La Ertugliflozina en comparación con otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

La Ertugliflozina en comparación con otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2  (iSGLT-2), que en la actualidad están comercializados en España son la  dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y últimamente la  ertugliflozina. Existen otros que hemos nombrado o comentado en otros post como la sotagliflozina,  la tofogliflozina y la  ipragliflozina. Existen diferencias entre ellos según su selectividad (inhibición) del SGLT-2 o del cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT-1), como vimos con la sotagliflozina. La reabsorción de glucosa a nivel renal estaría producida por la activación de los  receptores  GLT-2.
No todos los iSGLT2 tienen la misma potencia en reducción de la HbA1c, en reducción del peso y por ende en los efectos secundarios. Con la incorporación en nuestro país de la ertugliflozina, hemos creído interesante traer aquí una metaanálisis que resuma las evidencias de esta molécula en comparación con las que ya disponemos en nuestro país.
La ertugliflozina fue introducida en el EEUU en diciembre del 2017, en el 2018 fuera de dicho país y en este año se ha aprobado en el nuestro. La aprobación de esta molécula se ha hecho a partir de los datos aportados por estudios en fase III, y a partir de ellos se conocen los datos de efectividad (descenso de la HbA1c) y seguridad individual.
Existen estudios comparativos entre la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, pero no con la  ertugliflozina. Hoy traemos aquí un metaanálisis con una cuidada metodología, el conocido como metaanálisis en red (network-meta analysis -NMA), que intenta llenar el hueco de la falta de estudios head-to-head de estas moléculas.  El NMA es una especie de metaanálisis por pares que introduce la evidencia de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) utilizando comparadores comunes con los que hacer comparaciones indirectas de  múltiples tratamientos dentro y fuera de esta clase de fármacos con los que reducir al mínimo los potenciales sesgos de observación y aquellos debidos a las características particulares de cada ECA (heterogeneidad de los estudios).
Así el objetivo primario consistió tras una revisión sistemática realizar un NMA que permitiera evaluar la eficacia y seguridad de la ertugliflozina en relación a otros iSGLT2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en tres tipos de poblaciones con mal control metabólico (HbA1c superior a 7%), 1.- dieta y ejercicio sin fármacos añadidos, 2.-  utilizando la metformina (MET) sola, y 3.- la MET además de un inhibidor del dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4). Se valoró la opción de introducir en la 3 opción la utilización de una análogo de los receptores del glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) en el caso que la asociación de MET+iDPP4 fallara.
Se hizo una revisión sistemática sobre ECA que tuvieran resultados a las 24-26 semanas de tratamiento. Los comparadores fueron la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y otros fármacos no iSGLT2 que se evaluaron en la 3ª población, como los aGLP-1. Los objetivos determinaron los cambios en la HbA1c desde el inicio, peso corporal, presión arterial sistólica (PAS),  HbA1c inferiores a 7% y eventos específicos de seguridad personal. Los resultados se presentaron como una mediana de diferencia de medias (MD) y como un riesgo aleatorio en forma de odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95%.
En pacientes no controlados con dieta y/o ejercicio la eficacia de la ertugliflozina 5 mg en monoterapia no fue significativamente diferente en términos de reducción de la HBA1c a los otros iSGLT2 en bajas dosis; sin embargo, en dosis de 15 mg la ertugliflozina fue  más efectiva que la dapagliflozina de 10 mg MD -0,36% (IC 95% -0,65 a -0,08) y que la empagliflozina 25 mg MD  -0,31% (IC 95% - 0,58 a – 0,04).
En cuanto como medicación añadida a la MET (2º población), la ertugliflozina 5 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 5  mg MD – 0,22% (IC 95% - 0,42 a – 0,02).   La ertugliflozina 15 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 10  mg MD – 0,26% (IC 95% - 0,46 a – 0,06) y que la empagliflozina 25 MD – 0,23% (IC 95% - 0,44 a – 0,03).
En la tercera población, aquellos pacientes no controlados con la combinación de MET + iDPP4 no se pudieron identificar ECA en la revisión sistemática. Si bien es cierto que se identificó un estudio con aGLP-1 que en un análisis de sensibilidad no encontró diferencias entre la ertugliflozina 5 o 15 mg y otros iSGLT2, con la excepción de la dapagliflozina 10 mg, que fue significativamente menos efectiva cuando se añadía a la sitagliptina y la MET.
Por otro lado no se encontraron otras diferencias en eficacia o en seguridad entre las distintas iSGLT2 con la excepción de una PAS más reducida en la canagliflozina 300 mg cuando se la comparaba con la ertugliflozina 15 mg en el grupo de dieta y/o ejercicio físico.
Concluyen que según una comparación indirecta fruto de un metaanálisis en red de la eficacia de la ertugliflozina frente a otros iSGLT2, ésta a dosis de 5 mg fue más efectiva que la dapagliflozina 5 mg cuando se la añadía a la MET en monoterapia, al tiempo que la ertugliflozina 15 mg se mostró más efectiva que la dapagliflozina 10 mg y la empagliflozina 25 mg cuando se añadían en monoterapia a la dieta y/o ejercicio o a la MET. Las reducciones de la HbA1c de la ertugliflozina no fueron distintas a las producidas por la canagliflozina en todas las poblaciones.
Las diferencias en la selectividad en los receptores SGLT-2 sería la explicación más plausible de la diferencia en las reducciones de la HbA1c entre las distintas moléculas, sin embargo si bien la ertugliflozina es de las más selectivas la canagliflozina no. Otro aspecto a valorar es la influencia de las dosis en la distinta potencia de las moléculas.
Cabe señalar para finalizar que la sensibilidad del sistema NMA no es equivalente a los posibles resultados de un estudio ad hoc head-to-head entre las distintas moléculas, de modo que pueden existir factores  limitantes (número de ECA, sesgos observacionales, aleatorización de la población, la heterogeneidad de los estudios…)  que hagan que estos resultados deban tomarse con cautela.
Los resultados cardiovasculares (CV) y renales  frente al tratamiento habitual esperan publicarse con la finalización del estudio eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular (VERTIS CV).
Por último, este metaanálisis ha sido financiado por el laboratorio que comercializa la molécula.

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Pratley RE, Eldor R, Raji A, Golm G, Huyck SB, Qiu Y, Sunga S, Johnson J, Terra SG, Mancuso JP, Engel SS, Lauring B. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2018 May;20 (5):1111-1120. doi: 10.1111/dom.13194. Epub 2018 Jan 25.

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23

Enfermedad renal crónica: una definición adaptada a la edad

Enfermedad renal crónica: una definición adaptada a la edad

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los criterios actuales utilizados para la definición de Enfermedad Renal Crónica (ERC) en adultos se basa en las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) del 2013, son: (1) signos de daño renal, generalmente determinado por una relación albumina/creatinina al menos de 30 mg / g; o (2) una función renal reducida, indicada por una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) menor a 60 ml / min/1,73 m2 (confirmado con un segundo valor después de al menos 3 meses) independientemente de la edad del individuo.
Las consideraciones a favor de un umbral fijo a 60 ml / min/1,73 m2 en la definición actual de ERC son las siguientes: 1. Simplicidad; pero conlleva el riesgo de simplificar en exceso las complejidades de la fisiopatología renal. 2. Biología. Se cree que una FGe de 60 ml / min/1,73 m2 representa el 50% de la función renal medida en adultos jóvenes sanos. 3.Pronóstico: la asociación de valores más bajos con una mayor morbilidad cardiovascular (CV) y mortalidad por todas las causas (MCC). 
Según estudios publicados, la tasa promedio de disminución del filtrado glomerular es de aproximadamente 1 ml / min / 1,73 m2 / año en la población general. La progresión rápida se define como una disminución sostenida en FGe de más de 5 ml / min / 1,73 m2 / año. La detección temprana y el tratamiento por parte de los médicos de atención primaria es importante porque la ERC progresiva se asocia con resultados clínicos adversos, incluida la enfermedad renal en etapa terminal (ERT), la enfermedad cardiovascular (ECV) y el aumento de la mortalidad.
Estudios recientes han demostrado que los valores de FGe media (FGm) en adultos jóvenes sanos es de 120 ml / min/1,73 m2. De hecho, un metanálisis de los datos de FGm en 5.482 donantes de riñón sanos vivos encontró valores normales de 106,7 ml / min/1,73 m2 a edades 20-30 años. Estos valores también se observaron en una gran cohorte de donantes de riñón franceses vivos de 2007, de 40 años de edad, con una FGm de 107,2 ml / min/ 1,73 m2.
Un  análisis minucioso de los datos del Consorcio de pronóstico de ERC para la mortalidad definió el grupo de FGe de referencia en cada categoría de edad como el que tenía el menor riesgo de mortalidad (en subconjuntos con relación albumina/creatinina en orina, inferior a 10 o 10–29 mg / g). Los resultados revelaron que, en la categoría de edad de 55 a 64 años (referencia FGe 90-104 ml / min/1,73 m2), el riesgo de mortalidad comenzó a aumentar cuando la FGe cayó por debajo de 60 ml / min/1,73 m2. Sin embargo, para las personas mayores de 65 años (referencia FGe 75-89 ml / min /1,73 m2), el riesgo era trivial hasta que la FGe había caído por debajo de 45 ml / min /1,73 m2. 
En la categoría de edad más joven de 18–54 años (referencia FGe 105 ml / min/ 1,73 m2), el riesgo de mortalidad comenzó a aumentar cuando la FGe fue de 75 ml / min/ 1,73 m2.
Pasar de una definición de ERC con un umbral fijo de FGe a una definición adaptada a la edad tiene varias ventajas. Éstas incluyen: tener en cuenta la disminución fisiológica de la FG relacionada con la edad, un ajuste con distribuciones de referencia de FGm y FGe en individuos sanos, facilitar la identificación, evaluación y tratamiento de pacientes más jóvenes con un FG que es demasiado bajo para su edad y evitar el sobrediagnóstico de ERC en pacientes de edad avanzada entre otros.
Los autores sugieren puntos de corte de FGe de 75 ml / min /1,73 m2 para el grupo más joven, de 60 ml / min / 1,73 m2 para individuos de 40 a 65 años y de 45 ml / min / 1,73 m2 para los mayores de 65 años. 
La aplicación de umbrales adaptados a la edad para el diagnóstico de ERC parece de un gran obviedad en pacientes sin incremento de la relación albumina/creatinina en la orina u otros signos de daño renal.

Delanaye P, Jager KJ, Bökenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO  et al.  CKD: A Call for an Age-Adapted Definition. J Am Soc Nephrol. 2019 Oct;30(10):1785-1805. doi: 10.1681/ASN.2019030238. Epub 2019 Sep 10.

Chen TK, Knicely DH, Grams ME.Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review.JAMA. 2019 Oct 1;322(13):1294-1304. doi: 10.1001/jama.2019.14745.

El semaglutide oral frente a la empagliflozina

El semaglutide oral  frente a la empagliflozina

Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos. Estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.

*El estudio SUSTAIN-6  nos mostró  como el semaglutide en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 3,297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%)  o enfermedad renal crónica (ERC)  y con una  aleatorización 1/1 a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo,  cumplió el objetivo de no inferioridad, así el hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de  0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En éste se demostró un descenso significativo de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%). Se mostró, por contra un  empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética.

*El PIONEER 4, por su parte, evaluó al semaglutide oral  en  711 pacientes con DM2 en tratamiento con metformina (MET) y/o algún inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), a los que de forma aleatoria les han administrado semaglutide 14 mg oral (n=285, dosis escalada), liraglutide 1,8 mg subcutáneo (n=284) o placebo (n=142). 
Se analizaron los datos a las 26 y 52 semanas. Los resultados mostraron como la HbA1c en la semana 26 mejoró con el semaglutide oral en un  -1,2%, con liraglutide subcutánea en -1,1%  y -0,2%  con el placebo.
Semaglutide oral fue también superior  en la pérdida de peso 4,4 Kg (desviación estandar, -DE-= 0,2) comparado con liraglutide  que 1,2Kg (IC 95%; -1,9  a -0,6)  y con placebo -0,5Kg (IC 95%; -4,7  a  -3,0) a la semana 26.
Según éste el semaglutide oral no fue inferior al liraglutide subcutáneo y superior al placebo en el descenso de la HbA1c, y en la pérdida de peso a las 26 semanas.

* También cabe destacar que se publicó el PIONEER 3, también una fase 3 del estudio, como el anterior, que comparaba el semaglutide oral frente a otras clases de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), en concreto la sitagliptina 100 mg añadida a la MET con o sin sulfonilureas (SU). Se trató de un ECA sobre 1.864 pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU aleatorizados a recibir una dosis oral de semaglutide 3 mg (466), 7 mg (466) o 14 mg (465) o sitagliptina (467).  El semaglutide se inició con 3 mg día y fue subiendo cada 4 semanas, hasta 14 mg. En este se demostró como el semaglutide 7-14 mg/d en comparación con la sitagliptina redujo (diferencia entre ambas) la  HbA1c un 0,3 y un 0,4 respectivamente y sobre el peso  -1,6 kg y -2,5 kg respectivamente a las 26 semanas del estudio. Concluyen que en pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU, el semaglutide oral dosis 7 o 14 mg/d en comparación con la sitagliptina reduce significativamente la HbA1c a partir de las 26 semanas, aunque no hubo beneficios significativos con dosis de 3 mg/d.

*Y por último, el que nos trae hoy aquí, el PIONEER 2, el  más reciente, evaluó la eficacia y seguridad del semaglutide oral frente a un iSGLT2, la empagliflozina en pacientes con DM2 en tratamiento con MET y no controlados metabólicamente. Se trato de un ECA que comparó el semaglutide a dosis de 14 mg (412) frente a la empagliflozina 25 mg (410) con un seguimiento de 52 semanas, con un primer punto a las 26 semanas que se evaluó los cambios en la HbA1c y el peso. En cuanto a lo tolerabilidad el 97,1% de los pacientes con semaglutide y el 94,7% del grupo con empagliflozina acabaron el estudio.
En este se observó una mayor reducción de la HbA1c en el grupo del semaglutide oral (-1,3%)  que en el de la empagliflozina (-0,9%) a la semana 26,  que se incrementó al final del estudio a las 52 semanas con una diferencia de -0,5 (IC 95% -0,7, –0,4%  p inferior a 0,0001) entre ambos. Sin embargo la glucosa basal en ayuna (GB) fue similar en ambos grupos lo que sugiera que el efecto del aGLP-1 actuaría en la glucemia postprandial.
En cuanto a la pérdida ponderal no se confirmó diferencia a la semana 26, pero sí en la semana 52, -4,7  kg frente a 3,8 kg, p 0,0014. 
En cuanto a los efectos secundarios hubo más efectos gastrointestinales con el semaglutide oral, con lo que se tradujo en más abandonos del tratamiento (10,7% frente a 4,4%) y más infecciones genitales con la empagliflozina, algo por otra parte previsible.
Concluyen que el semaglutide oral es superior a la empagliflozina en la reducción de la HbA1c, aunque no en la GB y en el peso a las 26 semanas, siendo la diferencia de éste de 900 gr a las 52 semanas, en pacientes con DM2 no controlados con la MET.
En cuanto a la retinopatía achacada a la rápida mejoría glucémica en casos de retinopatía previa, se mantuvo en el grupo del semaglutide en comparación con la empagliflocina (3,4 frente a 1,2%) a la 56 semanas pero no más allá de este punto (78 semanas).

Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg SØ, Lingvay I, Søndergaard AL, Treppendahl MB, Montanya ; PIONEER 2 Investigators. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019 Sep 17. pii: dc190883. doi: 10.2337/dc19-0883. [Epub ahead of print]

Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S,  Kadowaki T, et al, for the PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]

Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, Serusclat P, Violante R, Watada H, Davies M; PIONEER 3 Investigators. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial.
AMA. 2019 Apr 16;321(15):1466-1480. doi: 10.1001/jama.2019.2942.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]

¿Cuál de las 5 mayores Guías de Práctica Clínica asigna mejor las estatinas a pacientes en prevención primaria?

¿Cuál de las 5 mayores Guías de Práctica Clínica asigna mejor las estatinas a pacientes en prevención primaria?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

A día de hoy, no existe un modelo único de recomendaciones de estatinas en prevención primaria. Desde el año 2014, se han publicado varias guías de práctica clínica (GPC) internacionales que abordan esta cuestión, sin embargo los perfiles de pacientes propuestos para tratar con estatinas son diferentes en cada una de ellas. 
Las cinco mayores GPC en este ámbito son: National Institute for Health and Care Excellence (NICE; 2014), US Preventive Services Task Force (USPSTF; 2016), Canadian Cardiovascular Society (CCS; 2016), European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS; 2016), y American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA; 2018). 
Dado que estas guías usan distintos grados de recomendaciones para marcar sus criterios, es necesaria una comparación entre éstas y así poder discernir cuál de las GPC asigna de manera más efectiva la terapia con estatinas.
A priori, podremos pensar que serán las GPC más laxas las que obtendrán un  número necesario a tratar (NNT) más alto por incluir a un mayor número de pacientes, pero serán estas mismas las que obtengan una mejor sensibilidad. Es decir, cuantas más personas estén con estatinas, obtendremos un mayor número de pacientes que han tenido un evento y que ya tenían el tratamiento pautado. Sin embargo, cuantas más personas estén estatinizadas, el NNT será mayor, dado que tendremos incluidos muchos individuos que no necesitarían del fármaco para prevenir el evento.
El estudio que hoy trabajamos es una comparativa en las diferentes GPC hallando su sensibilidad, su especificidad y el NNT en 10 años (NNT10) para prevenir un evento cardiovascular (EvCV) aterosclerótico en prevención primaria.
Para ello, los autores han analizado una cohorte de 45.750 daneses de entre 40 y 75 años provenientes del Copenhagen General Population Study, y los han seguido durante un periodo medio de 10,9 años. Ninguno de los pacientes incluidos había presentado previamente un EvCV y por tanto se encontraban todos ellos en prevención primaria. Durante el seguimiento se produjeron 4.156 EvCV ateroscleróticos. Analizaron qué porcentaje de pacientes cumplía los criterios para pautar una estatina según cada una de las cinco GPC mencionadas y estudiaron el número de EvCV producidos, pudiendo obtener datos de sensibilidad y especificidad. Para sus cálculos, asumieron que una reducción de 38 mg/dl de LDL-c produce una reducción del 25% de eventos.  Además, obtuvieron los NNT10 para estatinas de moderada o baja intensidad y para estatinas de alta intensidad.
Para una mejor comparación y entendimiento de los mismos, hemos querido agrupar los datos en la tabla que se adjunta.

Estos interesantes resultados nos hacen pensar que las pautas más liberales de estatinas y que tendrían por tanto un mayor potencial para reducir la incidencia de EvCV, no se ven contrarrestados por los NNT más altos al compararlos con las pautas más conservadoras para la prescripción. Algo, que como veíamos antes, se opone a lo esperado y por tanto es un gran dato para estas GPC.
Los datos de sensibilidad y especificidad de las cinco GPC analizadas muestras diferencias considerables entre unas y otras. Si comparamos las propuestas de USPSTF y de ESC/EAS con las de CCS, ACC/AHA y NICE, vemos que asignan muchas más estatinas a pacientes que en un futuro van a desarrollar algún EvCV. Si nos atenemos a los NNT obtenidos, podemos apreciar que los resultados son similares y difieren poco entre las cinco GPC. 
Los autores concluyen que las guías CCS, ACC/AHA y NICE deberían ser las elegidas a la hora de asignar estatinas en prevención primaria, dado que previenen más EvCV con NNT similares en comparación con otras guías más conservadoras y con una menor prevención de eventos.
Esta forma elegante de comparar criterios de prescripción de diferentes GPC es un método efectivo y eficiente de obtener grandes resultados mediante estudios retrospectivos, pudiendo además reducir el número de pacientes ya que pueden ser incluidos en varios conjuntos a la vez.
Sería interesante realizar estudios similares para prescripción de estatinas en prevención secundaria, antiagregración o prescripción de antihipertensivos.

Mortensen MB, Nordestgaard BG. Statin Use in Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease According to 5 Major Guidelines for Sensitivity, Specificity, and Number Needed to Treat. JAMA Cardiol. 2019 Oct 2. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3665.

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y aspirina en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y ácido acetilsalicilico en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

Desde hace años (2009) sabemos por el  Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC) en  95.000 individuos y sobre 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de ácido acetilsalicílico  (AAS) redujo el  riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) los eventos cardiovasculares(CV)  -EvCV- frente a los controles. En el ATC se destacó como hubo un 50% mayor riesgo sangrado del grupo del AAS frente a los controles, algo que compensó de alguna manera los beneficios CV de la AAS.
Vimos a su vez el año pasado como el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), también en prevención primaria, y sobre 15.480 individuos y durante un seguimiento medio de 7,4 años como la AAS redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, un resultado idéntico al del metaanálisis ATC. Sin embargo, como aquel la AAS fue causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años). En riesgos absolutos un efecto contrarestó al otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave.
Hoy hablamos de prevención primaria (o secundaria?) en pacientes con DM2 pero con enfermedad coronaria (ECC) pero sin EvCV previos. En este el riesgo al ser mayor aun no existiendo EvCV previos podría considerarse de prevención secundaria dado la condición de DM2. En estos casos la AAS sola no queda claro que protegiera de un EvCV posterior, de ahí que se han utilizado otros antiagregantes del tipo antagonistas del receptor P2Y12 como el ticagrelor. Este asociado a la AAS se utiliza en síndromes coronarios agudos o en riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio (IAM).
Los tipo antagonistas del receptor plaquetario P2Y12 comercializados, el más conocido es el clopidogrel, pero también se utilizan el prasugrel y el ticagrelor, habitualmente asociados a la AAS, como hemos comentado. Hoy hacemos referencia a un trabajo relacionado con este último.
El estudio  Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study (THEMIS) se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad del ticagrelor frente a placebo junto con la AAS en población con ECC sin historia de IAM o AVC.
Fue un estudio aleatorizado doble ciego (ECA) realizado en pacientes mayores de 50 años con una ECC estable y DM2 que recibieron o ticagrelor más AAS o placebo más AAS.
El objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por muerte CV (MCV), IAM y accidente vásculo cerebral  (AVC). Y el objetivo primario de seguridad como sangrado mayor definido según los criterios del  Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).
Así se evaluaron a 19.220 pacientes que fueron seguidos durante 39,9 meses. En este tiempo hubo mayor abandono del tratamiento en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, 34,5 frente al 25,4%.
La incidencia de EvCV isquémicos (objetivos primarios) fue menor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, o un 7,7 frente al 8,5%; o un hazard ratio (HR)  0,90 (IC 95% 0,81 a 0,99; p 0,04), al tiempo que la incidencia de hemorragias mayores según criterio de TIMI fue mayor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo 2,2% frente al 1,0% HR 2,32 (IC 95% 1,82 a 2,94; p inferior a 0,001), y la incidencia de hemorragia intracraneal de 0,7 frente a 0,5%; HR  1,71 (IC 95% 1,18 a 2,48; p 0,005). Pero no hubo diferencias sustanciales en las hemorragias con resultado fatal, 0,2 frente a 0,1%; HR 1,90 (IC 95% 0,87 a 4,15; p 0,11). 
Similar al  ASCEND la incidencia de un objetivo compuesto de efectividad y seguridad, o sea, la  MCC, el IAM, el AVC, la hemorragia mortal, y la hemorragia intracraneal, fue similar entre el grupo del ticagrelor y el del grupo placebo (10,1 frente a 10,8%; HR 0,93 (IC 95% 0,86 a 1,02).
Concluyen que en pacientes con DM2 y ECC estable y sin historia de IAM o AVC el tratamiento con AAS y ticagrelor  produjo una menor incidencia de EvCV isquémicos pero una mayor incidencia de sangrado que en aquellos que recibieron AAS+ placebo.
En este sentido el estudio PARTHENON parte inicial del estudio comentado, que incluía 5 ECA el ticagrelor no mostró superioridad a la AAS en monoterapia en pacientes con AVC o ataque isquémico transitorio (AIT)  previos, pero sí frente al clopidogrel en pacientes que tomaban AAS en angina inestable o IAM. No hubo beneficios frente al clopidogrel en pacientes con arteriopatía isquémica periférica (AIP). En el THEMIS en pacientes con DM2 el ticagrelor en pacientes con ECC pero sin IAM no mostró un efecto destacable frente al riesgo de hemorragia.
Un efecto que también se ha mostrado en el estudio PEGASUS–TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared with Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction)  en 6806 pacientes con IAM y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), comparando ticagrelor frente a placebo a los 3 años hubo una menor incidencia de un objetivo compuesto CV, pero mayor incidencia de hemorragia mayor según TIMI.
Al parecer de todos estos estudios el ticagrelor sería superior al clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo. Sin embargo, si bien los objetivos CV son superiores en otros escenarios el saldo neto es complicado dado el alto riesgo de hemorragia. 
Al igual que otros estudios con la AAS falta conocer si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.

Steg PG, Bhatt DL, Simon T, Fox K, Mehta SR, Harrington RA, ; THEMIS Steering Committee and Investigators. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1309-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1908077. Epub 2019 Sep 1.

Bates ER. Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1373-1375. doi: 10.1056/NEJMe1910813. Epub 2019 Sep 1.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Dobesh PP, Patel M The PARTHENON Clinical Development Program: the Role of Ticagrelor in Patients with Atherothrombotic Disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Aug;31(4):433-444. doi: 10.1007/s10557-017-6749-7.

¿Nuevos criterios para decidir cuándo antiagregar?

Predicción de beneficios cardiovasculares y riesgo de hemorragia del uso de aspirina en prevención  primaria.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero  

El ácido acetilsalicílico (aspirina -AAS) reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) pero, a la vez, también aumenta el riesgo de hemorragia. En el caso de las personas que ya han tenido un evento cardiovascular (EvCV) los beneficios del AAS generalmente superan a los riesgos, pero este equilibrio no es tan claro en pacientes sin antecedentes de EvCV: prevención primaria.
¿Es posible que en prevención primaria el uso del AAS sea mayor el beneficio cardiovascular  (CV) que el riesgo de hemorragia? Y si es así ¿Podemos identificar a las personas sin ECV para las cuales el AAS aporte beneficio?
Existen modelos predictivos que nos sirven para evaluar el riesgo de EvCV y así estimar los beneficios del uso del AAS, un ejemplo es el programa PREDICT. Integrado en la historia clínica electrónica de Atención Primaria (AP) de Nueva Zelanda, el programa PREDICT es utilizado por el 35-40% del personal de AP que atienden al 35% de la población de este país.
El objetivo del estudio que hoy comentamos fue investigar los beneficios del AAS en la prevención de EvCV y los riesgos hemorrágicos en personas sin ECV establecida. Los participantes fueron reclutados en los servicios de AP de Nueva Zelanda.  
Entre enero de 2012 y diciembre de 2016 se evaluó con el PREDICT el riesgo cardiovascular (RCV) de 301.190 personas de 30 a 79 años de edad sin ECV establecida, de los cuales 245.028 personas (43,6% mujeres) cumplían los criterios de inclusión.
El efecto neto del AAS se calculó individualmente para cada participante restando el número de EvCV por el número de hemorragias mayores durante 5 años. Además se establecieron equivalencias entre ambos  eventos:  EvCV y hemorragia:
- Primer supuesto: un EvCV es equivalente en severidad a una hemorragia mayor.
- Segundo supuesto: un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
El EvCV se definió como una hospitalización aguda o muerte por cardiopatía isquémica, accidente cerebro vascular (AVC) isquémico o hemorrágico, enfermedad vascular periférica (EAP) o insuficiencia cardíaca congestiva (IC). Se definió hemorragia mayor como una hospitalización o muerte por una enfermedad no traumática, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal (incluyendo AVC hemorrágico) u otra causa hemorrágica. Una limitación es que el AVC hemorrágico fue incluido en los dos grupos.
Dada la heterogeneidad de los eventos no es posible equiparar directamente el hecho de tener un EvCV con tener una hemorragia mayor, por ello en el diseño del estudio trataron de que los eventos presentaran un grado de severidad equivalente.
Se detectó que el 2,5% de las mujeres y el 12,1% de los hombres sin un EvCV establecido tenían la probabilidad de beneficiarse del tratamiento con aspirina durante 5 años si una hospitalización o muerte debido a EvCV fuera considerado equivalente a una hospitalización o muerte debido a una hemorragia aguda mayor. Estos porcentajes se incrementaron a 21% de mujeres y 41% de hombres cuando se asumió que un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
Se observaron algunas diferencias según sexo, etnia y situación socioeconómica, estos hallazgos no tienen que significar que el AAS presente un comportamiento diferente en estas poblaciones sino reflejar que en estos grupos existe mayor prevalencia de factores de riesgo CV (FRCV) y de ECV. 
Los hallazgos del estudio probablemente sean generalizables a los adultos neozelandeses pero su aplicabilidad no se evaluó en poblaciones no neozelandesas, lo cual supone una limitación relevante.
También se desarrolló una calculadora que realiza estimaciones de los beneficios de la aspirina (número de EvCV evitados) y daños (número de hemorragias mayores). Actualmente es una calculadora independiente y puede integrarse en los sistemas de gestión electrónica de AP.
En conclusión, es probable que algunos pacientes sin ECV puedan obtener un beneficio al reducir su riesgo de EvCV tomando AAS. Estas personas podrían ser identificadas utilizando herramientas que analicen cada caso individualmente y sirvan de ayuda a la hora de tomar decisiones sobre el uso de AAS.
Independientemente de la utilidad de esta herramienta el artículo nos abre la puerta de un nuevo debate sobre el papel de la antiagregación en la prevención cardiovascular. Es posible que las preguntas no estén bien formuladas. El criterio para antiagregar que hasta ahora estamos utilizando se basa en la dicotomía prevención primaria- prevención secundaria y con ello dejamos fuera a pacientes que aun sin haber sufrido un EvCV presentan alto RCV.
Quizás podría plantearse si es más adecuado antiagregar en función del grado de RCV.


Selak V, Jackson R, Poppe K. Personalized Prediction of Cardiovascular Benefits and Bleeding Harms From Aspirin for Primary Prevention. A Benefit–Harm Analysis. Ann Intern Med. 2019 Sep 17. doi: 10.7326/M19-1132.


https://aspirinbenefitharmcalculator.shinyapps.io/calculator

Existen dificultades para establecer la tendencia de la acidosis láctica con el uso de la metformina

Existen dificultades para establecer la tendencia de la acidosis láctica con el uso de la metformina

En este blog hemos hablado en diversas ocasiones del riesgo de acidosis láctica (AL) de la metformina (MET) de cómo los distintos estudios y metaanálisis no han demostrado mayor riesgo que otros fármacos antidiabéticos no insulínico (ADNI) en condiciones normales pero sí en situaciones especiales como es el de la enfermedad renal crónica (ERC). Sin embargo, ya dimos cuenta como las recomendaciones de las distintas agencias internacionales como la U.S. Food and Drug Administration (FDA)  fruto de los análisis de los distintos estudios cambiaron  sus criterios haciéndolos más laxos, así la FDA permitió a partir del 2016 la utilización de este ADNI por encima de los 45 ml/min/1,73 m2 y en general entre los 30 y 60 ml/min/1,73 m2, según las condiciones. Entendieron que el riesgo de la AL por parte de la MET  en la ERC era un efecto adverso muy infrecuente y achacable a causas externas concomitantes como el colapso cardiovascular (CV) más que a la MET en sí.
En este sentido, hemos traído aquí el comentario sobre un estudio en la vida real que explica los cambios en las declaraciones de AL achacadas a la MET a partir de los cambios en las recomendaciones de la FDA y según su sistema de declaración de efectos adversos, el FDA’s Adverse Event Reporting System (FAERS).
Se utilizaron los datos disponibles de la FAERS entre el 2015 al 2018 estratificados en los años que fueron comunicados. El número total de los efectos adversos comunicados (con o sin la AL) para la MET fueron calculados y comparados con un grupo en el que se incluían todos los ADNI y las insulinas (INS). Las tasa proporcionales por año (PRR) fueron calculados según número de casos de AL debidos a la MET/ número total de comunicaciones relacionadas con  la MET/ número total de AL comunicaciones de fármacos antidiabéticos/número total de efectos adversos de fármacos antidiabéticos. Este sistema es el utilizado habitualmente en las bases de datos de vigilancia de efectos adversos, si bien no es capaz de eliminar los sesgos de factores confusores.
Según lo que mostraron las comunicaciones de AL en el intervalo temporal estudiado hubo un incremento de los casos de AL de 521 en el 2.015 a 1939 en el 2018. En el mismo período hubo un aumento de cualquier efecto adverso de la MET de 4.913 a 8.733.
En cuanto a los comparadores las comunicaciones de AL se incrementaron de 21 a 28, al tiempo que le número de efectos adversos caía de 59.200 a 38.679.
En relación al comparador los PRRs de MET y AL fueron de 74 a 145 sin que se detectara un aumento de la tendencia estadísticamente significativo.
No se pudo disponer del filtrado glomerular estimado (FGe) ni de la creatinina sérica en este análisis, aunque el porcentaje de AL y insuficiencia renal aguda se elevó de 27 a 42,8% (p  superior a  0,01)
Concluyen que aunque se hayan doblado comunicaciones de AL por MET la falta de una tendencia positiva en los PRR frente a los comparadores no se distingue claramente de las fluctuaciones de los eventos adversos comunicados. Por otro lado, la estabilidad de los PRR y de las FAERs al carecer de denominador impiden concluir que las tasas de AL en EEUU se hayan incrementado. Se necesitan estudios más potentes con los que responder a esta cuestión.

Flory JH, Hennessy S, Bailey CJ, Inzucchi SE. Reports of Lactic Acidosis Attributed to Metformin, 2015-2018. Diabetes Care. 2019 Oct 9. pii: dc190923. doi: 10.2337/dc19-0923. [Epub ahead of print]

EASD-Barcelona 2019- Medicación para la ingesta compulsiva, los atracones y el dulaglutide

EASD-Barcelona 2019- Medicación para la ingesta compulsiva, los atracones y el dulaglutide

De la dulaglutida hemos hablado en diversas ocasiones en relacion con el  estudio REWIND; un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) del dulaglutide, un agonista de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1).  Como vimos el  Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) fue un estudio de larga duración, superior a los 5 años sobre pacientes de prevención primaria (el 68,5% no tenían enfermedad cardiovascular -ECV).
Los resultados de éste mostraron que el dulaglutide, al margen de mostrar su no inferioridad frente a placebo, mostró unos buenos resultados en un objetivo CV compuesto de infarto de miocardio (IAM),  de accidente cerebrovascular (ACV) y muerte cardiovascular (MCV) con un riesgo relativo (RR) de 0,87; IC 95% 0,82-0,92, p inferior a 0,001). Cabe destacar su efectos sobre la reducción de los AVC totales hasta en un 24% (HR 0,76; IC del 95%:0,62-0,94, p=0,010) y de los AVC isquémicos en un 26% (HR 0,74; IC del 95% 0,59-0,94, p=0,012). Del mismo modo, tuvo un buen comportamiento a nivel renal en prevención de los eventos renales (albuminuria…). 
Aún haciendo algún tiempo que finalizó la última reunión de la  European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se celebró en Barcelona hemos creído interesante comentar un pequeño trabajo presentado el 19 de septiembre como comunicación sobre esta molécula y del que hemos tenido conocimiento por Medscape. Lo hemos creído interesante pues aborda un tema a veces olvidado que es el del comportamiento alimentario, en este caso el de la ingesta compulsiva o los llamados atracones (“Binge Eating”) en pacientes con obesidad.
Se trata de un pequeño estudio de no más de 60 pacientes con menos de 65 años de edad con diabetes tipo 2 (DM2), con función renal y hepática correcta en tratamiento con metformina (MET) en monoterapia. Todos ellos tenían una HbA1c de alrededor de 7,9%, un peso medio de 99 kg, un índice de masa corporal (IMC) de  36 kg/m2 y un masa grasa media del 37%. El 80% cumplían criterios de obesidad.
Según el DSM-5  (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5) los atracones deben ocurrir al menos una vez por semana durante 3 meses para ser considerado un trastorno alimentario compulsivo. Para su determinación se utiliza una escala la conocida como “binge eating scale” (BES).
Los individuos estudiados recibieron o dulaglutide via subcutánea 1,5 mg semana o una sulfonilurea (SU) la gliclacida de liberación retardada 60 mg día durante 12 semanas. A la vez que todos ellos recibieron la información habitual sobre los estilos de vida y la dieta.
A su vez no hubo abandonos del tratamiento por efectos secundarios del tratamiento.
La puntuación media de ingesta compulsiva según la escala señalada fue de 23,7 indicando una gravedad intermedia de este trastorno entre los participantes.
A las 12 semanas del tratamiento los participantes del grupo del dulaglutide mostraron una reducción significativa en la ingesta compulsiva, siendo los cambios en la BES de –12,07 frente a  –0,47 en la SU; P inferior a  0,0001). Del mismo modo el grupo del dulaglutide mostró reducciones del peso frente a la SU, como era de esperar, de –4,77 kg  frente a  0,07 kg; p inferior a 0,0001, o cambios en el índice de masa corporal (IMC) de –1,65 frente a 0,04 kg/m2; p inferior a 0,0001).
La HbA1c se redujo en mayor cuantía en el grupo del dulaglutide que en el de la gliclacida, de
–1,07 frente a –0,75%; p = 0.009), algo que contrasta con lo conocido hasta la fecha sobre la molécula.
Destacan que la reducción de la severidad del comportamiento compulsivo estuvo asociado con la reducción del peso y de la HbA1c.
Destacan como limitaciones el pequeño número de pacientes introducidos y el corto período de tiempo estudiado.
Concluyen que los aGLP-1 y en concreto el dulaglutide por su efecto incretínico tendrían un efecto anticipatorio sobre el consumo de comida como mecanismo de recompensa lo que influiría en esta alteración mejorando el peso y el control metabólico.
Se necesitan, con todo, más estudios al respecto. Estudios con otros comparadores del tipo inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4), más neutros, dado que las diferencias con las SU son a priori evidentes, aunque el aumento de peso éstas fuera modesto (700 gr) y del dulaglutide superiores a las esperadas. Estudios "head to head" son siempre bien venidos para tener una idea clara de los fármacos que utilizamos.

Becky McCall. Dulaglutide Reduces Binge Eating in Pilot Study in Diabetes. Medscape  October 01, 2019

Da Porto  et al. EASD 2019. Presented September 19, 2019.

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Consenso sobre la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes de la American Heart Association and Heart Failure Society of America

Consenso sobre la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes de la American Heart Association and Heart Failure Society of America

La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las complicaciones que más morbi-mortalidad produce al paciente con diabetes tipo 2 (DM2), de ahí que sea un tema que con las nuevas evidencias esté en continua revisión. Sean sus particularidades fisiopatológicas o sean los nuevos tratamientos con efectos añadidos independientemente de su eficacia hipoglucemiante y con efectos que hace modificar el riesgo de padecer esta situación que sea interesante saber cuál es el estado de la cuestión.
De ahí que la American Heart Association (AHA) y la Heart Failure Society of America ((HFSA)) hayan hecho una declaración conjunta del particular, abordando desde la epidemiología, la fisiopatología, a los resultados del tratamiento de esta patología.
El tema es que la IC puede darse al mismo tiempo o de manera independiente de la DM incrementado cada una de ellas el riesgo de la otra. En general la IC con fracción de eyección reducida (ICFER) representa un 10% y la IC con fracción de eyección preservada (ICFEP) un 47%.
Si bien es cierto que los pacientes con DM tienen una prevalencia de IC entre el 9-22% (cuatro veces más alta que la población general), la prevalencia de DM entre los ingresados por IC supera el 40% (pues la insulinoresistencia en los pacientes con IC supera el 60%).  A su vez la IC aumenta de manera clara a partir de los 60 años de edad en los pacientes con DM.
El control metabólico se asocia con la prevalencia de IC, así por cada 1% de incremento de la HbA1c aumenta el riesgo de IC entre un 8-38% según estudios. La incidencia aumenta en los pacientes con DM según la edad, la enfermedad coronaria (ECC), la enfermedad arterial periférica (EAP), la nefropatía, la retinopatía, la duración de la DM, la obesidad, la hipertensión (HTA) y los niveles elevados de NT-proBNP (Nterminal pro-B-type natriuretic peptide).
La DM ayuda al desarrollo de la IC por una serie de mecanismos a nivel sistémico (hiperglucemia e hiperinsulinemia, dislipemia, arteriosclerosis acelerada), miocárdico (isquemia, infarto) y celular (proliferación células musculares lisas, inflamación...).
El término de cardiomiopatía diabética (del que hemos hablado en otros post) fue introducido ya hace años (1972) como una anomalía anatomopatológica post morten de cardiomegalia en ausencia de ECC en individuos con DM. Se definiría como una disfunción diastólica o sistólica en pacientes con DM en ausencia de otras causas plausibles de cardiomiopatía (como ECC, HTA, o enfermedad valvular).
La disfunción diastólica es producto de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y se trata de una manifestación funcional temprana de la cardiomiopatía diabética que se llega a presentar entre el 40-75% de los pacientes con DM. 
La hiperglucemia con la glicosilación de los tejidos es causa de fibrosis aumentando la rigidez miocárdica empeorando la relajación cardíaca. Esta también actúa sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona aumentando la producción de angiotensina II y aldosterona fomentando la fibrosis y la hipertrofia cardíaca alterando la disfunción diastólica.
Otro aspecto a tener en cuenta para explicar la acción de ciertos medicamento (y del que hemos hablado en otras ocasiones) es que la energía que utiliza el corazón del paciente con DM, debido  a la alteración del metabolismo glucémico, se basa en la utilización de los ácidos grasos libres (AGL). Las tasas de oxidación de estos influyen en el balance energético y es causa de disfunción en el funcionamiento cardíaco. La insulinorresistencia a su vez se asocia con un aumento significativo de lípidos en el corazón.
En cuanto a la mortalidad y hospitalización por IC entre ICFER y  la ICFEP ; estudios como el  Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)  mostraron mayor riesgo con la ICFEP hazard ratio (HR) 2 que con la ICFER HR 1,6; aunque en la mortalidad por cualquier causa (MCC) fue similar el riesgo entre ambas.
En cuanto al manejo de la IC, aunque el tratamiento intensivo de la HbA1c no reduce el riesgo de MCC, o mortalidad CV (MCV) o el accidente cerebrovascular (AVC), reduce el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y las complicaciones microvasculares, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), parece no reducir el riesgo de IC. En estudios observacionales se muestra que un control glucémico moderado sería lo recomendado en pacientes con DM e IC. En estos la mortalidad formaría una curva en “U”, con la mejor mortalidad entre 7-8% de HbA1c. Con todo, los objetivos deben individualizarse.
En cuanto al tratamiento la metformina (MET) es efectiva y segura y por lo general bien tolerada. Diversos metaanálisis han mostrado que reduce la mortalidad y una pequeña reducción de la hospitalización en pacientes con IC riesgo relativo (-RR- 0,93) frente a controles. Y menor riesgo en comparación con las sulfonilureas (SU). La FDA retiró la contraindicación para la IC de la MET en el 2006.
Debe evitarse en situaciones que predispongan a la acidosis láctica.
En cuanto a las SU, en el UKPDS  no se asociaron con un incremento de las tasas de IC frente a controles tratados con dieta en pacientes recién diagnosticados.
En el BARI-2D trial (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) en pacientes con DM y ECC las SU y la insulina (INS) tuvieron un riesgo similar de IC que la MET, y las glitazonas (GTZ). En el ADVANCE tampoco hubo diferencias con la gliclazida. En el estudio CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) tampoco hubo diferencias.
Con todo existen estudios observacionales en sentido contrario (MET frente a SU)
En cuanto a la INS el estudio ORIGIN trial (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) no hubo diferencias en hospitalización por IC. Estudios observacionales han sugerido, por el contrario un aumento del riesgo de muerte en pacientes con DM e ICC.
En cuanto a las GTZ hay que decir que se se ha demostrado un aumento en las tasas de hospitalización en pacientes con IC de base. Así el PROactive trial (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events),  aunque la pioglitazona redujo el riesgo cardiovascular (RCV) incrementó el riesgo de eventos por IC frente a placebo. Algo parecido ocurrió con el RECORD ( Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) con la rosiglitazona. Metaanálisis al respecto han confirmado este incremento de riesgo de IC. El mecanismo se debe a la retención hídrica que producen ambas moléculas, habida cuenta (algo que ya comentamos) las GTZ no producen una reducción de la fracción de eyección ventricular.
En cuanto a los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) han mostrado unos efectos CV correctos e incluso beneficiosos, sin embargo no han tenido efectos sobre la hospitalización por IC. Incluso en estudios específicos como el FIGHT study (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con liraglutide frente a placebo, mostrando en este una ligera tendencia al incremento de riesgo de readmisión por IC.
En pacientes con ICFER y descompensación reciente deben utilizarse con precaución pues pueden empeorar los resultados (dos estudios lo demuestran). En ICFEP no existen evidencias por ahora.
En cuanto a los inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4) el estudio SAVOR TIMI-53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53) en pacientes de alto RCV aumentó un 27% el riesgo relativo de ingreso por IC. Algo que no han mostrado el resto de iDPP-4 con ECA de no inferioridad CV finalizados. Sin embargo, un metaanálisis reciente sobre 236 ECA encontró un mayor riesgo de IC en los iDPP-4 que en los aGLP-1 (HR 1,22) o los inhibidores SGLT-2 (HR 1,8).
El único iDPP-4 sin ECA de no inferioridad CV, la vildagliptina, en el estudio VIVIDD trial (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes) en pacientes con ICFER no mostró diferencias frente al placebo a las 52 semanas pero los volúmenes ventriculares izquierdos sistólicos y diastólicos aumentaran frente al placebo. En este sentido falta por finalizar el MEASURE-HF
trial (Mechanistic Evaluation of Glucose-lowering Strategies in Patients With Heart Failure) con saxagliptina, sitagliptina y placebo.
Por último los iSGLT-2 tras la conclusión del estudios EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) con 10% de pacientes con IC y alcanzando una reducción del 35% en las hospitalizaciones por IC, el CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) una reducción relativa del 33% en la hospitalización por IC,  y todo refrendado por el estudio observacional CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) que encontró un descenso del 39% en el ingreso por IC, se posicionó a esta familia como la mejor en la prevención de la IC.
Sea como fuere existen diversos estudios específicos en marcha en pacientes con ICFER y ICFEP que próximamente refrendaran estos resultados.
En fin, una revisión necesaria y muy interesante. Recomendable e imprescindible.

Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, Allen LA, Chan M, Desai AS, Deswal A, Dickson VV, Kosiborod MN, Lekavich CL, McCoy RG, Mentz RJ, PiÑa IL; American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Heart Failure Society of America.  Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure, A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2019 Aug;25(8):584-619. doi: 10.1016/j.cardfail.2019.05.007. Epub 2019 Jun 5.

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria


*No hace mucho hablamos del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation  (CREDENCE), un ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En este se demostró que se prevendría un objetivo primario compuesto de enfermedad renal crónica (ERC) terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular (CV) en 47 pacientes por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años utilizando la canagliflozina, o sea según éste la canagliflozina en población con DM2 del alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).
Estos resultados han hecho que recientemente la US Food and Drug Administration (FDA) aprobara a la canagliflozina en estas indicaciones, en espera de la finalización de otros ECA con otros inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) con diseño parecido,  el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (Dapa-CKD) con la dapagliflozina y el Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) con la empagliflozina. 

*De igual modo, hoy traemos aquí, a la  dapagliflozina, el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), un estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) sobre  17.060 pacientes mayores de 40 años con DM2 y portadores la mayoría de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (10.186) o con eventos cardiovasculares (EvCV)  previos y durante un seguimiento de 4,2 años de media, se demostrara  una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88). Además de su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC se encontró un efecto beneficioso en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Este hecho ha instado a  FDA, del mismo modo que con el CREDENCE, aprobara estas indicaciones diferenciadoras con el resto de moléculas del grupo. Así a partir de ahora se anuncia a la dapagliflozina como al único iSGLT2 que hasta el momento reduce la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros FRCV.
Todos lo iSGLT2 con ENICV están aprobados hasta el momento en pacientes con EvCV previos, o sea en prevención secundaria.
Este  ECA se diferenció del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME) y del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANAS)  en el que se siguieron a más número de pacientes (17.000) durante más tiempo (4,2 años)  y que el 60% de estos no tenían EvCV previos,  es decir  eran de prevención primaria.

Lisa Nainggolan. FDA OKs Dapagliflozin to Reduce HF Hospitalization in Diabetes. Medscape  October 21, 2019

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Conflictos en las recomendaciones para el manejo del pie diabético

Conflictos en las recomendaciones para el manejo del pie diabético

El pie diabético es una de las complicaciones finales más características que el  paciente con diabetes (DM) tiene en su evolución.  Para su génesis se involucran diversos mecanismos relacionados íntimamente con la evolución y control de esta enfermedad.
En general afecta al 6% de los pacientes con DM,  y se caracteriza por ulceras diabéticas (UD), infección y/o destrucción de los tejidos del pie. Se estima que el 10% de los pacientes con DM tienen/tendrán una UD a lo largo de sus vidas
La pérdida de la sensibilidad protectora del pie sería el principal mecanismo por el que el pie del paciente con DM sometido a traumatismos repetidos desarrolla la UD. La alteración vascular periférica (más del 50%) se añadiría a esta complicación pudiendo conducir a la amputación de la extremidad.
No hace mucho hablamos de una Guía de Práctica Clínica (GPC) de la International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF)- e hicimos énfasis en la identificación de aquellos factores predisponentes de esta complicación. Y es que el pie diabético es de las más grave complicación que puede presentar el paciente con DM que además se postula como un factor pronóstico sobre el futuro macro y microvascular de su enfermedad. En concreto tras la primera amputación el paciente con DM existe hasta el doble de probabilidad de tener una nueva amputación frente a una persona sin DM; o que las tasas de  mortalidad tras una UD y amputación lleguen a ser mayores del 70% en los 5 años siguientes.
Ya vimos como las estrategias deben ir desde la prevención de las UD (prevención primaria y secundaria) hasta el tratamiento y manejo de las mismas (prevención terciaria) con el fin puesto en evitar las amputaciones que es la complicación final. Un abordaje que debe ser multidisciplinar (múltiples profesionales) y sobre todo educacional en el paciente (empoderamiento).
Las UD pueden ser neuropáticas (solo debido a la falta de sensibilidad protectora), isquémicas (falta de aporte sanguíneo, una urgencia sanitaria) o lo que es más frecuente, neuro-isquémicas por una combinación de ambos factores . La presencia de ambas complicaciones complica la sintomatología retrasando el diagnóstico y la curación.
De ahí que el pie diabético  deben ser reconocido (prevención secundaria) precozmente con las que evitar las consecuencias de las UD, la infección, y la amputación  y todas aquellas situaciones derivadas del mal pronóstico de dicha situación. En este sentido las GPC ayudan a mejorar la práctica clínica, sin embargo las diferentes organizaciones y evidencias llevan a hacer recomendaciones  diferentes e incluso contradictorias.
El documento que comentamos es una investigación sistemática con evaluación crítica de las diferentes recomendaciones hechas por las  GPC. Para esto se ha utilizado un sistema de “mapeo de la evidencia” con el que hacer una revisión rápida haciendo una búsqueda sistemática con caracterización sobre los distintos temas con el objetivo puesto en identificar  las carencias  del conocimiento y las necesidades de la investigación. Es decir ha buscado utilizar el mapeo de la evidencia en el diagnóstico, estrategias terapéuticas y los conflictos entre las recomendaciones de las complicaciones del pie diabético.
Para ello se  hizo una búsqueda según palabras clave en PubMed, Embase, y la  Web of Science; al tiempo que se hacía una búsqueda en web de GPC como National Guidelines Clearinghouse (NGC), la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Scottish
Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y la Guidelines International Network (GIN)…. 
Para la extracción de la evidencia se utilizaron herramientas como la Appraisal of Guidelines Research and Evaluation (second version) (AGREE II) y el listado de la  Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare (RIGHT).
Al final se incluyeron a 22 GPC, de las cuales 8 tenían que ver con diferentes sociedades científicas y profesionales.
Las recomendaciones abordan el manejo de complicaciones como la UD, la neuropatía de Charcot, la osteomielitis. En concreto se determinaron 8 sistemas diagnósticos de UD en las 22 GPC. A grandes rasgos el tratamiento de las UD puede resumirse en cuatro postulados y  seis recomendaciones para diagnóstico y seis para el tratamiento de la Neuropatía de Charcot consistentes con las diferentes GPC. Sin embargo, se encontraron inconsistencias en tres de los postulados de las recomendaciones sobre el diagnóstico la osteomielitis y cuatro sobre el tratamiento.
En concreto existieron conflictos en las recomendaciones de las GPC con respecto a las UD entre las de WHS, CDA y NHMRC con respecto a la aplicación de la clasificación de Wagner para el diagnóstico de las mismas. Una clasificación que estuvo avalada para la evaluación de la gravedad de las UD por la GPC NICE.
En general los niveles de la evidencia en la distribución de fuerza de las recomendaciones vario ampliamente entre las diferentes categorías de criterios, de tal modo que los sistemas de gradación utilizando diferentes sistemas de códigos pueden  llevar a la confusión. La utilización de sistemas de gradación estandarizados tales como el GRADE deberían utilizarse a la hora dar una información clara de los niveles de evidencia en la fuerza de las recomendaciones.
En concreto las de la RNAO (Registered Nurses' Association of Ontario), IWGDF, NICE, SIGN,  ICSI (Institute for Clinical Systems Improvement), CDA y de la PDA (Polish Diabetes Association)  tuvieron una calidad relativamente alta. Si bien es cierto existieron conflictos en las recomendaciones entre la WHS (Wound Healing Society), CDA  y la NHMRC (Australian Government National Health and Medical Research Council).
Concluyen que una vez resueltas estas inconsistencias en el diagnóstico y el tramiento podrán hacerse recomendaciones claras, fiables y precisas sobre el manejo del pie diabético reduciendo los costes y las complicaciones a largo plazo.

Sun Y, Gao Y, Chen J, Sun H, Cai YT, Ge L, Li YN, Zhang J, Tian JH. Evidence mapping of recommendations on diagnosis and therapeutic strategies for diabetes foot: an international review of 22 guidelines. Metabolism. 2019 Aug 5;100:153956. doi: 10.1016/j.metabol.2019.153956. [Epub ahead of print]

The International Working Group on the Diabetic Foot. © 2019

Asociación del tratamiento con Metformina vs Sulfonilureas con eventos cardiovasculares mayores entre pacientes con Diabetes y función renal reducida.

Asociación del tratamiento con Metformina vs Sulfonilureas con eventos cardiovasculares mayores entre pacientes con Diabetes y función renal reducida.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Varios estudios observacionales han investigado la asociación entre la combinación de metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad. En términos generales, estos estudios revelan resultados contradictorios.

Los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que investigan la seguridad cardiovascular (CV) de los diferentes fármacos hipoglucemiantes la población con función renal reducida se excluyen habitualmente. El objetivo de este estudio es evaluar la hipótesis de que entre los pacientes con Diabetes Mellitus (DM)  y enfermedad renal crónica (ERC, tasa de filtración glomerular estimada –FGe- menor de 60 ml / min /1,73 m2 o creatinina mayor de 1,4 mg / dl en mujeres o mayor de 1,5 mg / dl en hombres) en tratamiento con MET se asocia con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE-  hospitalización por Infarto Agudo de Miocardio-IAM-, Accidente Vasculo Cerebral –AVC-, ataque isquémico transitorio –AIT- o muerte por enfermedad cardiovascular-MCV)) fatales o no fatales que las SU .

Roumie et al. en el estudio de una cohorte retrospectivoen los Veteranos estadounidenses sin medicación para la DM  incluyó 24.679 usuarios con MET y 24.799 con SU (glipizida el 54 %, gliburida el 45% o glimepirida el 1% ) con un seguimiento a 2 años. Aunque con similitudes en muchos aspectos, los usuarios con MET eran más jóvenes (67 vs 71 años de edad); tenían menos comorbilidades CV (insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) , ECV y una elevada proporción de cociente albúmina-creatinina en la orina); indicadores de sesgo de retraso temporal en el estudio (inicialmente tratamos con MET y posteriormente con SU). No obstante, con una mediana de seguimiento de 1,2 años para los usuarios de SU y 1 año para los usuarios de MET, los pacientes de SU tuvieron un mayor riesgo de MACE con tasas de 29,2 por 1.000 pacientes año con SU frente a 23 por 1.000 pacientes año con MET.
La reducción del riesgo relativo (RR) por causa específica de MACE para MET fue de RR, 0,80 (IC del 95%, 0,75-0,86) frente a las SU, lo que arroja una diferencia ajustada de 5,8 (IC del 95%, 4,1-7,3) menos eventos por 1.000 pacientes año en pacientes de uso de MET frente a  SU.
El estudio respalda aún más el uso de MET como el tratamiento de primera línea al que se agregan otros medicamentos para la DM, incluso cuando se desarrolla la ERC  temprana. 
Las limitaciones del estudio son: no disponemos del análisis de las dosis de los fármacos, la población de veteranos corresponde a hombres de mayor edad y no podemos determinar por este análisis si la MET se asocia a menor riesgo o las SU mayor riesgo de los MACE.
Redundando en la seguridad de las SU, la editorial de Wexler afirma que se puede continuar usando las SU añadidas a la MET con confianza en su efectividad para la reducción de complicaciones microvasculares, así como en su seguridad CV. Y se pregunta: SU y seguridad CV, el final del veredicto? Los viejos rockeros que (todavía) siguen con nosotros, como decía un amigo, se congratulan con las evidencias.

Roumie CL, Chipman J, Min JY, Hackstadt AJ, Hung AM, Greevy RA Jr, et al. Association of Treatment With Metformin vs Sulfonylurea With Major Adverse CardiovascularEvents Among Patients With Diabetes and Reduced Kidney Function. JAMA. 2019 Sep 19:1-11. doi: 10.1001/jama.2019.13206. [Epubahead of print]


Wexler D. Sulfonylureasand Cardiovascular Safety .The Final Verdict ? JAMA Published Online: September 19, 2019. doi:10.1001/jama.2019.14533

Estrategias de salud pública en la prevención de la diabetes tipo 2

Estrategias de salud pública en la prevención de la diabetes tipo 2

La  diabetes tipo 2 (DM2) es un problema de salud pública que exige medidas en todos los niveles. En el  mundo occidental y sobre todo en el mundo en vías de desarrollo está adquiriendo proporciones epidémicas, de tal modo que en la actualidad afecta a más de 425 millones de personas y un tercio de los pacientes mayores de 65 años están afectos de esta patología; pero lo más importante ha empezado a manifestarse en edades cada vez más jóvenes fruto de los cambios en los estilos de vida (sedentarismo, exceso de alimentación...) a los que nos lleva la sociedad moderna. En éstos el aumento de la obesidad está yendo de la mano del conocido síndrome metabólico, con aumento de la presión arterial (PA), dislipemia, alteración del metabolismo hidrocarbonatado (HC) con la DM2 como su máximo exponente y la esteatosis hepática no alcohólica. Todo ello nos lleva a implementar medidas que eviten la obesidad en estas edades, habida cuenta que la DM2 puede no manifestarse, o hacerlo de manera silente hasta entre 10-15 años después de haber debutado.
Las iniciativas de política sanitaria han sido efectivas en enfermedades cardiovasculares (ECV) reduciendo las tasas de tabaquismo, dietas con bajo contenido en colesterol, menos sal…sin embargo, no lo ha sido de manera suficiente en la prevención de la DM2, que sigue aumentando, a expensas del incremento de la obesidad y de la falta de actividad física.
Las evidencias al respecto, ya se han comentado en este blog, estudios como el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS), ...los estudios sobre políticas sanitarias en prevención CV, las  Guías de Práctica Clínica (GPC) como las de la Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD), GPC de prevención CV… ya dan cuenta de que existe un continuum entre la planificación sanitaria, los programas de intervención, la prevención a todos los niveles y el manejo y cuidado de la DM2.  Las políticas de salud se definirían como planes de acción o guía de decisión y acción a partir de las cuales se establecen fases consecutivas, un desarrollo de las mismas, una implementación y una evaluación posterior.
Las campañas de comunicación serían una parte fundamental estas iniciativas con las que dirigidas a la mayoría de la población, incrementan la conciencia del problema y aportan y motivan cambios de comportamiento.
Sin embargo, lo habitual como criterios de coste-efectividad es actuar sobre los grupos de riesgo de debutar con la DM2.
En esta revisión se abordan las estrategias a implementar para prevenir la DM2 en cuatro colectivos específicos, 1.- embarazadas y familias jóvenes, 2.- niños y adolescentes (menores de 15 años), 3.- población laboral  (15-64 años) y 4.- ancianos (mayores de 64 años).
Se trata de un análisis crítico del impacto de las políticas de salud (efectividad y abordaje económico) y recomendaciones con las que prevenir la DM2 según la National Institute for Health and Care Excellence (NICE).  Debe ser proporcionado según las necesidades como proponen las escalas de intensidad de las acciones sanitarias (Marmot).
Todo ello está en la línea del Plan de Acción Global en la prevención y control de enfermedades que no exigen declaración de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que proponen 
1.- Evitar anuncios de alimentos insanos a los niños
2.- Mejorar las comidas escolares que genere un vínculo entre los estándares de calidad y las empresas de cátering que sirven a las escuelas
3.-  Introducir impuestos sobre el azúcar y las grasas en comidas insanas 
4.- Fomentar el incremento de la actividad física diaria y ofrecer más actividades físicas y de deportes en las escuelas.

Timpel P, Harst L, Reifegerste D, Weihrauch-Blüher S, Schwarz PEH. What should governments be doing to prevent diabetes throughout the life course? Diabetologia. 2019 Oct;62(10):1842-1853. doi: 10.1007/s00125-019-4941-y. Epub 2019 Aug 27.

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Tras los resultados del estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de glimepirida; algo que no había quedado constante (a favor y en contra) en los anteriores metaanálisis de los ensayos clínicos (ECA) con sulfonilureas (SU). Esto supone un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar a las SU. Sin embargo por razones de heterogeneidad entre moléculas no se pueden extender estos resultados a toda la familia de SU y tendrán que ser estudios ulteriores de seguridad CV los que diriman este asunto y acaben de posicionar a cada molécula individualmente.
El artículo que hoy trabajamos es una revisión de la situación actual de las SU, que proporciona una evaluación equilibrada de los tratamientos disponibles en el contexto de los resultados CV obtenidos en los últimos ensayos.
Debido a una probable combinación de efectividad, coste y practicidad, la glicazida, la glimepirida y la glibencamida continúan siendo algunos de los fármacos más recetados en el mundo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo las preocupaciones sobre la seguridad CV de las SU nunca se han resuelto por completo y se reconoce universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. Aunque muchos de los resultados obtenidos en los ECA realizados no han sido significativos, de todos los estudios analizados en esta revisión con SU, solo glipizida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) con un riesgo relativo (RR) de 1,68 (IC 95% 1,06-2,66), así como de mortalidad CV (MCV) 2,1 (IC 95% 1,09-3,72). Por otro lado, ni la gliclazida ni la glimepirida se asociaron con un aumento de la MCC (0,92 IC 95% 0,49-1,72) o de MCV (1,94 IC 95% 0,86-4,39).
La evidencia de los metaanálisis de los estudios que se limitaron a las SU de nueva generación y aquellos con una calidad metodológica sólida indican que no existe una asociación convincente entre la MCC o la MCV y el uso de SU en personas con DM2.
Los autores retoman también, tal y como se ha comentado en otras ocasiones en el blog, el estudio TOSCA.IT. Se trata de un estudio de no inferioridad CV de SU (gliclacida y glimepirida principalmente) frente a pioglitazona (PIO). En él se demostró que las SU en asociación con metformina (MET) no mostraron diferencias en el objetivo primario de infarto de miocardio (IAM), MCC, MCV y accidente vásculocerebral (AVC) frente a la PIO. 
Como es sabido por todos, a raíz de los eventos con rosiglitazona, la Agencia Americana de Fármacos y Alimentación (FDA) obliga a los laboratorios a realizar estudios de seguridad CV de las nuevas moléculas que entran al mercado. Dado que estos requerimientos son posteriores a las SU, la mayoría de ellas no cuentan con datos CV; y acompañado por los buenos resultados de grupos farmacológicos como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), propician que el resto de fármacos (entre ellos las SU) vayan siendo lastrados en las Guías de Práctica Clínica (GPC) publicadas cada año.
Con respecto a su potencia hipoglucemiante, las SU son un grupo farmacológico altamente efectivo, consiguiendo disminuir la HbA1c entre 1,5 y 2%. En comparación con otros grupos como los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) presentan una eficacia comprobada a la hora de reducir la glucemia. Sin embargo, el uso de estos fármacos en tratamientos intensivos se ve arrastrado por complicaciones conocidas como la ganancia de peso o las hipoglucemias. 
Las hipoglucemias son probablemente la complicación más temida por los pacientes con DM2 y una de las causas de la inercia terapéutica (IT) dentro de los profesionales sanitarios. Tanto la HbA1c alta como la baja están relacionadas con la MCC y la enfermedad cardiovascular (ECV), y los metaanálisis sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios acumulados por el esfuerzo de reducción intensiva de glucemia. Sin ir más lejos, el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demostró un aumento de la MCV en pacientes con una pauta intensiva que alcanzaban una HbA1c alrededor del 6%. Siendo la glibenclamida la SU que más hipoglucemias provoca, los resultados sobre el riesgo de hipoglucemias de los estudios con glicazida, glimepirida y glipizida son valorados por los autores como "relativamente pequeños". Además, se apoyan en el estudio Dunkley et al (2019) donde se comparó la incidencia de hipoglucemias en pacientes con SU (de nueva generación) , MET y fármacos de efecto incretínico, siendo el riesgo similar en todas las terapias.
El artículo destaca también el escaso coste del fármaco en un momento donde se han visto disparados los gastos en farmacia en la mayoría de los países. Según datos de National Health Service de Reino Unido, el gasto en farmacia derivado de fármacos antidiabéticos sobrepasó el billón de libras en 2017/18 (un 73% más que en 2007). Datos como este, ponen de manifiesto la necesidad de alcanzar terapias y vías de tratamiento asequibles y con estudios de coste-efectividad favorables. Es esperable que en los próximos años veamos estudios bien diseñados que puedan desarrollar modelos que permitan evaluar la verdadera estimación de la rentabilidad de todos los medicamentos.
Con respecto al futuro de las SU, los autores se refieren a la forma de actuación de estos fármacos como una ayuda potencial a la hora de restaurar la sensibilidad a la insulina (INS) en dosis menores a la usadas a día de hoy, y ofrecer así un tratamiento más específico. Comprender la contribución relativa de la disfunción inherente de las células beta en la patogénesis general de la DM2, ayudará a personalizar los enfoques de tratamiento y sugieren que las SU aún tendrán un papel que desempeñar en futuros algoritmos de tratamiento.
Resulta ser un interesante artículo que hace un amplio repaso a las ventajas e inconvenientes que pueden tener las SU. Y es que son estos pros los que hacen que se mantengan como una opción a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con DM2.

Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, Seidu S, Khunti, K. The right place for Sulphonylureas today : Part of review the series: Implications of recent CVOTs in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug 31:107836. DOI:10.1016/j.diabres.2019.107836 

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

Las amputaciones de extremidades inferiores (AEI) son una complicación final de la diabetes (DM) que últimamente se ha vuelto a poner sobre el tapete a raíz de los efectos secundarios de la canagliflocina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y recogidos en el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en el que esta sustancia doblaba el riesgo de AEI en comparación con el placebo.
La AEI es una consecuencia del pie diabético en el que intervienen alteraciones de la sensibilidad protectora, la arteriopatía periférica (EAP) y ciertas alteraciones musculoesqueléticas que son la base de la úlcera diabética (UD). La isquemia debida a la EAP está asociada íntimamente con la AEI en los pacientes con pie diabético, y se postula que la hipovolemia pudiera ser la causa de una reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y precipitar o ser causa de AEI. En el caso de los iSGLT2 su acción diurética osmótica (glucosuria) podría ser el mecanismo potencial que explicara el aumento de las AEI.
Por ello, este estudio se planteó analizar la asociación entre la diuresis y la incidencia de eventos en extremidades inferiores (EEII) fueran AEI o revascularizaciones de dichas extremidades a partir de un estudio observacional en base una cohorte prospectivo de personas con DM2.
El estudio  SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) es un estudio francés realizado sobre personas con DM2 visitadas en el Diabetes Department at Poitiers University Hospital de Poitiers, con una edad superior a 18 años y con una DM2 superior a 2 años de evolución y captados entre los años 2002-12. Los resultados fueron recabados cada dos años de manera prospectiva desde el 2007 al 2015.
El objetivo fue analizar la asociación entre la utilización de diuréticos y el riesgo de eventos isquémicos agudos en EEII en personas con DM2. El objetivo primario fue determinar el primer evento isquémico en EEII (incluido la AEI y la revascularización) en diversas poblaciones que tomaban o no diuréticos al inicio del estudio utilizando un modelo estadístico tipo Cox ajustado.
De los 1.459 individuos al inicio del seguimiento 670 tomaban diuréticos y tenían una edad media de 67,1 (55,8% varones).  Aquellos participantes sin diuréticos al edad media fue de  62,9 años (59,8%  varones).
Durante un seguimiento medio de 7,1 años la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001).
La tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de los que utilizaban diuréticos frente a los que no fue de 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001. Una asociación que permaneció significativa según un modelo ajustado multivariable HR 1,49 (IC 95% 1,01 a 2,19; p = 0,04)  y semejante tras considerar las defunciones como un riesgo competitivo subHR  1,89 (IC 95% 1,35 -2,64 p inferior a 0,001). 
Cuando se separaba las AEI  de las revascularizaciones, el HR de utilización de diuréticos fue de 2,01 (IC 95% 1,14 a 3,54, p = 0,02) en las primeras  y de 1,05 (IC 95% 0,67 a 1,64, p = 0,84) en las segundas, según un modelo multivariable ajustado.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con diuréticos hubo un incremento significativo de eventos isquémicos en EEII básicament de AEI. Se mostró una fuerte asociación entre la utilización de diuréticos y el incremento de AEI, siendo este el primer estudio que demuestra dicha asociación en pacientes con DM2.
Existían hasta el momento datos aportados por el clásico estudio Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) que indicaban que ocurrían menos eventos debidos EAP con el amlodipino que con la clortalidona (HR 0,87, si significación), o en el  estudio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) mayor con el diurético frente al nifedipino, destacando con ello el papel protector de los calcioantagonistas frente a los diuréticos.
Este efecto podría ser el responsable de los resultados en AEI por debajo del tobillo del CANVAS, si bien es cierto que se discute si es un efecto de clase o solo de la canagliflozina, al no observarse inicialmente en el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflozina. Con todo, este comportamiento de los diuréticos  podría explicar en parte el mayor riesgo de AEI observado con la canagliflozina.
La principal limitación de este estudio es que no se conoce la fecha de inicio de los fármacos (diuréticos en este caso) con lo que no se puede evaluar las variaciones en el tiempo del riesgo de  los fármacos con la duración del tratamiento, generando sesgos  de selección y de tiempo inmortal.


Potier L, Roussel R, Velho G, Saulnier PJ, Bumbu A, Matar O, Schneider F7, Ragot S, Marre M, Mohammedi K, Hadjadj S.  Lower limb events in individuals with type 2 diabetes: evidence for an increased risk associated with diuretic use. Diabetologia. 2019 Jun;62(6):939-947. doi: 10.1007/s00125-019-4835-z. Epub 2019 Feb 26.