EASD 2020: VERTIS CV y los objetivos renales
Sobre el último de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), la ertugliflozina (en adelante ertu), hemos hablado en alguna ocasión. Al ser la última comercializada, después de la dapagliflozina (dapa), la empagliflozina (empa), y la canagliflozina (cana) (aunque existen otras como la sotagliflozina, la tofogliflozina y la ipragliflozina) tiene lógicamente menos estudios finalizados, pero no por ello le faltan evidencias sobre su eficacia y seguridad.
Los estudios han mostrado que la ertu es capaz de reducir a la HbA1c entre un 0,8-1,2% según sea en solitario o asociada. Produce un descenso ponderal de unos 3 Kg, una reducción de la presión arterial sistólica (PAS) de 4-6 mmHg, y una reducción transitoria de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe), ya habitual en todos los iSGLT2.
Como vimos un análisis comparativo a principio de este año en forma de metaanálisis en red (network-meta analysis -NMA) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados a las 24-26 semanas de tratamiento, mostró como en pacientes no controlados con dieta y/o ejercicio la ertu 5 mg en monoterapia tuvo una eficacia parecida en términos de reducción de la HBA1c a los otros iSGLT2 en bajas dosis; sin embargo, en dosis de 15 mg la ertu fue más efectiva que la dapa de 10 mg, diferencia media (MD) -0,36% (IC 95% -0,65 a -0,08) y que la empa 25 mg MD -0,31% (IC 95% - 0,58 a – 0,04). En cuanto a seguridad en dicho momento tampoco se encontraron diferencias entre los distintos iSGLT2.
Con todo, ya dijimos en su día que la sensibilidad del sistema NMA no es equivalente a los estudio realizados head-to-head entre las distintas moléculas en cuanto a eficacia. Y que esperábamos los resultados cardiovasculares (CV) y renales del estudio puesto en marcha, y ahora finalizado, el eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular (VERTIS CV).
Se introdujeron en éste a paciente mayores de 40 años con DM2 y una HbA1c entre 7-10,5% con enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) instaurada, definida en forma de enfermedad coronaria, cerebrovascular o arteriopatía periférica, y fueron aleatorizados 1:1:1 a ertu 5 o 15 mg añadidos al tratamiento habitual frente a placebo.
En total se estudiaron a 8.246 pacientes aleatorizados a ertu 5 mg (n = 2.752), 15 mg (n = 2.747) o placebo (n = 2.747), durante un tiempo medio de 3,5 años. La edad media fue de 64,4 años, con una duración de la DM2 de 12,9 años, un índice de masa corporal (IMC) 32 y una HbA1c de 8,3%. Según la ECVa al inicio el 76,3% tenían enfermedad coronaria, 23,1% AVC, y un 18,8% enfermedad arterial periférica. La IC estuvo presenten en el 23,1%; y el 21,6% de los pacientes se encontraban en el estadio 3º de ERC.
Según este estudio de no inferioridad CV el objetivo compuesto primario de EvCV se cumplió al no demostrar la no inferioridad frente a placebo, o un hazard ratio (HR) de 0,97 (IC 95%, 0,85-1,11, p inferior a 0,001), no habiendo diferencias entre las dosis de los fármacos. Según cada EvCV los HR de cada uno de ellos fueron un HR 0,92 (0,77-1,11) en la MCV, un HR 1,0 (0,86 a 1,27) en el IAM no fatal, y un HR 1,0 (0,76 a 1,32) el AVC no fatal, con lo que no se demostraba la superioridad de la molécula frente al placebo en cada uno de ellos.
En cuanto a los objetivos secundarios, la HR de MCV y hospitalización por IC fue de HR 0,88 (IC 95% CI, 0,75 - 1,03). La hospitalización por IC un HR de 0,70 (IC 95%, 0,54- 0,90); por MCV un HR de 0,92 (IC 95%, 0,77-1,11), y el objetivo compuesto renal un HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04 p 0,08) sin llegar a la significación estadística.
Se concluía que la ertu había demostrado su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los EvCV de pacientes con DM2 evolucionados con ECVa en evolución. Era capaz, como los otros iSGLT2 de reducir la hospitalización por IC, pero no el riesgo de IAM, AVC o MCV, y en ese momento los datos sobre sus efectos beneficiosos a nivel renal no llegaban a la significación estadística.
Es en este sentido, en el European Association for the Study of Diabetes (EASD) se han actualizado estos datos a nivel renal: en el desglose se pueden apreciar las diferencias entre los casos de muerte de causa renal (ningún caso), enfermedad renal terminal o tratamiento sustitutorio renal (ERT) en forma de diálisis o trasplante (3 -0,1%- frente a 7 -0,1%- casos de la ertu) , y/o doblar las cifras de creatinina sérica desde el inicio del estudio (105 -3,8%- frente a 168 -3,1%- de ertu). De tal modo que si el HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04, p 0,08) del objetivo compuesto renal si lo comparamos con otro objetivo en donde se agrupe una reducción sostenida de al menos 40% de FGe, enfermedad renal terminal o muerte de causa renal el HR ( eventos 3,0% placebo frente a 2,0%) se posiciona en 0,66 (0,50-0,68) con una p de 0,01 llegando a la significación estadística y manteniéndose en los distintos estados de ERC.
En este sentido la curva de supervivencia de Kaplan-Meier para una exposición de 5 años en la regresión de la albuminuria muestra un HR 0,79 (IC 95% 0,72-0,86) con una p igualmente de 0,01. Reduce el índice albúmina/creatinina y preserva la función renal y protege al riñon en aquellos en rango de macroalbuminuria.
Estos datos respaldarían los aspectos preventivos que ya conocíamos de la molécula en la IC y según lo presentado en este posthoc a nivel renal.
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf
Cannon CP, McGuire DK, Cherney D, et al. Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS CV). Presented at: 80th American Diabetes Association Scientific Sessions; June 16, 2020.
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