jueves, 15 de noviembre de 2012

Nuevo metaánalisis sobre los inhibidores de los DPP-4


Nuevo metaánalisis sobre los inhibidores de los DPP-4

En marzo ya hablamos de un metaanálisis que abordaba la cuestión de estos nuevos fármacos. Este nuevo metaanálisis que presentamos, sobre los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), vuelve a abordar el tema como una nueva revisión pero compara, a su vez, los resultados con la raza japonesa. 
Los inhibidores de los DPP-4 como conocemos, inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia, y al estimular las células beta pancreáticas  aumenta la secreción insulínica posprandial (el llamado efecto incretínico) al tiempo que reducen la secreción de glucagón y la produción de glucosa por parte del hígado. Sin embargo, su potencia hipoglucemiante en solitario es modesta en relación a los otros  antidiabéticos orales –ADO- conocidos actualmente. Los que en la actualidad están aprobados en EEUU y la CEE son la  sitagliptina, vildagliptina (solo en Europa, desde el 2007), saxagliptina,  y la linagliptina.
Son fármacos, que de un segundo o tercer nivel, en asociación con la metformina (MET), según las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  American Diabetes Association (ADA), la  European Association for the Study of Diabetes (EASD), o según la National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), pueden pasar a un primer nivel si la MET falla y las sulfonilureas (SU) no se recomiendan por el riesgo de hipoglucemia. En otras GPC, más osadas, como la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (2009) los DPP-4 podría utilizarse desde el inicio.
El hecho de quedar en un lugar retrasado se debe principalmente a criterios de seguridad (falta información a largo plazo) y en menor proporción, a criterios de coste-eficacia.
El principal problema de los metaanálisis hechos al respecto, según señalan, se debe al alto grado de heterogeneidad de los resultados del tratamiento según los estudios, y concretamente aquellos específicos realizados en pacientes japoneses. Por ello, el objetivo del presente metaánalisis es valorar la eficacia de los inhibidores de los DDP-4, incluyendo la  sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina y la linagliptina, en diabetes tipo 2  -DM2-, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados y no publicados, en los que distingan las evidencias de los pacientes japoneses frente a aquellos que no lo eran, y evaluando los posibles efectos de heterogeneidad.
Se hizo una búsqueda en Medline sobre ECA de los cuatro  inhibidores de los DDP-4 en DM2 ya nombrados, hasta noviembre del 2011 y todo ello se completó con ECA no publicados de las diversas web al respecto, comparando los inhibidores de los DPP-4 con placebo u otras medicaciones hipoglucemiantes, y al menos durante 12 semanas. Los individuos introducidos tuvieron más de 18 años y en ellos se evaluó principalmente los cambios en la HbA1c y el peso.
De 196 ECA revisados, al final 62 cumplieron los criterios de inclusión, que supusieron 30,563 individuos con DM2. De estos ECA solo 7 estudiaron la eficacia de estos fármacos en pacientes japoneses (n=1605), que se analizaron separadamente.  Éstos, fueron por lo general de mayor edad (59.1 vs 55.4 años), con una duración de su DM2 mayor (6.19  vs 4.84 años), menos HbA1c basal (7.70% vs 8.15%), y menor índice de masa corporal (IMC) (24.7 vs 30.8), que el resto de pacientes  (n = 28,958).
En general, aunque existe una gran heterogeneidad en los resultados según los estudios, los inhibidores de los DPP-4 en comparación con el placebo, genera una reducción media ponderada del HbA1c de un -0,79% (IC 95%, –0,83 a – 0,68). La heterogeneidad de los estudios, disminuye si se extraen los ECA de los pacientes japoneses, quedando una reducción de los sujetos DM2 no japoneses de un –0,65% (IC 95%, –0.71 a – 0.60). Por el contrario, en los 7 ECA japoneses (n= 1,119) la reducción media  ponderada fue incluso mayor -1,67% (IC 95%, –1,89 a –1,44; p inferior a 0,05).
Las reducciones de la HbA1c media ponderada de las distintos inhibidores frente a placebo fue semejante (la mayor, la sitagliptina -0,74%). Siendo a su vez parecidas si la HbA1c de partida era inferior al 8% .
En cuanto a su comparación con otros ADO, los ECA muestran una gran heterogeneidad, aunque los inhibidores de los DPP-4 son ligeramente menos efectivos que otros ADO en general, estableciendo, no obstante, su “no inferioridad” con las glitazonas, SU, y la acarbosa, pero no cuando se comparaba con la MET.
En cuanto al peso, los inhibidores de los DPP-4 muestras un ligerísimo aumento de peso frente a placebo 0.21 kg (IC 95% 0.15 a 0.27), pero no diferente a otros ADO, y ligeramente superior en los japoneses 0.37 kg (IC 95% 0.21 a 0.53), aunque este hecho  no es estadísticamente significativa.
En cuanto a la hipoglucemia, los inhibidores de los DPP-4 (n = 28,887) incrementan el riesgo de hipoglucemia OR 1.32( IC 95%, 1.04-1.67) frente a placebo, aunque en monoterapia no se distingue del placebo OR 1.04 (IC 95%,0.68 -1.58) sí que lo hace combinados con otros ADO OR 1.04 (IC 95%,0.68 -1.58) frente a placebo.
Otros eventos adversos han sido observados en la misma proporción en el grupo de japoneses que en el que no, aunque comparados con otros ADO tendrían menos efectos adversos OR 0.86 (IC 95% 0.74 -0.99). Efectos como eventos cardiovasculares, edema, pancreatitis y colelitiasis han sido observados tanto en el grupo de inhibidores de los DPP-4 como en los controles OR 1.04 (IC95% 0.88-1.24)
En fin, buenos resultados para los inhibidores de los DPP-4 en general, y mejores por lo que se ve para los japoneses, con todas las limitaciones de ser grupos poblacionales de características distintas.

Park H, Park C, Kim Y, Rascati KL Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: meta-analysis. Ann Pharmacother. 2012 Nov;46(11):1453-69. doi: 10.1345/aph.1R041. Epub 2012 Nov 7. .

Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis.
BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369.

4 comentarios:

Francisco Carlos Carramiñana Barrera dijo...

Hola Mateu, ¿creés que el efecto paradójico de los DPP-IV en los japoneses, con mayor reducción de la HbA1c en valores inferiores, podría estar en relación con la dieta a base de arroz y el mejor control de estos fármacos sobre la glucemia posprandial?
Es el único mecanismo que se me ocurre para explicar esta paradoja.

Mateu Seguí Díaz dijo...

Si, no esta mal pensado, tener una HbA1c más baja estaría relacionado fundamentalmente con la glucosa postprandial, que es justamente donde actuarían los inhibidores del los DPP-4. Lo que contradeciría la norma general que cuanto mayor sea la HbA1c mayor debería ser el descenso

un abrazo

mateu seguí

mejoramiga dijo...

Hola Mateu, tras leer el último blog sobre el consumo aumentado de arroz en chinos y japoneses, he recordado que en el primer comentario falto considerar el que creo puede ser el otro factor importante en la paradoja inversa de la HbA1c, que sería el menor IMC de los japoneses (24,7 vs 30,8), indicando que en los japoneses la alteración glucémica seria más por la disfunción de la célula beta, provocando el retraso en el pico insulínico posprandial, que por una resistencia a la insulina , como ocurre en resto de sujetos, con IMC de obesidad grado 1.

Piscosour dijo...

Indudablemente hay un efecto paradójico en los resultados de la HbA1C y la dosis de los inhibidores DPP4 en Japón , más aún tomando en cuenta desde el punto de vista farmacológico que en el caso de le Linagliptina a menor dosis más unión a proteínas plasmáticas y menor biodisponibilidad, lo cual al llevar a un lógico aumento de dosis con una menor unión a proteínas plasmáticas y una mayor biodisponibilidad por consiguiente mayor reducción de la glucosa en ayunas y post-pandrial que debe traducirse en mayor reducción de la HbA1C