domingo, 4 de junio de 2017

La seguridad de las sulfonilureas en relación a la calidad de los estudios

La seguridad de las sulfonilureas en relación a la calidad de los estudios

El metaanálisis de Varvaki Rados D et al publicado el año pasado tuvo una gran repercusión en este blog por la cantidad de entradas que tuvo. La explicación probablemente estuvo en que sus conclusiones iban en contra de lo políticamente correcto, de que las sulfonilureas (SU) deben ser proscritas y dar paso a los nuevos fármacos, dado que son causa de hipoglucemias, ingresos por las mismas, aumento de peso y de  la mortalidad.
Como vimos en artículos anteriores al respecto las hipoglucemias graves en los pacientes que toman SU, éstas se darían en  1 de cada 100 pacientes, frente a las 1 de cada 10 de los tratados con insulina (INS) o de 1 cada 2000 tratados con MET.
Comentamos que la diferencia entre los estudios de las SU frente a los nuevos fármacos es que aquellas tienen pocos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y las conclusiones suelen extraerse de revisiones de estudios observacionales, al contrario que los nuevos fármacos, lo que dificulta su comparatibilidad. Además, en los estudios de SU se introducen todas sin distinguir las diferencias a veces importantes entre ellas. Cuando existen sensibles diferencia.
En el estudio de Varvaki Rados D et al, sobre 47 ECA  y 37.650 pacientes (16.037 SU y 21.613 comparadores), mostró como las SU de 2ª y 3ª generación no se asociaron a mayor muerte por cualquier causa (MCC), odds ratio (OR) 1,12 (IC 95% 0,96 a 1,30) o muerte cardiovascular (MCV) OR 1,12 (IC 95% 0,87 a 1,42), ni con mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) OR 0,92 (IC 95% 0,76 a 1,12) o accidente vásculo-cerebral (AVC) OR 1,16 (IC 95% 0,81 a 1,66).
Hay que decir que ninguno de los estudios introducidos fueron diseñados para evaluar aspectos relacionados con la seguridad de las SU, y que eran estudios observacionales, por lo que se pudieran haber producido sesgos que influyeran en los resultados. Por otro lado, los nuevos fármacos antes de comercialización tienden a realizar ECA de seguridad en el que el comparador muchas veces son las  SU, y en los que éstas suelen tener peores resultados. 
El objetivo de este estudio que comentamos es realizar una revisión sistemática teniendo en cuenta las limitaciones metodológicas de los estudios observacionales relacionados con las SU y la seguridad cardiovascular, al tiempo que evalúan el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) relacionados con éstas.
Para ello se hizo una búsqueda en MEDLINE sobre estudios observacionales con SU que evaluaran la incidencia de ECV, eventos cerebrovasculares, MCV, y MCC, hasta diciembre del 2015. En cada estudio la SU tenía su correspondiente comparador. Se introdujeron 19 estudios que fueron analizados mediante un sistema de metaregresión con el que evaluar la heterogeneidad de los mismos.
En 5 estudios las SU estuvieron relacionadas con mayor riesgo de ECV y mortalidad, así el riesgo relativo (RR) estuvo entre 1,16-1,55. El RR fue mayor del 13% cuando el comparador fue la metformina (MET), y mayor del 20% cuando el resultado medido fue la mortalidad. Por otro lado, el RR fue mayor del 7% cuando los estudios mostraron sesgos relacionados con el diseño.
El menor RR del previsto se relacionó con estudios sin grandes sesgos, con otros comparadores al margen de la MET y con resultados cardiovasculares RR 1,06 (IC 95% 0,92–1,23). Por el contrario, el mayor RR del previsto fue para estudios con sesgos, la MET como comparador y la mortalidad RR 1.53 (IC 95% 1,43–1,65).
Concluyen que las SU se asociarían con un aumento del riesgo de ECV y mortalidad en la mayoría de los estudios que no tuvieran grandes sesgos relacionados con el diseño de los mismos.
Entre los estudios con sesgos importantes la asociación varia significativamente con respecto al comparador, el resultado y el tipo de sesgo.
Todo ello le lleva a plantear que con la comercialización de los nuevos antidiabéticos, con ECA ad hoc, diseñados ex profeso, y análisis específicos incrementara la fiabilidad  en la seguridad cardiovascular de los mismos en el mundo real. Los análisis sobre la seguridad de las SU están sometidos a defectos de diseño y a sesgos que limita extraer resultados.

Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas and the Risks of Cardiovascular Events and Death: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies. Diabetes Care. 2017 May;40(5):706-714. doi: 10.2337/dc16-1943.


Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

4 comentarios:

Carmen dijo...

Buenos días

Me llama la atención en la entrada que cuando habla de los estudios de seguridad de los nuevos medicamentos dice que muchas veces el comparador era una SU y me viene a la memoria sin mucho esfuerzo y sin ponerme a buscar TECOS, EMPA-REG y LEADER donde se comparaban frente a placebo.

Mateu Seguí Díaz dijo...


Gracias Carmen por tu comentario.
Probablemente la frase está mal expresada, los estudios a los que me refiero son estudios a instancias de los laboratorios de eficacia, de no inferioridad frente a los tratamientos hasta ese momento en uso, habitualmente SU, en los que se detectan efectos adversos (hipoglucemias, ganancia ponderal, más en las SU).
Los estudios a instancias de la FDA y la EMA, propiamente de de seguridad cardiovascular, se realizan en base un protocolo ad hoc en forma de grandes ensayos clínicos aleatorizados sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular y frente a placebo, que son los que comenta.
El problema de las SU y de ahí sus resultados discordantes o contradictorios es que los estudios analizados son en la mayoría de los casos, estudios observacionales retrospectivos sometidos a defectos metodológicos y sesgos, como comenta el artículo. Estudios como los diseñados propiamente de seguridad cardiovascular en pacientes de alto riesgo no existen, y de hacerse probablemente no saldrían bien paradas.
En mi opinión la seguridad se avala cuando lo que los ECA señalan se confirma con estudios observacionales y al revés. En las SU, esto es complicado.
En éste artículo se hacen eco del estudio SAVOR-TIMI53 en la que la Saxagliptina aumentó las insuficiencias cardíacas, un efecto que no se ha podido demostrar con estudios observacionales.
Al revés, la I glargina arrastró el estigma del cáncer de mama hasta que el ECA ORIGIN invirtió la tendencia.
En otro sentido los inh SGLT-2 ya muestran los efectos en estudios observacionales que encontraron en el EMPA-REG.
Gracias por la oportunidad que me has dado de clarificar el tema

mateu seguí díaz


http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/02/los-estudios-de-seguridad.html

Francisco J Torres dijo...

Hola Mateu
En que se basa tu afirmacion "Estudios como los diseñados propiamente de seguridad cardiovascular en pacientes de alto riesgo no existen, y de hacerse probablemente no saldrían bien paradas"
las sulfonilureas salen mal paradas cuando de se compara con metformina sobre todo sino se habla de sulfonilureas en general, asi de mal parados salfrian los IDPP4 y probablemete los iSLGT2
Los estudios como en el EMPA-RED son estudio de no inferioridad con un margen de HR de 1,3. A lo largo del estudio se realizaron numerosos cambios de protocolo. Los inverstigadores reconocen que no saben por que se dan estos resultados y ademas solo se dan los resultados de reducion MCV en latinoamerica no en los centro de europa ni norteamerica ????
Con el estudio canvas y canvas-r los resultado no son tan espectaculares hay redu cion de riesgo en mortalidad totales pero en cada causa por separado no hay signifacion estadistica
No parece adecuado que se recurra al efecto clase cuando el resultado es positvo y al farmaco cuando hay un efecto secundario
No se si lo he entendido mal el post pero em metanalitris de Varvakis dice en el resumen " Las sulfonilureas no están asociadas con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. La evidencia actual apoya la seguridad de las sulfonilureas; Un riesgo absoluto de 0.5% podría ser descartado firmemente."

Un saludo gracias por aclarar mis dudas

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias Francisco por la oportunidad de continuar con este interesante tema.
La respuesta es NO, por que no existen. No creo, es mi opinión, que ninguna SU de reciente aparición se atreviera a realizar un estudio de no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes de alto riesgo o con eventos cardiovasculares previos. Lo más parecido realizado es el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation) y en éste la población (11.140) incluida tenía o un ECV, un evento microvascular, o al menos algun FRCV. Los resultados en la rama de control glucémico intensivo (HbA1c 6,5%) no afectaron a la incidencia de ECV mayores (hazard ratio, 0.94; 95% CI, 0.84 to 1.06; P=0.32). Sin embargo, no era un estudio con los protocolos de la FDA de no inferioridad cardiovascular, si no de tratamiento intensivo con gliclacida. Tratamiento intensivo frente a tratamiento habitual y utilizando diferentes moléculas (metformina, glitazonas, acarbosa, o insulina) para llegar al objetivo.
No cabe duda que es probable que la gliclacida pudiera pasar la prueba, pero el resto lo dudo.
La limitación del estudio de Varvakis que comentas es que la mayoría de ECA incluidos no fueron diseñados para evaluar objetivos de seguridad y se refieren a SU de segunda y tercera generación.
No cabe duda que si se comercializara otra SU debería someterse a los mismos protocolos que el resto. No se si lo veremos.

Gracias por tu comentario

mateu seguí díaz



**Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.
http://redgedaps.blogspot.com.es/2014/11/a-los-6-anos-tras-la-finalizacion-del.html

**Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
The ADVANCE Collaborative Group*
N Engl J Med 2008; 358:2560-2572June 12, 2008DOI: 10.1056/NEJMoa0802987
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802987#t=article