La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) se ha convertido en la invitada estrella —aunque poco deseada— de las consultas de cardiología. Cada vez más frecuente, avanza de la mano de dos viejas conocidas: la obesidad y la DM2, que no solo complican los síntomas y reducen la capacidad funcional, sino que además incrementan notablemente el riesgo cardiovascular. Y, pese a todo, seguimos con un arsenal terapéutico sorprendentemente limitado.
En este contexto, algunos fármacos han empezado a despertar expectación. Los agonistas del receptor GLP-1 como la semaglutida (SEMA) y los agonistas duales GIP/GLP-1 como la tirzepatida (TIRZE), han demostrado en ensayos recientes mejoras en los síntomas de pacientes con ICFEp y obesidad. Ambos estudios han sido analizados y comentados en detalle en nuestro blog. Sin embargo, se trata de ensayos de tamaño limitado, con un número reducido de eventos cardiovasculares y criterios de inclusión extremadamente estrictos —casi equivalentes a un “casting” para participar—. Esta falta de robustez metodológica ha frenado, por el momento, tanto su aprobación regulatoria como su incorporación formal a las guías clínicas. (Sigue leyendo...)
Este estudio evaluó la efectividad y seguridad de SEMA y TIRZE en pacientes con ICFEp, obesidad y DM2, aportando evidencia del mundo real. Se utilizaron datos de tres bases sanitarias estadounidenses —Medicare Partes A, B y D (2018–2020), Optum Clinical DataMart (2018–2024) y Merative MarketScan (2018–2022).
Inicialmente, el diseño emuló los ensayos STEP-HFpEF DM (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Diabetes Mellitus) y SUMMIT (Tirzepatide in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity) mediante la estrategia RCT-DUPLICATE, y posteriormente se ampliaron los criterios de inclusión para reflejar la práctica clínica real y permitir la comparación directa entre ambos fármacos. Se realizaron cinco estudios de cohortes de nuevos usuarios con seguimiento máximo de 52 semanas.
Se compararon nuevos usuarios de SEMA y TIRZE frente a sitagliptina en pacientes con DM2 e ICFEp, usando a sitagliptina como comparador neutro. Se aplicaron criterios similares a los ensayos STEP-HFpEF DM y SUMMIT para garantizar la comparabilidad, y posteriormente se ampliaron para evaluar la efectividad en poblaciones más representativas. Tras validar la concordancia con ambos ensayos, se realizó una comparación directa entre SEMA y TIRZE.
Los desenlaces primarios fueron los definidos en STEP-HFpEF DM (hospitalización por IC o visitas urgentes con diuréticos intravenosos) y SUMMIT (hospitalización por IC, visitas urgentes con diuréticos IV o mortalidad por cualquier causa). El criterio principal fue un compuesto de hospitalización por IC o mortalidad por cualquier causa, y los secundarios incluyeron un compuesto ampliado (hospitalización, mortalidad o visitas urgentes con diuréticos) y sus componentes individuales.
El seguimiento fue de 52 semanas. En una cohorte de más de 1,6 millones de pacientes, se identificaron 21.151 tratados con SEMA y 3.173 con TIRZE con criterios similares a los ensayos STEP-HFpEF DM y SUMMIT, y poblaciones ampliadas para práctica clínica real. Tras el ajuste, las características basales quedaron equilibradas (edad 67–71 años, 53–55% mujeres, IMC 36–40 kg/m²).
Los análisis de validación mostraron alta concordancia con los ECA originales. SEMA redujo el desenlace primario al 5,5% vs. 8,6% con sitagliptina (HR 0,58; NNT 31) y TIRZE al 3,6% vs. 7,5% (HR 0,42; NNT 26); en comparación directa mostraron resultados similares (3,3% vs. 3,4%; HR 0,86). Ambos redujeron el desenlace secundario compuesto (HR 0,63 y 0,56) sin aumento de riesgos de seguridad. En la comparación directa entre TIRZE y SEMA, las tasas de eventos fueron ligeramente inferiores con TIRZE, aunque sin alcanzar significación estadística (HR: 0,90; IC95%: 0,77–1,05).
Los hallazgos fueron consistentes en todos los subgrupos y confirman que la evidencia del mundo real puede complementar y ampliar la de los ECA. La duración media del seguimiento osciló entre 161 y 174 días, siendo la discontinuación del tratamiento el motivo principal de censura (entre el 37% y el 41% según el grupo).
El estudio demuestra cómo la evidencia del mundo real, mediante análisis rigurosos, puede complementar y ampliar los hallazgos de ECA como STEP-HFpEF DM y SUMMIT, abordando limitaciones en su generalización.
Puntos fuertes: uso de tres grandes bases de Estados Unidos para evaluar SEMA y TIRZE en práctica real, con el marco RCT-DUPLICATE para emular ensayos y validar eventos, y protocolos preespecificados y públicos que garantizan transparencia y reproducibilidad.
Limitaciones: diseño no aleatorizado con posible confusión residual, adherencia inferida por dispensaciones, ausencia de datos clínicos estandarizados sobre síntomas y fracción de eyección, y uso de sitagliptina como comparador asumiendo neutralidad según el ensayo TECOS.
En conclusión, el tratamiento con SEMA y TIRZE se asoció con una reducción significativa del riesgo de hospitalización por IC o mortalidad por cualquier causa frente a sitagliptina, un fármaco sin beneficios conocidos en este ámbito. En la comparación directa, TIRZE no aportó ventajas sobre SEMA, y los resultados, consistentes con ensayos previos, se mantienen incluso en poblaciones más amplias y cercanas a la práctica real.
Krüger N, Schneeweiss S, Fuse K, Matseyko S, Sreedhara SK, Hahn G, Schunkert H, Wang SV. Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA. 2025 Aug 31:e2514092. doi: 10.1001/jama.2025.14092.
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