COVID 19: ¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

Una lectura crítica de dos estudios.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy comentamos una editorial de la revista Diabetes Care sobre dos artículos publicados en la misma que comunican reducciones de mortalidad con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) en pacientescon diabetes de tipo 2(DM2)  hospitalizados por Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).

El primer artículo de Solerte et al  describe una reducción (ya comentado en noviembre en este blog) de mortalidad mayor del 50% en 338 pacientes con DM2 hospitalizados con neumonía durante la ola inicial de COVID-19 al añadir sitagliptina a la terapia con insulina en comparación con terapia insulínica sola. 

En el otro trabajo Mirani et al analizaron 385 pacientes hospitalizados por COVID-19, de los cuales 90 tenían DM2. Además de los predictores de mortalidad ya conocidos (hipertensión, cardiopatía isquémica, enfermedad renal crónica, etc.), también detectaron que la insulina (INS)  estaba asociado a una mortalidad tres veces mayor. Por el contrario, el tratamiento con iDPP-4 estaba asociado con una mortalidad significativamente menor: Hazard Ratio (HR) 0,13 (IC del 95% 0,02-0,92) después del ajuste por edad y sexo.
Dada las altas tasas de mortalidad de la COVID-19 y la falta de herramientas terapéuticas contrastadas es obvio que cualquier dato esperanzador tendrá una amplia repercusión. Pero en el caso de estos dos estudios los datos son tan llamativos que sorprenden. De hecho, hasta ahora no se han detectado efectos tan espectaculares con ningún otro tratamiento como antivirales o corticoides. Por lo tanto, nos plantean la duda de si los datos son lo suficientemente sólidos como para justificar cambios en el tratamiento de los pacientes con COVID-19. Si estudiamos los informes de Solerte y Mirani se pueden encontrar llamativas deficiencias:

En el estudio de Solerte no hay una asignación aleatoria al tratamiento con sitagliptina, ni había un grupo control o cualquier intento de cegamiento. La adicción de sitagliptina a la INS aparentemente fue impulsada por publicaciones previas que insinuaban un efecto antiinflamatorio de los iDPP-4. Parece que esta hipótesis era popular entre los investigadores ya que algunos autores del artículo de Solerte también habían contribuido en las publicaciones previas, que por otra parte, nunca reportaron ensayos (ni siquiera informes de casos) en pacientes humanos. En segundo lugar, la recopilación de datos no fue completa: faltaban entre el 30% y el 40% de resultados secundarios importantes (necesidad de cuidados intensivos, respiración mecánica, oxigenación  extracorpórea). Aun así, la influencia de la sitagliptina en estos resultados secundarios cualitativa y cuantitativamente correspondía al grado de reducción de la mortalidad. A juzgar por la comparación de las cifras y los porcentajes, no todas las características basales estaban disponibles para todos los pacientes. Quedan dudas sobre si las condiciones basales eran realmente comparables entre los dos subgrupos. 

El estudio de Mirani et al  es bastante diferente. Es una serie de casos donde la información clínica ha sido cuidadosamente examinada en busca de asociaciones uni y multivariantes entre las condiciones basales y la mortalidad. Basándose en un pequeño número de pacientes: 1 de cada 11 pacientes tratados con iDPP-4 murieron en comparación con 37 de 79 pacientes que no reciben tratamiento con iDPP-4. Los autores destacan que el tratamiento preexistente con INS (posiblemente pacientes están en etapas avanzadas de DM2) empeoró la mortalidad, pero el tratamiento con los iDPP-4 parecían mejorar los resultados llamativamente. El tratamiento con iDPP-4 se asoció con un número de condiciones basales que predijeron resultados favorables. Por lo tanto, la evidencia de que los iDPP-4 reducen la mortalidad puede describirse tan solo como sugerente.

La difusión de las conclusiones por Solerte y Mirani plantea la cuestión de si está justificado rebajarlos estándares científicos con el fin de informar de cualquier potencial avance en el tratamiento de esta nueva enfermedad. A favor, está la tesis de que un rápido intercambio científico, incluso de hallazgos preliminares, puede acelerar el desarrollo de estrategias que potencialmente salven vidas. Por otro lado, la publicación temprana, antes de una evaluación científica rigurosa, puede provocar decisiones terapéuticas erróneas arriesgándose a consecuencias perjudiciales. 

Tenemos varios ejemplos recientes con noticias referentes a esta misma pandemia:  A la hidroxicloroquina se le presentó como un fármaco útil contra la COVID-19  pero finalmente la incorreción de estas afirmaciones llevo a retractarse en el Lancet. Asimismo, un informe sobre posibles efectos dañinos de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAS) y los Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA-2), publicado en el New England Journal of Medicine, tuvo también que retractarse5. Es razonable que los autores y las revistas se esfuercen por la rápida difusión de nuevos hallazgos, y producto de las prisas, los análisis sean menos rigurosos de lo que lo se harían en circunstancias normales. Aunque la situación generada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2)/COVID-19 es una prioridad indiscutible, es crucial no dejarse llevar por las emociones con observaciones demasiado preliminares.

Y respecto a la pregunta de si la información publicada por Solerte y Mirani es suficiente para recomendar tratar con sitagliptina a los DM2 con COVID-19. La respuesta está en el difícil equilibrio beneficio/daño. Reducir la mortalidad es un objetivo prioritario y los iDPP-4, hasta ahora, han demostrado ser bien tolerados y seguros, pero de ahí a afirmar que reducen la mortalidad en los pacientes con COVID-19 hay un trecho.

Ciertamente, ambas publicaciones son interesantes en cuanto que generan una interesante hipótesis: reducir la mortalidad con sitagliptina. Pero el rigor científico nos exige contrastar estos hallazgos y para ello sería recomendable realizar ensayos clínicos de alta calidad: bien diseñados, aleatorizados y prospectivos.
Si de una forma científica se ratifica el beneficio de la sitagliptina (o los iDPP-4 en general) en el paciente COVID-19 los estudios de Solerte y Mirani estarán en lo cierto y reforzaría la justificación de la publicación de los datos de estos estudiosa pesar de sus limitaciones y defectos. 

1.-Nauck M, Meier J. Reduced COVID-19 mortality with Sitagliptin treatment? Weighing the dissemination of potentially lifesaving findings against the assurance of high scientific standards. Diabetes Care. 2020 Dec;43(12):2906-2909. doi: 10.2337/dci20-0062.https://doi.org/10.2337/dci20-0062. 

2.-Solerte SB, D’Addio F, Trevisan R, et al. Sitagliptin treatment at the time of hospitalization was associated with reduced mortality in patients with type 2 diabetes and COVID-19: a multicenter, casecontrol, retrospective, observational study. Diabetes Care 2020 Dec; 43(12):2999-3006. doi: 10.2337/dc20-1521.

3.-Mirani M, Favacchio G, Carrone F, et al. Impact of comorbidities and glycemia at admission and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in patients with type 2 diabetes with COVID-19: a case series from an academic hospital in Lombardy, Italy. Diabetes Care 2020 Dec;43(12):3042-3049. doi: 10.2337/dc20-1340.

4.-Mehra MR, Ruschitz kaF, Patel AN. Retractiond Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinationalregistry analysis. Lancet 2020;395:1820.

5.-Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, PatelAN. Retraction: Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl JMed. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. N Engl J Med 2020;382:2582.