foot with cardiovascular and all-cause mortality in patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetologia. 2012 Nov;55(11):2906-12. doi: 10.1007/s00125-012-2673-3. Epub 2012 Aug 14.

Guías de Práctica Clínica para el manejo de la diabetes tipo 2 en el anciano

Guías de Práctica Clínica para el manejo de la diabetes tipo 2 en el anciano

Dentro de este último año, han salido dos Guías de Práctica Clínica (GPC) sobre el manejo y tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en el anciano.
La primera, y publicada este julio en el  JAMDA, es una puesta en común de las sociedades Europeas sobre el particular, la  International Association of Gerontology and Geriatrics,  la European Diabetes Working Party for Older People, y el  International Task Force of Experts in Diabetes, en base a la evidencia científica (EC) siguiendo la metodología del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Y la segunda, se trata de un consenso entre la American Diabetes Association (ADA)  y la  American Geriatrics Society, publicado este mes en J Am Geriatr Soc y Diabetes Care, estructurada en forma de preguntas que contesta con una revisión exhaustiva de la bibliografía Ambas siguen la tónica de individualizar el manejo y tratamiento del DM2, que desde los Standards del ADA y el nuevo consenso de ADA/EASD, ambos de este año, se ha consolidado pero que al no haber pautas precisas quedaba un poco en el aire. Con ambas GPC se estructura esta “individualización” en el grupo más numeroso de DM2 en nuestras consultas. En este aspecto, los “Standards of Medical Care in Diabetes” del ADA recomiendan alcanzar y mantener una HbA1c inferior a 7.0%, si bien es cierto que plantean controles más estrictos de la HbA1c (6.0-6.5%) pueden ser útiles en determinados pacientes (DM2 de corta duración, larga esperanza de vida, no RCV), y controles más laxos (7.5-8.0%) en pacientes con riesgo de hipoglucemia, complicaciones avanzadas, comorbilidad o una esperanza de vida reducida…como sería el caso que nos ocupa.
Los pacientes mayores representan el grupo poblacional más abundante de los DM a la vez que es un el grupo más heterogéneo y vulnerable. Los dos aspectos fundamentales de estos pacientes, con respecto a la DM, es la reducida esperanza de vida y la presencia muy frecuente de comorbilidades que generan en muchas ocasiones que se encuentren sobre o infra-tratados.
El objetivo de estos consensos se basa en la preocupación sobre la falta de sensibilidad de las GPC  de la diabetes sobre las particularidades de las personas mayores. Particularidades del tipo de dependencia, alteraciones cognitivas, depresión, limitaciones funcionales, fragilidad...Por ello se hace énfasis en la seguridad de los tratamientos (evitar las hipoglucemias), el tratamiento de la enfermedad vascular, la evaluación funcional del anciano, problemas de movilidad, de los sentidos (ojos) y el riesgo de enfermedad cerebrovascular, entre otros.
Ambos documentos prestan atención a los objetivos glucémicos, la tensión arterial (TA), el manejo de la  dislipemia en los mayores de 65 años, según las  comorbilidades, nivel cognitivo,  nivel de dependencia del individuo y esperanza de vida, clasificándolos en distintos grupos.
Dentro de los objetivos glucémicos, estos  deberán individualizarse según el nivel cognitivo, las comorbilidades acompañantes...pero en general, según el primer documento, recomiendan HbA1c entre 7.0% - 7.5%, evitando niveles glucémicos inferiores a  5.0 mmol/l (90 mg/dl), no iniciando la terapia farmacológica mientras la glucemia basal (GB)  no sea de 7 mmol/l (126 mg/dl) o mayor, al tiempo que no debe permitirse niveles den glucemia  (GL) inferiores a  6.0 mmol/l (108 mg/dl). En el segundo, según los grupos y la esperanza de vida, el objetivo sería el 7.5%, en el mejor de los casos, yendo al 8% en el  nivel intermedio (2º grupo, para evitar las hipoglucemias y caídas), hasta en el grupo más vulnerable (3º) con una limitada esperanza de vida al menos 8.5%, que consideran en estos casos suficiente.
Las hipoglucemias en el anciano (GL inferior 4 mmol/l, 72 mg/dl) son peligrosas pues aumentan el riesgo de caídas y deterioran la capacidad cognitiva del individuos. Esta situación es más frecuente en pacientes malnutridos, con alteraciones cognitivas, con polifarmacia, ingresados...
En cuanto a la TA plantean, que aunque el umbral propuesto es del 140/80 mm Hg, cifras del 150/90 mm Hg  serían válidas en pacientes mayores de 75 años; si bien es cierto que en pacientes con enfermedad renal crónica, o filtrados glumerulares (FG) inferiores a  60 ml/min/1.73 m2, estos niveles deberían ser incluso más bajos.
En cuanto a la terapéutica, se debe individualizar la actividad física, incluyendo desde actividades de resistencia, dinámicos, de mantenimiento…Se deben abandonar las dietas restrictivas en los mayores de 70 años pues pueden desembocar en problemas de desnutrición. En cuanto a los fármacos, la metformina (MET) se posicionaría en primer lugar, que se podría combinar con otros antidiabéticos orales (ADO) e incluso la insulina (ISN). En cuanto a los ADO, las sulfonilureas (SU) deberían desecharse (sobre todo y en todos los casos, la glibenclamida) en aquellos ancianos con riesgo de hipoglucemias. En las ISN, las ISN basales serían la mejor opción en este sentido.  Como alternativa a las SU, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4) podrían ser una opción en pacientes seleccionados. En el caso que el índice de masa corporal (IMC) fuera superior a 35 kg/m2  la utilización de los análogos de los agonistas de la  glucagon-like peptido 1 (GLP-1) podría ser una alternativa en el segundo o tercer escalón terapéutico. Por su parte, la pioglitazona podría considerarse como alternativa tras la MET en pacientes seleccionados sin riesgo de cáncer de vejiga, descompensación cardíaca, o riesgo de osteoporosis. Para ello se recomienda simplificar la mediación (una dosis diaria) para evitar la polifarmacia que empeoraría el cumplimiento
Recomiendan revisar en el anciano los trastornos cognitivos, los sentidos (oído y vista) al menos anualmente, y el estado del humor.
Se comenta la figura de  la enfermera en el domicilio que cuide y ayude a los DM mayores a mejorar el cumplimiento, evitar  las complicaciones, las hipoglucemias, y los ingresos hospitalarios…
El cuidado del pie diabético, y de las úlceras varicosas y  por decúbito.
Y por último la aplicación de técnicas que aumenten la autonomía y seguridad  del anciano con DM.
Sea como fuere, se trata de dos documentos distintos, a mi entender complementarios, que hay que conservar y consultar, dado que clarifican de alguna manera el poco claro capítulo de “individualizar” objetivos y tratamientos que de un tiempo a esta parte se van plasmando en las diferentes GPC.

-Alan Sinclair, John E. Morley, Leo Rodriguez-Mañas,Giuseppe Paolisso,Tony Bayer, Andrej Zeyfang, et al. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA. Volume 13, Issue 6 , Pages 497-502, July 2012

-Sue Kirkman M, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, Huang ES, Korytkowski MT, Munshi MN, Odegard PS, Pratley RE, Swift CS. Diabetes in Older Adults: A Consensus Report. J Am Geriatr Soc. 2012 Oct 25. doi: 10.1111/jgs.12035. [Epub ahead of print]


-Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes:A Patient-Centered Approach Position Statement of the American DiabetesAssociation (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD. DiabetesCare Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012

-American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2012

La cirugía bariátrica mantiene sus beneficios a los 6 años de la operación

La cirugía bariátrica mantiene sus beneficios a los 6 años de la operación

De la cirugía bariátrica (CB) hemos hablado en otras ocasiones. Este estudio se diferencia de otros comentados  por que determina, durante largo tiempo, los resultados en forma de la pérdida de peso y objetivos  cardio-metabólicos, de pacientes que presentaban una obesidad severa, a los que se les realizó un bypass en Y de Roux (RYGB),  y a los que se comparó con controles, también obesos severos, a los que no se les operó. La hipótesis de partida que se plantearon  fue que la pérdida de peso y los objetivos cardio-metabólicos  se presentarían a los dos años de la cirugía y que persistirían más allá de 6 años.
El estudio de Utah se realizó en 1 156 individuos obesos severos con índice de masa corporal (IMC) ≥ 35 (82% mujeres, con IMC  medio 45.9; IC 95%  31.2-60.6), con edades comprendidas entre 18-72 años,  entre julio del 2000 y junio del 2011. De estos, 418 pacientes fueron sometidos a CB mediante la RYGB, y  cada uno de ellos se compararon con 2 pacientes sin cirugía (controles). Los controles fueron dobles; el grupo control tipo 1 (C1),  fueron pacientes incluidos para cirugía pero que no habían sido operados (n=417), y el grupo control 2 (C2), fueron obesos severos no quirúrgicos, seleccionados aleatoriamente (n=321) de la base de datos de Utah. Los grupos control no recibieron ninguna intervención para perder peso, aunque podían, si querían, seguir cualquier tipo de terapia con este propósito. Entre los grupos se compararon la pérdida de peso, la diabetes (DM2), la hipertensión  (HTA), dislipemia (DLP) y calidad de vida.
A los 6 años, el  92.6% (387/418) del grupo de CB,  el 72.9% (304/417) del C1 y el  96.9% (311/321) del C2 se mantuvieron en el seguimiento, aportando datos. Así, en este tiempo tras la CB,  el 27.7% (IC 95%, 26.6%-28.9%) perdieron peso de estado inicial, en comparación con  el 0.2% (IC 95% , −1.1% -1.4%) ganado en el C1, y el 0% (IC 95%, −1.2%-1.2%) del C2.  En este aspecto, el grupo de CB perdió un 34.9% (IC 95%, 33.9%-35.8%) a los dos años, y un 27.7% (IC 95%, 26.6%-28.9%) al sexto año.
En cuanto a la remisión de la DM2 a los 2 años tras la CB fue 75% (IC 95%, 63%-87%),  y a los   6 años  del 62% (IC 95%, 49%-75%) en la  RYGB, frente al 8% (IC 95%, 0%-16%) en C1, y al 6% (IC 95%, 0%-13%) en el C2; con remisiones según la odds ratios (ORs) de  16.5 (IC 95% 4.7-57.6; P=0.001) frente C1, y de 21.5 (IC 95%, 5.4-85.6; P=0.001) frente C2.
Además de la DM2, también hubo una remisión de la HTA, LDL-colesterol, HDL-coleterol  y los triglicéridos.
Los ingresos en estos grupos fueron del 33 (7.9%) en los sometidos a CB, 13 (3.9%) en el grupo C1, y  6  (2.0%) en el C2, respectivamente.
Concluyen que la CB mediante RYGB  en obesos severos en comparación con los pacientes obesos no sometidos a cirugía se asocia a mayores tasas de remisión de la pérdida de peso, DM2 y otros FRCV, y con ello, menor riesgo cardiovascular tras 6 años de seguimiento.

Adams TD, Davidson LE, Litwin SE, Kolotkin RL, LaMonte MJ, Pendleton RC, Strong MB, Vinik R, Wanner NA, Hopkins PN, Gress RE, Walker JM, Cloward TV, Nuttall RT, Hammoud A, Greenwood JL, Crosby RD, McKinlay R, Simper SC, Smith SC, Hunt SC.  Health benefits of gastric bypass surgery after 6 years. JAMA. 2012 Sep 19;308(11):1122-31. 

Courcoulas AP. Progress in filling the gaps in bariatric surgery. JAMA. 2012 Sep 19;308(11):1160-1.

El estudio Look AHEAD ha sido detenido prematuramente

El estudio Look AHEAD ha sido detenido prematuramente
La pérdida de peso en corto espacio de tiempo tiene efectos beneficiosos en prácticamente todos los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), especialmente en la hipertensión arterial (HTA) y las dislipemias (DLP). Sin bien es cierto, no se conocen a ciencia cierta sus efectos a largo plazo, sobre todo la mortalidad, pudiendo ser incluso paradójicos (aumento de la mortalidad). Por ello, en el 1997 el National Institutes of Health (NIH) y el  Centers for Disease Control and Prevention (CDC) propusieron el estudio Look AHEAD (Action For Health in Diabetes) con el que examinar los beneficios y riesgos de la pérdida de peso en diabéticos tipo 2 (DM2) y poder dar, a la sazón, recomendaciones generales en salud pública.
El estudio Look AHEAD  es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico cuyo objetivo fue determinar los efectos de la intervención sobre los estilos de vida, sobre la meta de alcanzar y mantener la pérdida de peso, a lo largo del tiempo, mediante la restricción calórica  y el ejercicio físico en DM2. Los 5145  pacientes, proceso de estudio, estaban  afectos de DM2  y  obesidad (IMC ≥ 30) o sobrepeso (IMC 25-29), y sus objetivos  estuvieron relacionados con la  prevención de la morbi-mortalidad cardiovascular a lo largo del tiempo.
Sin embargo, según leemos el Look AHEAD Trial  ha sido detenido al no poder reducir o prevenir los eventos cardiovasculares (ECV) en los DM2. Ha fracasado, de alguna manera, al no encontrar beneficios entre las tasas de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) u hospitalización por angina de pecho, entre los pacientes aleatorizados a tratamiento intensivo sobre los estilos de vida, frente a aquellos controles que siguieron exclusivamente consejos. Y todo ello independientemente de la reducción de peso y la mejora en la condición física de los DM2.
Según a lo que hemos tenido acceso, la intervención sobre la pérdida de peso fue de un 10% en el primer año, una reducción del 6,5% los siguientes tres años y de 5%, al finalizar los 11 años de seguimiento. En este sentido, tanto la HbA1c, la tensión arterial (TA), como la HDL-colesterol, y los triglicéridos mejoraron en el brazo de intervención sobre los estilos de vida; sin embargo, la LDL-colesterol permaneció invariable entre ambos grupos.  Lo que explicaría la falta de diferencias entre los ECV de los grupos.
Si bien es cierto que la modificación de los estilos de vida previene o retrasa la DM2, la reducción de peso exclusivamente, con dieta y ejercicio, no mejoraría el riesgo de ECV del DM2, según apuntan.
Malas noticias para aquellos que creemos firmemente en la utilidad de la modificación de los estilos de vida en la prevención de las complicaciones macrovasculares del DM2, y un paso más, aunque no lo queramos, hacia la medicalización del DM2, al no afectar estas medidas al LDL-colesterol, al parecer la responsable del fracaso del ECA.
Lo peor, el mensaje de que el esfuerzo en la modificación de los estilos de vida no se traduzca en mejoras evidentes a nivel cardiovascular. Habrá que “esperar y ver” como acaba este asunto.

Ryan DH, Espeland MA, Foster GD, Haffner SM, Hubbard VS, Johnson KC, Kahn SE, Knowler WC, Yanovski SZ; Look AHEAD Research Group. Look AHEAD (Action for Health in Diabetes): design and methods for a clinical trial of weight loss for the prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes. Control Clin Trials. 2003 Oct;24(5):610-28.

Actualización del cribado de la diabetes tipo 2 de la Canadian Task Force on Preventive Health Care

Actualización del cribado de la diabetes tipo 2 de  la Canadian Task Force on Preventive Health Care

Acaba de salir publicada en el Canadian Medical Association Journal la actualización de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC) sobre el cribado de la Diabetes tipo 2 (DM2) en personas adultas sanas y asintomáticas, y dirigido a profesionales sanitarios  y gestores de salud pública.  Realizada mediante la revisión de la evidencia (ensayos clínicos (ECA))  mediante 14 expertos en atención primaria y salud pública dependientes de la Public Health Agency of Canada.
Esta GPC supone una puesta a punto de una anterior del 2005. En ésta  se recomienda el cribado de la DM2 en personas sanas de alto o muy alto riesgo, pero no en las de riesgo moderado o bajo en donde su cribado no es coste-efectivo y puede dar lugar a sobre-diagnósticos, un etiquetaje que puede generar repercusiones psicológicas y tratamientos innecesarios.
Los datos extraídos de los ECA no encontraron evidencias que en adultos sanos de menos de 40 años, con bajo o moderado riesgo de DM2, el cribado influya de alguna manera en la incidencia, mortalidad o las complicaciones de la diabetes. Al mismo tiempo, el cribado de adultos con alto o muy alto riesgo de DM2 puede disminuir las tasas de infarto agudo de miocardio (IAM), de complicaciones microvasculares y de la mortalidad en general.
Se pone énfasis la conveniencia de utilizar herramientas de cribado tales como las  ecuaciones de riesgo o calculadoras de riesgo como la Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISC), o en su caso la Canadian Diabetes Risk Assessment Questionnaire (CANRISK), y el cribado mediante la HbA1c. Unas herramientas, que convenientemente aplicadas, pueden tener un balance positivo en términos de salud al tiempo que permite aplicar actividades preventivas (dieta y ejercicio) con las que actuar sobre los factores de riesgo y  prevenir, a la sazón,  la posibilidad de DM2.
La HbA1c permite dar estabilidad a la prueba, evitar el ayuno y monitorizar del cribado. El valor umbral admitido para el diagnóstico, es el reconocido de 6.5%, aunque admiten que valores inferiores no excluirían el diagnóstico de DM2 con otro tipos de pruebas glucémicas. La utilización de la glucemia basal (GB) o de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG), aún con sus inconvenientes, se consideran alternativas válidas.
Las calculadoras por su parte también permiten monitorizar, educar y motivar al individuo en el control de sus factores de riesgo . Estas calculan el riesgo mediante la edad, antecedentes de obesidad, hiperglucemia, hipertensión arterial, historia familiar de diabetes, actividad física, dieta, ingesta de frutas, vegetales…
Se recomienda el cribado mediante la HbA1c cada 3-5 años en adultos de más de  40 años de edad y a cualquier edad en aquellos con alto riesgo. Se deberá realizar anualmente en aquellos adultos de cualquier edad con muy alto riesgo de DM2. Ambas recomendaciones son débiles pues se hacen en base a evidencias de baja calidad, señalan.

Canadian Task Force on Preventive Health Care. Recommendations on screening for type 2 diabetes in adults. CMAJ. 2012;184:1687-1696. Full text

http://www.idf.org/webdata/docs/FINDRISC_Spanish.pdf

¿Aumenta la depresión el riesgo de mortalidad en el diabético?

¿Aumenta la depresión el riesgo de mortalidad en el diabético?

La depresión (DP) es dos veces más frecuente en los diabéticos (DM) que la población general y al parecer, según algún estudio, el 25% de los DM tendrían algún síntoma de este trastorno del humor. Los DM con DP suelen tener un inicio de su DM más precoz, al tiempo que tiene menor adherencia a los consejos sobre dieta, ejercicio y medicación. Por tanto, su control glucémico es a priori peor y su riesgo cardiovascular (RCV) y de complicaciones microvasculares más alto, según señalan. En estudios epidemiológicos anteriores,  tras controlar otras variables, los DM con  DP frente a los que no tenían DP,  tenían un riesgo aumentado de mortalidad del orden del 33-52%.
El ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), tangencialmente estudió la relación entre DP, mortalidad y eventos cardiovasculares (ECV) en un subestudio basado en el ACCORD Health-Related Quality of Life (HRQL).
En este estudio, que comentamos, se intenta investigar si los antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) o la aleatorización del DM2 según los brazos de objetivos glucémicos intensivos o convencionales pudieran afectar a los resultados.
Del ACCORD ya hemos hablado en otras ocasiones, y sucintamente recordamos que fue un ensayo clínico (ECA) que intentó evaluar los efectos de dos estrategias en tratamiento intensivo glucémico, lipídico y tensional, sobre los ECV en DM2. El ECA glucémico aleatorizó a 10 251 DM2 en dos brazos (HbA1c 6%) y convencional (HbA1c 7-7,9%). Ambos brazos (junto con el lipídico) dieron lugar a 8 posibles combinaciones de resultados.
Los objetivos del  HRQL se evaluaron sobre las intervenciones en 2053 pacientes de los 8 grupos del ACCORD. Se evaluaron las posibles relaciones entre DP y ECV y control glucémico mediante 9 items del Patient Health Questionnaire (PHQ-9), una versión del Primary Care Evaluation of Mental Disorders (PRIME-MD). Se definió como  DP mayor cuando existieron 5 síntomas con una puntuación igual o mayor de 2. Una puntuación total igual o mayor de 10 en el PHQ-9, es conocido que tiene  una sensibilidad del 77% y una especificidad del 94%  de diagnostico de DP mayor.  Esta puntuación también está asociada a mayor riesgo de mortalidad, de demencia y de complicaciones macro y microvasculares. Se midieron los síntomas de DP a los 12, 36 y 48 meses. A los datos se les aplicó un modelo de regresión proporcional de riesgo utilizando los hazard ratios (HRs) al 95% de intervalo de confianza (IC).
Como se esperaba, los pacientes DP fueron mujeres más jóvenes, de menor educación, fumadoras, obesas y con niveles de HbA1c, colesterol total y triglicéridos más elevados. Existía mayor proporción de tratamientos con insulina o sulfonilureas.
Según los modelos aplicados, la depresión no estuvo estadísticamente relacionada con los objetivos primarios del ACCORD (muerte CV, ataque cardíaco no fatal o accidente vásculo cerebral) HR 1.53 (IC 95% 0.85–2.73), o con los objetivos microvasculares del mismo  0.93 (0.53–1.62), pero todas las causas de mortalidad se incrementaron significativamente cuando la puntuación del  PHQ-9 dio como resultado una DP mayor, HR 2.24 (1.24–4.06)  y cuando la puntuación del PHQ fue igual o superior a 10 HR, 1.84 (1.17–2.89). La probable DP mayor según el  PHQ-9 tuvo un impacto límite  en los objetivos macrovasculares del ACCORD, HR 1.42 (0.99–2.04).
Se concluye que el efecto de la  DP sobre cualquier causa de mortalidad no se relacionó con ECV previos o con la asignación a un brazo u otro de control glucémico, sin embargo la DP incrementa el riesgo de cualquier causa de mortalidad e incrementa el riesgo de los ECV en sujetos con altor RCV.  

Sullivan MD, O'Connor P, Feeney P, Hire D, Simmons DL, Raisch DW, Fine LJ, Narayan KM, Ali MK, Katon WJ.Depression predicts all-cause mortality: epidemiological evaluation from the ACCORD HRQL substudy. Diabetes Care. 2012 Aug;35(8):1708-15. Epub 2012 May 22.

Más sobre las insulinas

Más sobre las insulinas

Dentro de una serie de artículos que, sobre terapéutica en general,  se van publicando en el British Medical Journal (BMJ), uno nos ha impresionado especialmente. Se trata de un artículo que hace un repaso actual sobre el tema de las insulinas (ISN), a partir de una historia clínica de una mujer diabética (DM) de 68 años, con un índice de masa corporal (IMC) de 31, que toma metformina (MET) y gliclazida, manteniendo con ello HbA1c entre 7,6-8,5%. La mujer al final opta por recurrir a la ISN, y dentro de estas por una ISN humana isófana  (INPH), más que por un análogo prolongado (IAP). A  partir de aquí hace un repaso de las diferencias entre análogos e INS humana, el comportamiento fisiológico de la ISN endógena y el comportamiento de las ISN exógenas, las diferencias según la farmacocinética entre las insulinas rápidas (IR) y los análogos rápidos (IAR) (más lentas los IR tras la ingesta que los IAR), y entre las INPH y los IAP (absorción más tardía de los INPH,  que genera oscilaciones glucémicas no deseadas y posibles riesgos de hipoglucemia nocturna). Detallan las diferencias farmacocinéticas entre las dos IAP actualmente comercializadas:  insulina glargina (IG) e insulina determir (ID). Se comentan los cambios en los criterios de ajuste metabólico tras los estudios actuales, que muestran los riesgos de las hipoglucemias, lo que  ha llevado a fijar objetivos más flexibles (según edad, inicio, comorbilidad…) en donde el “one size fits all” ya no está en uso, como ya hemos comentado en otros post. Se comenta aspectos de la seguridad de insulinas actuales (efectos adversos), entre las cuales no existen suficientes diferencias, máxime relativas a  su distinta farmacocinética.  El estudio ORIGIN que comentamos, al parecer, se ha encargado de poner luz a  la última inquietud que quedaba entre la relación de la  IG y el cáncer de mama.
El aumento de peso, un tema no baladí, que según señala, un estudio actual lo ha cifrado en un incremento medio de 5.7 kg (más de 6 cm en la circunferencia de la cintura) a los tres años del tratamiento, e incluso mayor si se administran múltiples dosis de ISN. La utilización de MET junto con el ajuste de la dieta y el ejercicio ayudarían a minimizar este problema. Por el contrario, mantener las  sulfonilureas – SU- incrementaría el peso y el riesgo de hipoglucemias.
El coste de los nuevos preparados, que se ha disparado tras la introducción de los análogos frente  a la ISN humana que se ha estimado para el Nacional Health Service (NHS) en  625 millones de £  (796 millones de €).
Según NICE, debería iniciarse la insulinoterapia con ISN humana dado el coste, efectividad y  porque estadísticamente el riesgo de hipoglucemias no es mayor que el generado con la utilización de SU, en el primer año de tratamiento. Las ISN análogos serían la opción en los casos de un tratamiento ajustado con una sola dosis de ISN y antidiabéticos orales -ADO, o cuando hubiera riesgos de hipoglucemias.
Las diferencias entre ambos IAP son pocas,  aunque la IG genera un discreto aumento de peso frente a la ID, que, si bien paradójicamente, por su farmacocinética, precisa menos dosis, lo que se traduciría en un menor coste. En fin, una revisión de este tema completamente actualizada y recomendable.
Para finalizar este post, me ha llegado a mis manos una comunicación del último congreso del EASD, del que hemos estado comentando, que aborda un tema interesante al que intenta dar algo de luz. Se trata de la posibilidad de cambio de ID por IG en DM2 cuando la ID+AO no llega al buen control metabólico, el estudio RESOLUTE [Abs 947-EASD].  
El RESOLUTE es un estudio multicéntrico prospectivo observacional de 6 meses de duración entre junio del 2010 y noviembre del 2011 realizado en 88 consultas médicas, en DM2 en tratamiento de ≥ 3 meses con ID (una o dos dosis diarias) junto con ADO, en los que si la  HbA1c se encontraba entre 7-10% se cambiaba la ID por IG. El objetivo primario fue determinar la HbA1c después de 6 meses de tratamiento, y como objetivos secundarios, determinar la glucosa basal (GB), las dosis de ISN, el peso corporal, las hipoglucemias y los efectos adversos.
Según éste, se incluyeron a 564 DM de los que 511 fueron analizados. Estos presentaban una edad media de 61.9 años y un IMC de 30.9 y una duración media de la DM2 de 9.2 años.  El 59% tomaban ID  una vez al día y, el resto, un 40%, dos veces junto con ADO (92% MET y/o SU). Los pacientes llevaban ID una vez al día, desde hacía una media de 14.4 meses, con una media de 28.4 U/d. La IG se introdujo una vez diaria, “bedtime” en un 79%, en la cena 11% y en el desayuno un 8%. Tras un seguimiento de 186 (17) días la HbA1c media (y DS) descendió desde 8.37% (0.77) a 7.32% (0.95) (P inferior a 0.0001), la GB 8.9 (2.1) mmol/L a  6.8 (1.7) mmol/L (P inferior  0.0001).  El 40% alcanzó una HbA1c inferior a 7% y un 25% entre 7-7.5%. El peso medio decreció (-0.2 [DS 2.5] kg), y disminuyeron las hipoglucemias con respecto a la situación previa. Cabe señalar que estos efectos fueron más acusados si el cambio se hizo desde la ID dos veces al día.
Con todo, hay que señalar que las unidades de IG no son equivalentes a la ID, y posiblemente una unidad de IG tenga más efecto que una unidad ID, lo que haría que el estudio no tuviera demasiada trascendencia en este sentido, con la salvedad  de los casos en que el cambio se hizo  de ID, dos veces al día, a IG diaria.
Este estudio ha sido realizado por el laboratorio fabricante de la molécula IG.

-Gale EA. Newer insulins in type 2 diabetes. BMJ. 2012 Sep 11;345:e4611. doi: 10.1136/bmj.e4611.

- L. Lieverse, 1, M. Rodriguez , L. Czupryniak, W. Landgraf , V. Pilorget , M.-P. Dain , M. Kvapil
Improved glycaemic control with once-daily insulin glargine in people with type 2 diabetes 
inadequately controlled on insulin detemir/OAD combination therapy (RESOLUTE)

La duloxetina frente a la pregabalina en el dolor neuropático diabético

La duloxetina  frente a la pregabalina en el dolor neuropático diabético

La AAN Guidelines on Painful Diabetic Neuropathy que comentamos el año pasado mostraba como en el tratamiento de la polineuropatía diabética, la pregabalina se posicionaba con evidencia A para el tratamiento de esta entidad, y con evidencia B otros fármacos, tales como la gabapentina, el  valproato de sodio (si bien teniendo en cuenta sus efectos teratogénicos, la posibilidad de aumento de peso y las alteraciones glucémicas), los antidepresivos del tipo amitriptilina, velafaxina y la duloxetina;  y por último, los fármacos opioides,  que aunque deben ser tenidos en cuenta, faltan evidencias para recomendarlos como superiores a otros tratamientos. Entre estos se recomendaron, con todas las reservas, el  tramadol, el dextrometorfano, la oxycodona, o el  sulfato de morfina,… También se señaló como eficaces los tratamientos tópicos del tipo de cremas de capsaicina o de sprays de dinitrato de isosorbide, siempre que se  toleren los efectos secundarios del tipo quemazón, hipersensibilidad cutánea...No recomiendan prescribir como de  primera opción los anticonvulsivantes  del tipo oxcarbazepina, lamotrigina o lacosamina y fármacos tipo clonidina, pentoxifilina, o mexiletina. Y tampoco encontraron evidencias con el topiramato, y antidepresivos del tipo desipramina, imipramina, o fluoxetina.
Siguiendo con las novedades del último (48º edición)  Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) mostramos un estudio interesante, a nuestro entender, dado que su  diseño es ambicioso,  introduce gran cantidad de diabéticos (DM) con polineuropatía dolorosa (PNP) y porque compara dos estrategias terapéuticas, que son de utilidad en nuestro nivel asistencial. 
Se presentaron los resultados del Combination vs Monotherapy of Pregabalin and Duloxetine in Diabetic Neuropathy (COMBO-DN) study (Abstract 48), por el que se comparó la efectividad de la pregabalina y de la duloxetina. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a doble ciego con dos grupos paralelos  en los que se evaluó la efectividad de cada fármaco, en solitario o en combinación, si no respondieron a las dosis estandars de cada uno por separado. Se reclutaron individuos mayores de 18 años (edad media de 61 años) con dolor neuropático bilateral diario de al menos 3 meses de duración.  Individuos con DM con una evolución media de 11 años del diagnóstico y dos años de media desde que se inició el dolor neuropático.  El dolor debía tener puntuaciones de al menos 3/10 de la escala de  Michigan Neuropathy Screening Instrument o 4/10 del Brief Pain Inventory Modified Short Form (BPI-MSF). A partir de aquí, los participantes estuvieron en un período de lavado con las que retirar fármacos anteriores y mostrar que su HbA1c al inicio de este período fuera inferior a 12%. Tras ello se dividieron en dos grupos: 401 recibieron la mitad de dosis de duloxetina durante una semana seguido por la dosis plena (60 mg) durante 8 semanas; y, 403 recibieron mitad dosis de pregabalina, una semana, y dosis plenas a partir de ésta (300 mg) durante 7 semanas.  Del total de pacientes, 339 no respondieron a la mitad de dosis y precisaron dosis plenas.
En el periodo inicial la duloxetina resolvió el dolor más eficazmente que la pregabalina a la cuarta  (P = 0.007) y a la octava semana  (P inferior  0.001). En ésta, la puntuación del BPI-MSF disminuyó 2.3 puntos con la duloxetina y 1.6 con la pregabalina. Los no respondedores en esta fase (8 semanas) no se diferenciaron entre ellos si combinaban ambos fármacos o si tomaban cada uno por separado a dosis plenas.
En cuanto a los efectos secundarios (seguridad, tolerabilidad), que afectó al 56% de los tratados,  el comportamiento de ambos fármacos fue parecido.  Los efectos secundarios más frecuentes fueron mareos, somnolencia, y nauseas.
Concluyen, que aunque estudios anteriores ya habían mostrado la no inferioridad de la molécula, este estudio muestra que ambos  fármacos se comportan de forma parecida, aunque la duloxetina sería algo mejor en la resolución de los síntomas que la pregabalina, y que la combinación de ambos no es mejor que cada uno de ellos a dosis plenas.
Decir que este estudio ha sido desarrollado por el laboratorio fabricante de la molécula.

-AAN Guidelines on Painful Diabetic Neuropathy 

-Tanenberg RJ, Irving GA, Risser RC, Ahl J, Robinson MJ, Skljarevski V, Malcolm SK. Duloxetine, pregabalin, and duloxetine plus gabapentin for diabetic peripheral neuropathic pain management in patients with inadequate pain response to gabapentin: an open-label, randomized, noninferiority comparison. Mayo Clin Proc. 2011 Jul;86(7):615-26.

-European Association for the Study of Diabetes (EASD) 48th Annual Meeting: Abstract 48. Presented October 2, 2012.

Consideraciones al consenso entre la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre el manejo de la hiperglucemia en el diabético tipo 2 (DM2): Otra mesa del EASD

Consideraciones al consenso entre la American Diabetes Association  y la European Association for the Study of Diabetes (EASD)  sobre el manejo de la hiperglucemia en el diabético tipo 2 (DM2): Otra mesa del EASD

El penúltimo día del 48º encuentro anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD), en Berlín, se hizo un planteamiento crítico del documento publicado en Diabetes Care. 2012;35:1364-1379 y en Diabetología. 2012;55:1577-1596, simultáneamente y recogido en este blog el 22 de abril de este año, referente al consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la EASD sobre el manejo de la hiperglucemia en el DM2. Para ello, el Dr David R Matthews, Silvio Inzucchi y Amanda Adler, moderados por el Dr Julio Rosenstock, desgranaron las distintas aristas de esta posición institucional que a grandes rasgos se basa en la individualización del DM2, tanto en objetivos glucémicos (niveles óptimos de HbA1c) como en el tratamiento, huyendo de alguna manera de las decisiones algorítmicas a las que nos tienen acostumbrados. Se ponen en duda los beneficios del control glucémico intensivo (valores de HbA1c inferiores a 7-6.5%) sobre las complicaciones macrovasculares, en donde los riesgos pueden superar a los beneficios, y en donde aspectos de seguridad de los fármacos deben tenerse en cuenta. De ahí que se planteen distintas opciones al DM2, según las distintas evidencias científicas hasta el momento, que van desde la dieta y el ejercicio, a los fármacos antidiabéticos orales o inyectables (análogos GLP-1, insulina).
El Dr David R Matthews, del Oxford Centre, co-coordinador del documento, desgranó todo lo referente al desarrollo de la Guía de Práctica Clínica (GPC), desde los ensayos clínicos (ECA), los expertos, los proveedores, las agencias reguladoras, las compañías farmacéuticas, …Justificó el porqué de un nuevo consenso, habida cuenta el número de nuevos fármacos, los cambios en los criterios glucémicos de que “cuanto más bajo no es siempre mejor”, la seguridad de los nuevos fármacos, los costes …
El Dr Silvio Inzucchi, de la Universidad de Yale, también co-coordinador del documento, por su parte, se refirió al contenido del documento,  a los distintos fármacos, cuando y como utilizarlos. La evolución de las distintas recomendaciones, algoritmos anteriores (ADA/EASD 2008, endocrinólogos americanos 2009, NICE-2009), a la actual posición del ADA/EASD. En este aspecto planteó cuatro principios: 1.- establecer el peso de la carga que supone para el paciente el fármaco prescrito; 2.- alentar la coordinación en la práctica clínica; 3.- tener en cuenta las distintas comorbilidades del paciente  y 4.- priorizar el tratamiento desde la perspectiva del paciente.
Para ello, señaló la evidencia de que todos los fármacos reducen la HbA1c  alrededor de un 1%, y que en el segundo nivel las reducciones de la HbA1c conseguidas son muy parecidas independientemente del fármaco prescrito. Si bien hay pruebas de que la metformina (MET) es la mejor opción al inicio, en el segundo nivel, pueden existir fármacos que aumenten el riesgo de hipoglucemia. Y por último, señaló que las evidencias de estos sobre los resultados finales (mortalidad, cardiovascular o no, nefropatía, …) son cuanto menos que insuficientes. Habló de las distintas consideraciones según los pacientes (ancianos, obesos, raza, insuficiencia renal, cardíaca,…).
Por último, la Dra Amanda Adler, del Hospital de Addenbrooke de Cambridge, planteó de forma crítica la pregunta sobre ¿Qué marca la diferencia entre  las diferentes GPC?. Habló de las evidencias clínicas (nueva información, restricción de comercialización por las agencias,..), la nueva orientación del manejo del DM2 centrado en el paciente, y la MET como primera opción y a partir de esta –segundo escalón- la posibilidad de utilizar cualquier fármaco antidiabético.
En general se vuelve a insistir en adecuar las decisiones clínico/terapéuticas a las particularidades de cada paciente (esperanza de vida, comorbilidad, complicaciones vasculares, ..), existiendo tantas opciones como DM2.
Recomiendo volverse a leer el post que al respecto de este consenso se hizo en su día.

-Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes:A Patient-Centered Approach Position Statement of the American DiabetesAssociation (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012

La diabetes y el síndrome coronario agudo. Una mesa del EASD

La diabetes y el síndrome coronario agudo. Una mesa del EASD

En la Virchow Hall se celebró, el miércoles pasado, la mesa sobre la diabetes y el síndrome coronario. Una complicación final frecuente en el diabético (DM), y, por tanto un tema importante que fue tratado desde diferentes ángulos.
Primero, el papel del cardiólogo, que retrató el  Dr N Marx,  tuvo que ver con el manejo de esta entidad, desde la sospecha (sintomatología en muchas ocasiones no sugestiva) hasta la confirmación, en donde la agresividad en el tratamiento tiene que ser, cuando menos, igual al no diabético. Se plantearon las indicaciones y plazos de la coronariografía  (urgente, menos de 24 horas, menos de 72 horas), la conveniencia del tratamiento invasivo en el DM, pues reduce la mortalidad en los síndrome coronarios agudos (SCA); y por último, las opciones terapéuticas según la evaluación clínica, evaluación diagnóstica y la coronariografía, según lo mostrado por la guía de práctica clínica (GPC) ESC 2011. Aplicando estos postulados, según los datos aportados por Schnell et al sobre datos del  registro del infarto agudo de miocardio (IAM) de Munich entre 1999 y 2001, se produjo una reducción de la mortalidad hospitalaria por esta entidad tanto en DM como en no DM.
El Dr Peter Gaede, por su parte, planteó la cuestión desde la visión de si la glucemia podía ser un  marcador de mayor o menor severidad en el SCA. Valoró a nivel fisiopatológico los factores que generan la hiperglucemia en el DM y su relación con las lesiones tisulares en nuestra economía, y  con ello con las complicaciones del DM. Los estudios observacionales muestran como la hiperglucemia está relacionada con un incremento de infección en heridas quirúrgicas, de hasta dos veces, y que la normoglucemia mediante  la utilización de la  insulina disminuye la mortalidad  y las heridas quirúrgicas en hospitalizados. En este sentido, los niveles de glucosa en individuos hospitalizados (DM o no DM) están relacionados con el IAM según estudio de Kosiborod et al en el 2008. Siendo, por tanto, la glucemia un predictor de mortalidad  por IAM. Esto plantea la pregunta: ¿Cuándo debemos empezar a utilizar la insulina y de qué manera utilizarla en este tipo de pacientes hospitalizados?. Por un lado, los datos del NICER-SUGAR del 2009 mostraron que glucemias entre 144-180 mg/dl generaban menor mortalidad que aquellas entre  81- 108 mg/dl. Por otro lado, si bien es cierto que el clásico DIGAMI  en el 1995, mostró que multidosis de insulina mejoraban a  largo plazo el pronóstico del IAM, el DIGAMI 2 del 2005, por su parte, no apoyó  que el tratamiento a largo plazo con insulina mejorara la supervivencia de los DM2 con IAM, cuando se comparaban con tratamiento convencional y similares niveles de glucemia. Por último, la última entrega del NICE-SUGAR, del mes pasado, mostró que el control intensivo generaba hipoglucemias que eran responsables del incremento del riesgo de muerte, existiendo una potente relación dosis/respuesta con la mortalidad, aunque ello no significara relación de causalidad. Concluyó que los pacientes ingresados con SCA deben ser controlados estrechamente y tratar la hiperglucemia cuando esta supera los 10 mmol/l, sean o no DM. En principio el rango propuesto sería entre 7.8-10 mmol/l, y la mejor pauta terapéutica la insulina basal/bolus, evitando siempre las hipoglucemias.
En la última intervención, el Dr Gut Rutten, desarrolló el tema de que hacer una vez que se da el alta al DM con SCA y mostró, que según el estudio de Donahoe SM et al, que la mortalidad a los 30 días era más alta entre los DM que en los no DM y distinta según tuvieran  elevación del segmento ST o angina acompañante. El estudio de Cubbon RM, sobre 2499 pacientes con SCA en 11 hospitales en UK en el 2003, mostró que la DM con SCA se asoció a peor pronóstico si existía historia de enfermedad cardiovascular previa (ECV), sugiriendo que a estos pacientes se les debería prescribir un tratamiento más agresivo. Se propone por tanto, la individualización del tratamiento según la morbilidad, la trasferencia adecuada de información hacia la AP (médicos y enfermeras), la medicación adecuada, la rehabilitación cardíaca, en ciertos casos, y el seguimiento con la programación de visitas. Sea como fuere, es importante fijar objetivos pues los resultados intermedios son predictores de la morbi-mortalidad en este tipo de pacientes.


-Schnell O, Schäfer O, Kleybrink S, Doering W, Standl E, Otter W; Munich registry Intensification of therapeutic approaches reduces mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: the Munich registry. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):455-60.

- Gholap NN, Mehta RL, Ng L, Davies MJ, Khunti K, Squire IB. Is admission blood glucose concentration a more powerful predictor of mortality after myocardial infarction than diabetes diagnosis? A retrospective cohort study. BMJ Open. 2012 Sep 25;2(5). pii: e001596. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001596. Print 2012. 

-NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S, Liu B, Chittock DR, Norton R, Myburgh JA, McArthur C, Mitchell I, Foster D, Dhingra V, Henderson WR, Ronco JJ, Bellomo R, Cook D, McDonald E, Dodek P, Hébert PC, Heyland DK, Robinson BG. Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1108-18.

-Cubbon RM, Abbas A, Wheatcroft SB, Kilcullen N, Das R, Morrell C, Barth JH, Kearney MT, Hall AS; EMMACE-2 investigators. Diabetes mellitus and mortality after acute coronary syndrome as a first or recurrent cardiovascular event. PLoS One. 2008;3(10):e3483. Epub 2008 Oct 22